Журнал «Здоровье ребенка» 7 (34) 2011

Прошло более 70 лет с начала серийного выпуска и клинического применения удивительных лекарственных средств, названных Зельманом Ваксманом, создателем стрептомицина и эритромицина, антибиотиками. Препаратов, действие которых направлено на борьбу с возбудителями инфекций. В настоящее время известно более 20 макролидных антибиотиков. Оптимальные фармакологические характеристики, высокая антимикробная активность, в том числе против внутриклеточных микроорганизмов, хорошая переносимость позволили макролидам занять одно из ведущих мест в лечении многих инфекций. Как свидетельствуют результаты маркетинговых исследований, в настоящее время современные макролиды (азитромицин, кларитромицин) являются одними из наиболее востребованных антибиотиков. Согласно отчетам Европейского общества антимикробной химиотерапии (ESAC) макролиды занимают 2­е место по объему потребления среди антибиотиков, применяющихся в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам.

Антибиотики совершили переворот в естественном течении многих болезней, вызванных микробами, и продолжают сохранять жизни миллионам людей. Однако по мере создания новых классов этих препаратов и расширения опыта их применения у ряда молекул наряду с антибактериальной активностью были выявлены и другие положительные свойства. Примером такого широкого спектра клинической активности является хорошо известный практическим врачам разных специальностей макролид — азитромицин.

В 1981 г. возглавляемая S. Dokic исследовательская группа фармацевтичеcкой компании PLIVA (Хорватия) путем включения атома азота в 14­членное лактонное кольцо эритромицина между 9­м и 10­м атомами углерода синтезировала новый антибиотик — азитромицин, отнесенный к группе полусинтетических 15­членных макролидных антибиотиков — азалидов, в которой азитромицин до настоящего времени остается единственным представителем. Одновременно над этой молекулой работали ученые компании «Пфайзер». В 1986 г. между компаниями было достигнуто соглашение о разделе мирового рынка. В Центральной и Восточной Европе препарат продается с 1988 г. под торговым названием Сумамед, а с 1991 г. в странах Западной Европы и США — Зитромакс.

Активный в отношении многих грамположительных и грамотрицательных патогенов, в том числе внутриклеточных — хламидий, микоплазм, легионелл, азитромицин показал себя эффективным и безопасным антибиотиком, создающим высокие концентрации в очагах воспаления. Механизмом действия азитромицина является угнетение синтеза белка в клетке микроорганизма. Препарат связывается с рибосомальной субъединицей 50S, тем самым вмешивается в синтез белка микробом.

Согласно анализу многолетней (с 1998 по 2010 г.) динамики потребления антибактериальных препаратов разных классов наблюдается неуклонный рост потребления современных макролидов. В частности, продажа азитромицина (количество упаковок препарата на 1000 человек) увеличилась на 24,7 %, в то время как данный показатель у кларитромицина снизился на 9,9 %. Очевидно, что основанием для такой популярности препарата явилось осознание значения ряда ранее не изученных фармакологических свойств азитромицина (возможность применения короткими курсами), появление лекарственных форм для парентерального использования, а также расширение спектра его клинического применения, в том числе и в пульмонологической практике.

Характер антимикробного действия макролидов бактериостатический, но при определенных условиях (в зависимости от вида микроорганизма, концентрации антибиотика, размера инокулюма и pH среды) в отношении таких микроорганизмов, как Streptococcus pneumoniae и Str. pyogenes, возможен и бактерицидный эффект. Данное свойство наиболее выражено именно у азитромицина за счет создания высоких внутриклеточных концентраций. Кроме того, азитромицин характеризуется наличием значимого постантибиотического и суб­МПК­эффекта в отношении S.pneumoniae, S.pyogenes, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila. При этом продолжительность постантибиотического эффекта против гемофильной палочки и L.pneumophila превосходит таковую кларитромицина.

Азитромицин активен в отношении большинства потенциальных возбудителей инфекций дыхательных путей, его значимыми отличиями являются более высокая активность против H.influenzae, включая штаммы, продуцирующие b­лактамазы, и наивысшая среди всех макролидов активность в отношении Mycoplasma pneumoniae.

