Журнал «Здоровье ребенка» 6 (33) 2011

Организм ребенка находится в непрерывной борьбе с окружающим его миром патогенных инфекционных агентов. Особенно часто дети болеют острыми респираторными инфекциями, которые доминируют среди всей инфекционной патологии детского возраста. Их частота намного превышает таковую для взрослых.

В норме организм ребенка обладает адекватной системой защиты против возбудителей респираторных инфекций, как вирусных, так и бактериальных. Это внешние неспецифические факторы (слизь, механическое действие ресничек, кашель, чихание, лизоцим в носовом секрете, микробный антагонизм и др.), врожденный иммунитет и специфический адаптивный приобретенный иммунитет. Особо нужно подчеркнуть барьерную роль слизистых.

При попадании патогенных микроорганизмов в организм они подвергаются разрушению растворимыми химическими факторами и фагоцитозу полиморфноядерными нейтрофилами, мононуклеарными макрофагами. Фагоцитарные клетки обладают специальными рецепторами (PRRs — pattern recognition receptors), которые распознают молекулы поверхности патогенных микроорганизмов (PAMP — pathogen­associated molecular pattern), и с участием ядерного фактора транскрипции каппа В (NFkB) инициируется процесс фагоцитоза. Распознавание молекул поверхности микроорганизмов Toll­подобными рецепторами (TLR) приводит к синтезу цитокинов. В настоящее время известно не менее 13 таких рецепторов, в частности, TLR2 распознает пептидогликан грамположительных бактерий, TLR4 — липополисахарид грамотрицательных микроорганизмов, TLR3, 5 — вирусную РНК.

Фагоцитоз, открытый лауреатом Нобелевской премии в области физиологии и медицины 1908 года нашим соотечественником И.И. Мечниковым, — это процесс, при котором фагоциты захватывают и переваривают возбудителей инфекционных заболеваний. Его основные этапы — хемотаксис, адгезия фагоцитов к объекту, активация мембраны, погружение, образование фагосомы, фаголизосомы, киллинг, расщепление и выброс продуктов деградации. Если киллинг и переваривание прошли успешно, фагоцитоз является завершенным. По завершении фагоцитоза вступают в действие реакционно­способные метаболиты кислорода, оксид азота и другие факторы. Важная роль принадлежит активации комплемента, что обеспечивает привлечение и стимуляцию нейтрофилов, а приток полиморфноядерных лейкоцитов и повышение сосудистой проницаемости приводят к развитию острой воспалительной реакции, оказывающей сильный антимикробный эффект.

В острой воспалительной реакции большое значение имеют тканевые макрофаги. Активированные макрофаги секретируют ряд растворимых медиаторов, усиливающих острую воспалительную реакцию (интерлейкин­1 (IL­1), TNF — фактор некроза опухоли и др.). IL­1 рассматривают как мощный эндогенный пироген, стимулирующий защитные реакции организма за счет повышения температуры тела. Также IL­1, IL­6, TNF усиливают синтез в печени белков острой фазы. К острофазовым белкам относятся прежде всего С­реактивный протеин (CRP — C­reactive protein) и маннозосвязывающий лектин (MBL — mannose binding lectin). Острофазовые белки ускоряют разрешение воспалительной реакции и восстановление поврежденных тканей.

Миграции лейкоцитов в очаг воспаления способствуют IL­1, TNF, хемокины, направляющие движение лейкоцитов. Уже на очень ранней стадии воспаления стимулируется экспрессия молекул адгезии Е­селектина на эндотелии и L­селектина на лейкоцитах. Медиаторы воспаления повышают уровень экспрессии интегринов LFA­1 — функционального антигена 1 лимфоцитов и др. Под воздействием цитокинов эндотелиальные клетки начинают экспрессировать молекулы ICAM­1 — молекулы 1 межклеточной адгезии. IL­8 также активизирует полиморфноядерные нейтрофилы, в результате эти клетки мигрируют из кровотока, проникая между эндотелиальными клетками через базальную мембрану, и перемещаются по хемотаксическому градиенту в очаг воспаления.

