Журнал «Здоровье ребенка» 7 (34) 2011

Антибактериальная терапия заболеваний органов дыхания у детей является одним из наиболее важных элементов работы педиатров и семейных врачей [1]. Современная стратегия, направленная на минимизацию использования антибиотиков вследствие растущей угрозы формирования множественной устойчивости микрофлоры [2], в педиатрической практике наталкивается на определенные объективные и субъективные трудности. Они связаны как с более быстрым развитием тяжелого течения большинства инфекционных заболеваний у детей раннего возраста, так и со склонностью к формированию их генерализованных форм. Это нередко побуждает врачей к раннему и не всегда обоснованному использованию противомикробных препаратов с целью «подстраховки». Проблема становится еще более понятной, если учесть, что в среднем, по данным J.V. West (2002), здоровые дети переносят острые респираторные заболевания (ОРЗ) 3–8 раз в год, а 10–15 % из них — до 12 раз в год, особенно те, кто посещает детские организованные коллективы [3].

Ситуация усложняется в тех случаях, когда дети болеют ОРЗ часто и у них развиваются бактериальные осложнения, что связано с большей предрасположенностью часто болеющих пациентов к присоединению или активизации бактериальной флоры [4]. Но очень часто антибактериальные средства назначаются уже при появлении первых симптомов ОРЗ, а не при развитии бактериального процесса. Это не влияет на течение вирусной инфекции, однако может приводить к формированию микрофлоры, резистентной к нерационально назначенному антибиотику. В этом случае бактерия приобретает устойчивость и при следующем назначении этого же препарата или представителя той же группы (даже рациональном) активность препарата в отношении возбудителя оказывается значительно сниженной. Не все антибиотики обладают одинаковым потенциалом индуцирования резистентности. Например, для пневмококка очень высоким является риск приобретения резистентности при применении макролидов, особенно с длительным периодом полувыведения. В исследовании канадских ученых (2005) после применения азитромицина в течение 3 месяцев была отмечена резистентность 52 % штаммов пневмококка к эритромицину (а значит, к большинству макролидов), 30 % — к триметоприму/сульфаметоксазолу, 15 % — к пенициллину [5].

Для часто болеющих детей, которые принимают антибиотики более 3 раз в год, использование данных средств (особенно макролидов, ко­тримоксазола) формирует устойчивость, нередко множественную, поэтому в настоящее время необходимо учитывать, что, например, от 15 до 30 % S.pneumoniae мультирезистентны, т.е. резистентны более чем к 3 классам антибиотиков [6]. Это же касается и метициллинрезистентных стафилококков, количество штаммов которых увеличивается прямо пропорционально частоте назначения цефтриаксона [7].

Другим немаловажным фактором формирования у часто болеющих детей антибиотикоустойчивой микрофлоры является их контакт со сверстниками в детских дошкольных учреждениях, братьями и сестрами, частое посещение медицинских учреждений, где риск получить уже устойчивый к антибиотикам штамм возбудителя резко возрастает.

В таких условиях часто болеющие дети становятся основными «резервуарами» антибиотикорезистентной микрофлоры, источниками ее распространения в детских коллективах [8] и формируют группу риска возможной неэффективности стандартной стартовой противомикробной терапии.

Так, например, у пациентов с частыми инфекциями носоглотки и уха значительно повышена колонизация b­лактамазопродуцирующими штаммами Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis [9]. У детей с частыми ОРЗ и аденотонзиллитами 83 % микроорганизмов, колонизирующих аденоиды, являются продуцентами b­лактамаз [10]. В этой ситуации использование стандартной стартовой терапии антибактериальными препаратами, не защищенными от действия бета­лактамаз, у часто болеющих детей может оказаться малоэффективным.

В результате становится понятным, что эмпирическое назначение антибактериальных средств часто болеющим детям требует более глубокого понимания механизмов возникновения бактериальных осложнений ОРЗ и чувствительности возбудителей к антибиотикам. В исследовании M. Ito et al. (2010) показано, что одной из наиболее частых причин повторных эпизодов острого среднего отита, риносинусита и пневмонии у детей раннего возраста являются антибиотикоустойчивые штаммы Haemophilus influenzae [11]. По мнению J.C. Post et al. (2007), в формировании повторных эпизодов патологии верхних дыхательных путей важную роль играет микст­инфекция (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis), содружественно устойчивая к антибиотикам [12].

