Журнал «Здоровье ребенка» 6 (33) 2011

Введение

Неуклонный рост заболеваемости и значительное «омоложение» аллергических заболеваний у детей, наблюдаемые в последние десятилетия, придают аллергопатологии масштаб глобальной медико-социальной проблемы. Аллергические заболевания по своей распространенности занимают третье место после сердечно-сосудистых и онкологических болезней у человека. К 2015 году, по данным ВОЗ, половина жителей Европы будет страдать аллергией. В Украине сегодня примерно каждый четвертый-пятый ребенок страдает от разных аллергических заболеваний. Около 10 миллионов жителей Украины имеют различные проявления аллергии, которые требуют назначения антигистаминных препаратов [1, 2, 7, 9–13].

Среди существующего сегодня арсенала лекарственных средств, использующихся в терапии аллергических заболеваний у человека, наибольшую распространенность получили антигистаминные препараты. Через 33 года после осуществления синтеза гистамина в 1940 году в аптеках Западной Европы появился первый антигистаминный препарат — фенбензамин (Phenbenzamine). Один из его создателей Daniel Bovet в 1957 году был удостоен Нобелевской премии за синтез и исследования свойств целой группы антигистаминных препаратов [3–6, 10]. Дальнейшие научные исследования были связаны с созданием новых и усовершенствованием уже существующих антигистаминных средств, получивших позднее название антигистаминных препаратов І поколения [3, 4, 6, 11, 18, 23]. В 1966 году были получены доказательства неоднородности клеточных рецепторов гистамина, описаны и изучены Н₁- и Н₂-рецепторы, а чуть позже и Н₃-рецепторы, в связи с чем основным направлением разработки новых антигистаминных препаратов стало получение лекарственных средств с высокой селективностью действия на Н₁-рецепторы [2, 3, 10]. Терфенадин, появившийся в медицинской практике в 1977 году, был первым представителем антигистаминных препаратов ІІ поколения. Высокая селективность взаимодействия данных препаратов c Н₁-рецепторами позволила избавиться от снотворного и седативного эффектов, присущих антигистаминным препаратам І поколения. Со второй половины девяностых годов в клиническую практику внедрены активные метаболиты Н₁-антагонистов ІІ поколения, которые значительно превосходят по фармакологической активности своих предшественников, — фексофенадин, норастемизол, левоцетиризин, дезлоратадин [1, 4–6, 13]. Данная группа на фармакологическом рынке Украины представлена дезлоратадином (Фрибрис) и фексофенадином (телфаст).

Краткая характеристика дезлоратадина

Антигистаминный препарат третьего поколения дезлоратадин — 8-хлоро-6,11-дигидро-11-(4-пипе­риди­ни­лиден-5Н-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b]пиридин) — селективный блокатор периферических гистаминовых Н₁-рецепторов, который является активным метаболитом лоратадина. Дезлоратадин в 4–15 раз активнее своего предшественника [20]. На фармакологическом рынке дезлоратадин представлен в виде препарата Фрибрис производства «Мили Хелскере Лимитед» (Великобритания).

Механизм действия

В разнообразных сравнительных исследованиях было показано, что дезлоратадин отличается очень высокой аффинностью и селективностью взаимодействия по отношению к Н₁-гистаминовым рецепторам (табл. 1). По уровню сродства к Н₁-гистаминовым рецепторам дезлоратадин превосходит все известные сегодня антигистаминные препараты [13].

Дезлоратадин обладает аффинностью к Н₁-гистаминовым рецепторам, которая в 15–50 раз выше, чем к Н₂-гистаминовым и мускариновым рецепторам. Антихолинергическая активность у дезлоратадина in vitro отмечается только при концентрациях, превышающих как минимум в 10 раз терапевтические уровни, а in vivo — при дозе, которая в 2000 раз превышает среднюю терапевтическую дозу препарата [10, 17, 21].

В результате блокирования гистаминовых рецепторов дезлоратадин оказывает противоаллергическое и противовоспалительное действие. Дезлоратадин ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов (IL-4, IL-6, IL-8, IL-13) и хемокинов типа RANTES; продукцию активных кислородсодержащих метаболитов; экспрессию молекул адгезии, в том числе Р-селектина; ІgЕ-зависимое выделение гистамина, простагландина D₂ и лейкотриена С₄; адгезию и хемотаксис эозинофилов [13, 16, 25, 26]. Ингибиция дезлоратадином продукции IL-6, IL-8, IL-13, TNF-a тучными клетками по силе не уступает действию дексаметазона и значительно превосходит подавляющий эффект цетиризина [26].