Что касается гуморальных факторов, то распространению инфекции препятствуют ферменты, которые высвобождаются поврежденными тканями и активизируют систему свертывания крови. Например, это лизоцим, или мурамидаза, которая расщепляет пептидогликан клеточной стенки чувствительных к нему бактерий. Такие цитокины, как интерфероны, ограничивают распространение вирусной инфекции (интерферон a (IFNa), который образуют главным образом лейкоциты, IFNg, который образуют главным образом фибробласты). Такие коллектины, как белки­сурфактанты SP­A, SP­D, кроме того, что снижают поверхностное натяжение эпителия, выстилающего легкие, также способствуют фагоцитозу.

Особое значение в структуре респираторных инфекций принадлежит вирусам. Принципиально, что при вирусной инфекции макроорганизм стремится уничтожить инфицированные клетки до того, как вирус начнет размножаться. Вирусы, не обладая способностью к независимому самовоспроизведению, используют для размножения клеточный репликативный аппарат хозяина. Инфицированные клетки высвобождают интерфероны первого типа — IFNa, IFNb. В противовирусной защите центральная роль отводится нормальным киллерным клеткам (NK), которые активизируются под влиянием IFNg, IL­2. Естественные киллеры — это большие зернистые лимфоциты с характерной морфологией, которые выполняют цитотоксические функции, так же как и цитотоксические T­лимфоциты. NK у человека составляют примерно 5 % лимфоцитов периферической крови, чаще всего имеют фенотип CD3­CD16+CD56+CD94+, и хотя они относятся к лимфоидным клеткам, они лишены маркеров Т­ и В­лимфоцитов.

NK происходят в основном из больших гранулярных лимфоцитов и несут рецепторы подавления цитотоксичности KIR — killer inhibitory receptor. При отрицательном распознавании, взаимодействуя с молекулами главного комплекса гистосовместимости MHC класса I на клетке­мишени, эти рецепторы дают инфицированной клетке сигнал торможения ее цитотоксической активности. Положительное распознавание происходит, когда на клетках­мишенях отсутствует экспрессия молекул MHC, и взаимодействие NK с инфицированными клетками происходит с участием их собственных особых рецепторов, в частности CD2 и CD69, или антител, с которыми они связываются через рецептор для Fc (CD16). Связывание NK с антителами, образовавшими иммунные комплексы с антигенами на поверхности клеток­мишеней, интерпретируется как проявление антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Таким образом, NK узнают определенные структуры высокомолекулярных гликопротеинов, которые экспрессируются на мембране инфицированных вирусом клеток, происходит сближение с ней за счет рецепторов NK. NK активируются, и содержимое гранул выбрасывается во внеклеточное пространство, главная роль здесь принадлежит перфорину, который встраивается в мембрану клетки­мишени и образовывает трансмембранные поры, что приводит к гибели клетки, поскольку содержимое клетки вытекает через эти поры. Кроме того, гранулы NK содержат сериновые протеинкиназы, которые могут функционировать как цитотоксические факторы. Таким образом, NK разрушают инфицированные вирусами клетки, вызывая их апоптоз. Апоптоз может быть индуцирован цитотоксическим эффектом перфорина, гранзимов либо взаимодействием лиганда FasL NK с рецептором Fas клетки­мишени.

Очень важно, что клеточный иммунитет вступает в действие до того, как вирионы могут отпочковаться от поверхности инфицированных клеток и проникать в соседние клетки. Быстрое уничтожение инфицированных клеток ab­Т­лимфоцитами пред­отвращает размножение вируса, а цитокины, продуцируемые Т­клетками СD4+ и СD8+, активируют антигенпрезентирующие клетки и служат фактором контроля репликации вирусных частиц.

Сывороточные антитела играют важнейшую роль в противовирусной защите, причем антитела нейтрализуют вирусы различными способами. Они могут вызывать разрушение свободных вирусных частиц посредством активации комплемента по классическому пути или инициировать агрегацию вирусных частиц с усиленным фагоцитозом и их внутриклеточное уничтожение. Интересно, что даже при низком титре антител в сыворотке крови их количество может быть повышенным в жидкостях, омывающих инфицированные поверхности, например слизистой оболочки носа, за счет местной продукции противовирусных антител, и прежде всего IgA. Что касается предупреждения последующей вирусной инфекции, то чаще повторные случаи острой вирусной инфекции вызываются вирусами с иной антигенной структурой, и получить стойкий и длительный иммунитет трудно.