Вследствие данных особенностей используемый у часто болеющих детей антибиотик должен обеспечивать эрадикацию вышеперечисленных микроорганизмов с поверхности слизистых оболочек органов дыхания, преодолевая различные механизмы резистентности (в том числе и выработку бета­лактамаз), чему в полной мере отвечает комбинация амоксициллина с клавуланатом.

Следует отметить, что сам по себе клавуланат обладает небольшим антибактериальным эффектом, но комбинация с амоксициллином значительно повышает его противомикробную активность и существенно расширяет антимикробный спектр такого сочетания при инфекциях респираторного тракта [13, 14]. Распространенное мнение о том, что антибиотики со временем теряют свою активность вследствие развития бактериальной резистентности, касается не всех препаратов. В недавно опубликованной работе азиатских ученых (2010) было показано, что чувствительность пневмококков при респираторных инфекциях является наивысшей к амоксициллину/клавуланату (до 98,5 %) и лево­флоксацину (до 92,4 %). Уместным здесь будет напомнить, что комбинация амоксициллина/клавуланата используется уже 30 лет, а чувствительность к ней основных возбудителей остается неизменно высокой. К сожалению, иная ситуация сегодня наблюдается в странах Азии с макролидами, цефалоспоринами и другими группами (чувствительность к цефтриаксону — до 89,4 %, к азитромицину, кларитромицину, цефдиниру, цефпрозилу, ко­тримоксазолу, хлорамфениколу и тетрациклину — ниже 66 %) [15]. Широкое их применение привело к значительному росту устойчивости респираторных патогенов, которая уже отражается на результатах лечения и обусловливает изменения рекомендаций по их применению в Азиатском регионе. В странах Европы общепринятой стратегией эмпирической терапии инфекций дыхательных путей в педиатрической практике уже много лет было и остается назначение амоксициллина или амоксициллина/клавуланата [16].

Острый средний отит

Острый средний отит (ОСО) бактериального генеза развивается примерно у 30 % детей дошкольного возраста на фоне ОРЗ [17]. Поэтому для пациентов с частыми вирусными инфекциями данное заболевание является частой и серьезной проблемой.

Среди причинно­значимых возбудителей, которые могут обуслjвливать острые средние отиты у часто болеющих детей, исследователи чаще всего отмечают S.pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, а также Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes и др. [18–20]. Очевидно, что при назначении антибактериальной терапии в первую очередь следует выбирать препараты с высокой активностью в отношении вышеперечисленных возбудителей.

Во всем мире ОСО является одной из самых частых причин назначения антибиотиков у детей. Однако не всегда антибиотики назначаются рационально. С целью упорядочения использования антибиотиков при частых ОСО, по рекомендациям Академии педиатрии США, для детей в возрасте старше 2 лет применяется так называемая выжидательная тактика, главным условием которой является динамическое наблюдение доктора за ребенком. В случае, когда врач принимает решение о назначении антибактериальной терапии, препаратом первой линии был и сегодня остается амоксициллин и амоксициллин/клавуланат в высоких дозах. Высокие дозировки амоксициллина (90 мг/кг/сут) в американских рекомендациях обусловлены высоким уровнем резистентности пневмококка в этом регионе (более 20 %), который может быть преодолен только повышением дозы амоксициллина [21].

Для детей, посещающих дошкольные учреждения или часто болеющих вирусными инфекциями, учитывая повышенный риск колонизации бета­лактамазопродуцирующими штаммами бактерий [22], рекомендован высокодозный амоксициллин, защищенный клавулановой кислотой (90/6,4 мг/кг/сут) на протяжении 7–10 дней [23, 24].

Роль анаэробной флоры при рецидивирующем отите у детей была показана в работе I. Brook и A.E. Gober (2002). Авторы указывают на необходимость применения препаратов с анаэробным покрытием и в качестве оптимального в данном случае рекомендуют амоксициллин/клавуланат [25].