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препарат Фрибрис после приема внутрь быстро всасывается в пищеварительном тракте (дезлоратадин определяется в плазме крови через 20–30 минут после приема препарата), и в периферической крови 83–87 % его молекул связываются с белками плазмы. Максимальная концентрация дезлоратадина после приема 5 мг препарата достигается в среднем через 3 часа. Скорость и степень всасывания препарата Фрибрис не зависит от характера принимаемой пищи и приема антацидных средств. Поэтому препарат Фрибрис принимается в любое удобное для пациента время, независимо от приема пищи. Период полувыведения в среднем составляет 27 часов, что дает возможность принимать препарат однократно в сутки [10, 13, 20].

Дезлоратадин подвергается метаболизации путем глюкуронирования и гидроксилирования, в результате которой образуется 3- гидроксидезлоратадин. Препарат выводится из организма с мочой (менее 2 % в неизмененном виде) и калом (менее 7 % в неизмененном виде). Дезлоратадин при приеме 5–20 мг в сутки практически не кумулируется в организме, что позволяет назначать пролонгированные курсы лечения [13, 17, 20, 25].

Клиническое применение дезлоратадина

Основными показаниями к назначению дезлоратадина являются аллергический ринит и хроническая идиопатическая крапивница. Согласно данным клинического рандомизированного двойного слепого исследования терапевтического эффекта дезлоратадина, проведеного Michael M. Cyr и соавт. [27] у больных с сезонным аллергическим ринитом, назначение данного препарата способствует достоверному уменьшению симптоматических проявлений в период цветения растений, пыльца которых является причинно-значимым аллергеном, снижению продукции эотаксина и хемотаксиса эозинофилов. У детей с респираторной аллергией применение дезлоратадина на протяжении 4-недельного курса способствует достоверному снижению клинических проявлений аллергии, в том числе и бронхоконстрикции [14, 19]. Использование препарата Фрибрис у пациентов старше 12 лет с атопическим дерматитом способствует обратному развитию симптомов заболевания и повышению качества жизни пациентов [7]. В нескольких рандомизированных исследованиях показана достаточная эффективность применения дезлоратадина при хронической крапивнице. Также установлено, что повышение дозы дезлоратадина в 4 раза, увеличивает клинический эффект терапии, при этом не снижается профиль безопасности [22, 28]. Показана эффективность назначения препарата Фрибрис на первом этапе антигельминтного лечения. У детей с аллергическими проявлениями рекомендуется на протяжении 3–5 дней проводить курс лечения антигистаминными средствами до назначения антигельминтных препаратов [8].

Препарат Фрибрис назначается внутрь. Детям 6–24 мес. назначают Фрибрис сироп по 2,0 мл (1,00 мг — 1/2 мерной ложечки) 1 раз в сутки; детям от 2 до 5 лет назначают по 2,5 мл (1,25 мг — 1 мерная ложечка сиропа) 1 раз в день. Взрослым и подросткам (старше 12 лет) назначают 10 мл сиропа (5 мг) или 1 табл. (5 г) 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Профиль безопасности

Согласно данным клинических испытаний препарата Фрибрис, дезлоратадин характеризуется высоким профилем безопасности. На фоне приема препарата Фрибрис в дозе 20 мг (в 4 разе выше терапевтической дозы) в течение 14 дней у взрослых и подростков не было зарегистрировано изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, и даже прием препарата в дозе 45 мг в сутки (в 9 раз выше терапевтической) в течение 10 дней у волонтеров не сопровождалось удлинением интервала QT [2, 10, 13, 18].

Согласно результатам клинических исследований, применение дезлоратадина в дозе 7,5 мг не вызывает нарушений психомоторных функций, а при приеме дезлоратадина в дозе 5 мг частота встречаемости такого неблагоприятного проявления, как сонливость, достоверно не отличается от таковой в группе пациентов, получавших плацебо [10, 13].

Действие дезлоратадина практически не зависит от активности цитохрома P450. Низкий уровень метаболизации препарата среди кавказцев отмечается только в 3 % случаев. Так, сочетанное применение дезлоратадина с препаратами, которые ингибируют активность системы цитохрома P450 (кетоконазолом и эритромицином), не приводит к достоверному увеличению концентрации дезлоратадина в сыворотке крови и не сопровождается развитием седативного эффекта или других неблагоприятных явлений [24, 25].

Заключение

Антигистаминный препарат Фрибрис обладает уникальной селективностью блокады Н₁-гистаминовых рецепторов, которая обеспечивает выраженный антиаллергический терапевтический эффект. Терапевтическая эффективность и высокая степень профиля безопасности препарата Фрибрис обеспечивают новый уровень контроля течения аллергического ринита и хронической крапивницы.