В целом известно, что иммунитет может быть естественным пассивным (в результате передачи через плаценту или с молоком готовых защитных факторов), естественным активным (в результате перенесенного заболевания), искусственным пассивным (после введения готовых антител с сыворотками крови) и искусственным активным (после введения в организм вакцин, содержащих микроорганизмы или их части).

Какими же реальными средствами обладает на сегодняшний день педиатрия для профилактики вирусных и бактериальных инфекций респираторного тракта? Конечно же, для ряда детских инфекций прежде всего следует рассматривать вакцинацию — именно профилактические прививки, активная иммунизация создает состояние защиты от инфекции благодаря контакту организма с невирулентной формой патогенного микроорганизма. Для специфической иммунизации каждый год разрабатываются новые вакцины, но до сегодняшнего дня возможности вакцинопрофилактики распространенных респираторных инфекций ограниченны, что обусловлено как широким спектром возбудителей (известны более 500 видов возбудителей респираторных инфекций), так и их изменчивостью. Кроме того, инфицирование вирусом нередко является только пусковым механизмом для возникновения заболевания, дальнейшее развитие которого протекает с присоединением вторичной инфекции бактериальной этиологии.

Для ребенка трудно переоценить роль грудного вскармливания, полноценной диеты (например, известно негативное влияние на эффективность иммунного ответа дефицита белка, цинка), значение микробной экологической системы кишечника.

Издревна известна роль закаливания, и переоценить ее невозможно. В настоящее время стали активно изучаться вопросы психоиммунологии: известно, что стресс может вызывать снижение активности NK, продукции антител и уровня клеточного иммунного ответа.

Ребенку необходимо по возможности избегать контактов с инфекционными больными, регулярно проводить туалет полости носа, мыть руки, соблюдать правильный масочный режим по показаниям.

Хорошо известно значение интерферонов, однако важно подчеркнуть, что они вырабатываются лишь теми клетками, которые уже были инфицированы вирусом. Естественные киллеры активизируются лишь в ходе вирусного процесса. Клетки синтезируют интерферон и секретируют его в межклеточное пространство, где он связывается со специфическими рецепторами соседних незараженных клеток. В клетке, подвергшейся воздействию интерферона, депрессируются по крайней мере два гена и начинается синтез двух ферментов, что способствует предотвращению вирусной транскрипции и трансляции. Конечный результат действия интерферона состоит в образовании барьера из неинфицированных клеток вокруг очага вирусной инфекции, чтобы ограничить ее распространение.

Особенно большие перспективы имеет использование современных бактериальных лизатов в педиатрии. Это прежде всего препарат Респиброн компании Lallemand Pharma International (Швейцария), который в нашей стране представляет компания Mili Healthcare Ltd. (Великобритания). Респиброн — единственный на сегодняшний день бактериальный иммуномодулятор, полученный путем механического лизиса и подтвердивший свою клиническую эффективность и безопасность с позиций доказательной медицины.

В состав Респиброна входит бактериальный лизат 13 штаммов наиболее распространенных возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей: 6 серотипов Diplococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus, Neisseria catarrhalis. Технология его производства, а именно механический лизис, позволяет выделить исходный материал, который состоит из крупных фрагментов клеточных мембран микроорганизмов, и сохранить естественную антигенную структуру указанных патогенов. Данное ультразвуковое дроб­ление микробных клеток принципиально отличается от широко распространенного метода химического лизиса, ведь химический лизис бактериальных лизатов приводит к тому, что их антигенная структура может нарушаться в процессе лизиса, в результате чего они индуцируют более слабый иммунный ответ.

Разработанная инновационная технология механического лизиса обеспечивает производство Респиброна — поливалентного механического бактериального лизата (polyvalent mechanical bacterial lysate — PMBL). Как было указано выше, в нем представлены крупные фрагменты клеточных оболочек без их существенных изменений (например, структурные компоненты белковой природы), что обеспечивает лучшее распознавание лизатов иммунной системой человека и, следовательно, формирование специфического иммунного ответа. Также в препарате отделены балластные антиген­неактивные и токсичные части микробной клетки, что повышает профиль безопасности лизата за счет отсутствия токсичных для организма ребенка эффектов.