Заслуживает внимания метаанализ 10 исследований (2766 детей от 6 месяцев до 15 лет) лечения ОСО, где авторы сравнивали частоту клинических неудач при применении амоксициллина или амоксициллина/клавуланата и макролидов. Несмотря на рекомендацию Американской академии педиатрии и академии семейных врачей (2004) применять макролиды при ОСО только в случаях аллергических реакций первого типа на пенициллин в анамнезе, практические врачи часто начинают с них лечение отитов. По результатам метаанализа, эта тактика достоверно приводит к повышению риска клинической неудачи (RR 1,31; p = 0,008), что в пересчете на абсолютные значения означает 1 клиническую неудачу на каждые 32 случая назначения макролидов, что еще раз подтверждает необходимость резервировать макролиды для пациентов, которые не могут получать амоксициллин [26].

Острый бактериальный риносинусит

Острый бактериальный риносинусит (ОБРС) развивается на фоне ОРЗ у 5–10 % детей дошкольного возраста [27]. Предложены следующие критерии, по которым врач может заподозрить наслоение бактериальной инфекции с локализацией в параназальных синусах:

— симптомы вирусной инфекции, продолжающиеся более 10 дней (любые назальные симптомы, усиливающийся ночью кашель);

— вирусная инфекция, протекающая слишком тяжело (высокая лихорадка, обильное гнойное отделяемое из носа, периорбитальный отек и боль);

— возобновление симптомов вирусной инфекции после нескольких дней улучшения (с повышением температуры или без нее) [28].

Чаще других возбудителей ОБРС вызывают Streptococcus pneumoniae, нетипируемая Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. При этом на долю S.pneumoniae приходится от 30 до 66 % случаев синусита, H.influenzae и M.catarrhalis являются этиологическими факторами около 20 % случаев [28]. Исходя из этого, антибактериальная терапия является обязательной составляющей комплексной терапии ОБРС у детей, так как сводит к минимуму риск развития повторных эпизодов инфекции и возможных осложнений. В качестве препарата первого выбора для лечения бактериального синусита ведущие ученые рекомендуют амоксициллин или амоксициллин/клавуланат в дозе 45 мг/кг/сутки, которая может быть удвоена при наличии у ребенка факторов риска резистентности пневмококка (возраст до 2 лет, посещение детских дошкольных учреждений, лечение антибиотиками на протяжении последних 3 месяцев и наличие в аспирате синуса штамма резистентного пневмококка [27–31].

Острый бактериальный тонзиллофарингит

Понятие «рецидивирующий тонзиллит» у детей рекомендуется рассматривать как 7 или более эпизодов в течение 1 года или 10 в течение 2–3 последних лет. Для фарингитов не существует общепринятых определений, поэтому выделяется более 6 эпизодов фебрильного фарингита в год, начиная с 3­летнего возраста.

Показанием к назначению антибактериальной терапии при остром тонзиллофарингите рекуррентного течения у детей является бактериальная этиология данного заболевания. Наиболее распространенным и опасным причинным микроорганизмом является b­гемолитический стрептококк группы А (БГСА), частота регистрации которого составляет при тонзиллитах у детей всех возрастов — 37 %, при тонзиллитах у детей младше 5 лет — 24 %, у детей без симптомов тонзиллита или фарингита — 12 %, у детей младше 5 лет без симптомов тонзиллита или фарингита — 4 % [32]. Поэтому, назначая антибиотики при тонзиллофарингитах, необходимо учитывать эффективность воздействия на данный микроорганизм и на «соседнюю» микрофлору (копатогены), колонизирующую миндалины и способную продуцировать бета­лактамазы, а также возможность препарата создавать высокие терапевтические концентрации в тканях миндалин и на их поверхности [33].

При исследовании M.J. Sedlacek и C. Walker (2007) чувствительности микрофлоры ротоглотки к антибиотикам наиболее эффективной оказалась комбинация амоксициллина и клавуланата [34]. Поэтому, по мнению исследователей, именно амоксициллин/клавуланат при использовании в режиме 2 раза в день является наиболее эффективным антибактериальным средством у детей с тонзиллитом, в том числе хроническим. Во многом это связано с тем, что амоксициллин создает наиболее высокие терапевтические концентрации в тканях миндалин у детей [35, 36]. К тем же выводам пришли турецкие педиатры (2008), которые показали, что у детей 2–16 лет с тонзиллофарингитом, вызванным БГСА, амоксициллин/клавуланат проявляет наилучшую эффективность по сравнению с кларитромицином, бензатин бензилпенициллином и цефпрозилом, что побудило авторов рекомендовать амоксициллин/клавуланат в качестве средства первой линии в данной группе пациентов [37].