Сублингвальная форма выпуска Респиброна имеет особое значение, ведь обеспечивается непосредственный контакт с мукозальным отделом ротовой полости ребенка, активируются дендритные клетки и стимулируется выработка специфического sIgA. Предотвращается воздействие и разрушение антигенных пептидов препарата пищеварительными соками. Прямой контакт с иммунными клетками слизистых оболочек активизирует клеточные и гуморальные факторы неспецифического иммунитета и позволяет быстро сформировать специфический иммунный ответ при повторном попадании возбудителей.

Как известно, в слизистой оболочке рта имеются дендритные клетки, и принятый именно сублингвально препарат позволяет достигнуть быстрого формирования иммунного ответа в месте, где и начинается распознавание антигенов, входящих в состав препарата. Индуцируется созревание дендритных клеток, частички бактерий распознаются TLR, в результате чего клетки синтезируют цитокины. Повышается продукция IL­12, оказывающего непосредственное влияние на функцию дендритных клеток. Усиливается продукция и других цитокинов, интерлейкинов и гамма­интерферона, которые функционально зависят от Т­хелперов. Увеличивается экспрессия рецепторов IL­2, а следовательно, Т­ и В­клетки оказываются способными принимать сигнал от IL­2 и запускается процесс их пролиферации. Т­ и В­клетки начинают активно делиться, благодаря чему формируется выраженный ответ, увеличивается выработка специфических секреторных иммуноглобулинов — sIgA и sIgM.

Принципиально важно, что Респиброн активирует как неспецифический, так и специфический иммунный ответ. Он позволяет обеспечить защиту организма от вирусно­бактериальных инфекций дыхательных путей на трех уровнях. На первом он препятствует проникновению вируса в клетку, на втором — препятствует распространению вируса в организме и на третьем — способствует профилактике бактериальной суперинфекции.

В этиологии острого инфекционного ринита у детей, с которого обычно начинается острое респираторное заболевание, доминируют риновирусы, вызывающие более 80 % случаев острого ринита. Возможны и другие вирусы (Coronavirus, RS­вирус, Human metapneumovirus, Influenza virus, Parainfluenza virus, Adenovirus, Enterovirus, Bocavirus и др.). Врач всегда должен помнить о возможном осложнении вирусного насморка — бактериальном воспалении придаточных пазух, вызванном S.pneumoniae, H.influenzae, М.catarrhalis и другими патогенами.

У детей, особенно младшего возраста, большую проблему представляет острый средний отит. В его этиологии доминируют Streptococcus pneumoniae и Hemophilus influenzae. Профессор Т.И. Гаращенко (Москва, РФ) считает, что у каждого четвертого ребенка, пораженного вирусной инфекцией, при более тщательном осмотре выявляют отит и часто причиной отита становится бактериальная инфекция, которая присоединяется к уже начавшейся вирусной.

В этиологии острого тонзиллофарингита могут быть вирусы, бактерии, простейшие, микотическая инфекция, причем у детей до 3 лет, как правило, он связан с вирусами, а после 5 лет особую актуальность приобретают бактериальные формы поражения (прежде всего вызванные стрептококками). Важно помнить об остром стрептококковом тонзиллофарингите ввиду возможных осложнений (гнойные и негнойные — острая ревматическая лихорадка, острый гломерулонефрит).

В этиологии острого ларингита доминирует парагрипп, также имеют значение грипп, аденовирусы, RS­вирус, ассоциации вирусов с бактериями, грибы рода Candida. Наиболее частая причина острого бронхита у детей — респираторные вирусы (парагрипп, RS­вирус, аденовирусы, грипп А, В и др.), вирус кори, Mycoplasma pneumoniae, Bordetella pertussis, Hemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes и др. Этиология пневмонии у детей сильно зависит от возраста, но для любого периода жизни значение пневмококка в удельном весе этиологических факторов очень высокое.

На сегодняшний день теоретически обосновано применение Респиброна с профилактической целью — для предотвращения как респираторных, так и бактериальных инфекций дыхательных путей. Выработка неспецифического ответа под влиянием Респиброна­ приводит к формированию быстрой ранней защиты, опосредованной через активацию дендритных клеток, а также за счет активации фагоцитоза. Выработка специфического ответа под его влиянием приводит к повышению уровня цитокинов и выработки секреторного IgА. В частности, секреторный IgА обладает неспецифическим и специфическим действиями. Изначально присутствуя в местах первичного контакта, он более эффективен, чем сывороточный иммуноглобулин. Секреторный IgА в высоких концентрациях блокирует прикрепление вируса к клеточной стенке, а в низких — ингибирует внутриклеточную репликацию вируса, не влияя на адгезию. Также секреторный IgА блокирует адгезию к эпителиальным клеткам бактериальных микроорганизмов.

Это теоретически обосновывает успешное практическое применение Респиброна с профилактической целью в отношении инфекций верхних и нижних дыхательных путей в детском возрасте. Так, с целью профилактики Респиброн назначают детям начиная с 2­летнего возраста, 1 раз в сутки сублингвально в течение 10 дней, и повторяют тремя курсами с 20­дневным перерывом. Препарат следует рассасывать во рту медленно, в течение нескольких минут (этому нужно уделять должное внимание), а после его приема следует воздержаться от приема пищи в течение 30 мин. Для младших детей таблетку можно размельчить, смочить прокипяченной водой и полученную пастообразную смесь положить в ротовую полость ребенку.

Данная схема позволяет сократить количество инфекций дыхательных путей как в период проведения 3­месячного профилактического курса, так и в последующие как минимум 5 месяцев. Повторяют превентивный курс через 6 месяцев, т.е. детям, склонным к частым респираторным инфекциям, рекомендовано проведение профилактических курсов Респиброна 2 раза в год.

Клиническая эффективность Респиброна с точки зрения доказательной медицины была убедительно продемонстрирована в целом ряде зарубежных исследований (Bellanti, 2003; Rosaschino et al., 2004; Tricarico D. et al., 2004; La Mantia, 2007; Banche G., 2007; Lanzilli M., 2006; Cazzola M., 2006; Aksic O.T., 2005; Macchi A., 2005; Melioli G., 2004 и др.).

Нам также представляется очень важным подчеркнуть состав Респиброна (бактериальный лизат 13 штаммов возбудителей) в контексте известной этиологии распространенных заболеваний дыхательных путей у детей. Так, в этиологии острого среднего ­отита у детей бесспорными лидерами являются пневмококки (около 40 %) и гемофильная палочка (около 30 %). В состав Респиброна входят, в частности, бактериальные лизаты Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Эти же возбудители играют важную роль и в этиологии пневмонии.

В этиологии такого осложнения острого вирусного ринита, как острый бактериальный синусит (риносинусит), доминируют пневмококки, гемофильная палочка и моракселла. В состав Респиброна, как указано выше, входят, в частности, бактериальные лизаты пневмококков и гемофильной палочки.

В структуре бактериальных тонзиллитов (тонзиллофарингитов) ведущая роль принадлежит стрептококковой инфекции. В состав Респиброна входят, как известно, бактериальные лизаты стрептококка.

Таким образом, в ряде случаев (например, при вирусных респираторных инфекциях) основное значение имеет выработка неспецифического ответа и формирование быстрой ранней защиты под влиянием Респиброна, а в ряде случаев (при бактериальной этио­логии респираторных инфекций, при бактериальных осложнениях вирусной инфекции) — выработка специфического иммунного ответа вследствие использования Респиброна. Налицо двойной механизм действия данного инновационного механического лизата бактерий, позволяющий применять его как при вирусных, так и при бактериальных инфекциях.

Фактически Респиброн представляет собой пер­оральную вакцину в таблетированной форме, что является инновационным подходом в профилактике инфекций верхних и нижних дыхательных путей, ведь наиболее эффективный метод предупреждения инфекционных заболеваний — активная специфическая иммунизация. Данный препарат эффективно и безопасно защищает организм ребенка от респираторных инфекций на трех уровнях: на первом уровне он препятствует проникновению вируса в клетку, на втором — распространению вируса в организме, на третьем — способствует профилактике бактериальной суперинфекции.

В целом практика превентивной амбулаторной педиатрии на сегодняшний день может быть весьма успешной при профилактическом использовании Респиброна для предотвращения респираторных инфекций у детей начиная с 2­летнего возраста.