Заболевания нижних дыхательных путей

Исследований в отношении антибактериальной терапии рецидивирующих заболеваний нижних дыхательных путей было выявлено немного, что прежде всего связано с отсутствием общепринятого определения этих состояний в мировой литературе.

Из доступных литературных источников следует, что высокую эффективность в процессе лечения рецидивирующих и хронических гнойных бронхитов у детей в возрасте до 5 лет показал амоксициллин/клавуланат, и поэтому M. Kompare и M.M. Weinberger рекомендуют его в качестве препарата выбора при данных заболеваниях [38].

Влияние амоксициллина/клавуланата на функционирование иммунной системы

Назначая антибактериальную терапию детям с частой патологией органов дыхания, необходимо учитывать, что повышенная заболеваемость данного контингента может быть ассоциирована с различными иммунными дисфункциями, сложно регистрируемыми имеющимися в распоряжении врача лабораторными методиками. Так, например, у детей с частыми ОСО выявлялись более низкие уровни антител к определенным серотипам пневмококка, чем у здоровых детей контрольной группы того же возраста [39]. Подобные результаты были получены в отношении антител к протеину Р6 H.influenzae [40]. А у некоторых детей с рекуррентными респираторными инфекциями был установлен селективный дефицит антител к пневмококку при нормальном уровне IgG 2, что послужило основанием для расширения показаний в отношении назначения антибиотиков данным пациентам [41].

В связи с вышеизложенным необходимо, чтобы назначаемый антибиотик как минимум не усиливал иммунные нарушения у детей с частыми респираторными инфекциями. Так как амоксициллин/клавуланат является часто рекомендуемым антибиотиком у пациентов с иммунными дисфункциями, то важным является вопрос: влияет ли его назначение на функционирование иммунной системы при воспалительных заболеваниях органов дыхания? В результате исследования V. Dufour et al. (2005) было доказано, что 5­дневный прием амоксициллина/клавуланата не оказывает влияния на местные и системные воспалительные реакции, не изменяет показатели фагоцитоза, уровень продукции ИФН­гамма и ФНО­альфа. В сыворотке крови концентрация IgA, S­IgA, IgM, лактоферрина и лизоцима также не изменялась. Концентрация IgG незначительно снижалась через 15 дней после лечения. В слюне концентрация IgA была незначительно выше. Оставались неизменными уровни секреторного IgA, лактоферрина, лизоцима и трансформирующего фактора роста (TGF­beta 1) в кале. Полученные результаты показали, что пероральное применение амоксициллина/клавуланата не имело влияния на иммунную систему пациентов, которая проявляла свою активность в ответ на респираторную инфекцию [42].

Заключение

Проблема выбора антибактериального препарата у детей с частыми бактериальными инфекциями респираторного тракта продолжает оставаться актуальной. Как видно из данных мировой литературы, рекомендуемая современная терапевтическая стратегия, предусматривающая использование комбинации амоксициллина/клавуланата в качестве стартового препарата, является наиболее оптимальной и адаптированной для решения основных поставленных задач:

— быстрой элиминации возбудителя заболевания;

— преодоления устойчивости микрофлоры к антибиотикам;

— достижения высокой клинико­лабораторной эффективности;

— отсутствия негативного влияния на параметры иммунной системы;

— снижения возможности формирования резистентных штаммов.

В то же время, достигая при использовании антибактериальных средств положительных лечебных результатов, следует помнить о рациональности применения любых противомикробных препаратов, особенно у часто болеющих детей. В ином случае при необоснованно частом применении антибиотиков (даже «самых лучших»), неправильном выборе стартового препарата, дозы и длительности его использования возможно лишиться высокоэффективных в настоящее время средств противостояния патогенным микроорганизмам.