Фармакокинетические параметры азитромицина выгодно отличают препарат от других макролидов. В частности, азитромицин более устойчив к действию соляной кислоты желудочного сока, не оказывает ингибирующего влияния на микросомальную систему цитохрома Р450 (что характерно для 14­членных макролидов) и, следовательно, характеризуется низкой вероятностью лекарственных взаимодействий.

Уникальными свойствами препарата являются длительный период полувыведения, составляющий в среднем 68 ч, что позволяет принимать его 1 раз в сутки, и высокий тканевый аффинитет. Максимальное накопление препарата наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую оболочку бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой оболочке желудочно­кишечного тракта, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте. Антибиотик обладает способностью накапливаться в фибробластах, альвеолярных макрофагах и полиморфноядерных лейкоцитах, создавая в них концентрации, многократно превышающие таковые в сыворотке крови. При миграции в очаг воспаления фагоциты выполняют транспортную функцию, доставляя антибиотик непосредственно к месту локализации бактерий, где под влиянием микробных стимулов происходит выделение препарата из клеток, что позволяет создавать высокие и длительно сохраняющиеся концентрации азитромицина в очаге инфекции.

Помимо антимикробного действия, азитромицин обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующими свойствами. Препарат способен подавлять активность свободнорадикального окисления, ингибирует синтез провоспалительных цитокинов — интерлейкина­1 (ИЛ), ИЛ­6, ИЛ­8, фактора некроза опухоли, усиливает экспрессию противовоспалительных медиаторов. Создавая высокие концентрации в клетках­фагоцитах, азитромицин стимулирует процессы хемотаксиса и фагоцитоза. Кроме того, антибиотик обладает мукорегулирующим действием, оказывая благоприятное влияние на клиренс бронхиального и назального секретов.

Современные макролиды являются одними из наиболее безопасных антибактериальных препаратов. Согласно данным метаанализа, включавшего 45 клинических исследований, общая частота нежелательных явлений при приеме азитромицина составила 8,7 %, наиболее типичными из них являлись нарушения со стороны желудочно­кишечного тракта — боли и дискомфорт в животе, тошнота, диарея. В другом метаанализе показано, что частота отмены азитромицина из­за нежелательных явлений при лечении инфекций нижних и верхних отделов дыхательных путей составила 0,7 и 0,8 % соответственно. В отличие от эритромицина и кларитромицина азитромицин не приводит к повышению уровня трансаминаз и развитию холестаза, также при его применении не отмечается удлинения интервала QT.

Фармакокинетические характеристики препарата позволяют принимать азитромицин 1 раз в сутки и модифицировать длительность терапии при ряде нетяжелых инфекций респираторного тракта до 5­ или 3­дневного курса. Такой подход позволяет добиться высокой, а в ряде случаев и абсолютной комплайентности пациента, следствием которой является прогнозируемая высокая эффективность назначенного лечения. Привлекательность коротких курсов азитромицина также обусловлена снижением экономических затрат и уменьшением числа побочных явлений, что сопровождается улучшением качества жизни пациента. Кроме того, короткие курсы антибиотикотерапии характеризуются меньшей вероятностью селекции лекарственно­устойчивых возбудителей по сравнению со стандартными по продолжительности схемами лечения.

Стоит отметить, что существенных различий в фармакокинетике антибиотика (накопление в макрофагах, тканевые и клеточные концентрации) при использовании 3­ и 5­дневных курсов лечения не обнаружено. В связи с этим наиболее привлекательным как с клинической, так и с экономической точки зрения является 3­дневное применение азитромицина, что нашло отражение в рекомендациях FDA, согласно которым данный режим терапии (либо однократное применение антибиотика) может использоваться при лечении ряда амбулаторных инфекций (внебольничная пневмония, острый бактериальный риносинусит (ОБРС), острый средний отит). Лекарственная форма азитромицина для внутривенного введения позволяет применять препарат для лечения детей старше 16 лет с внебольничной пневмонией, в том числе в режиме ступенчатой терапии.

Азитромицин входит в отечественные и зарубежные стандарты лечения респираторных заболеваний, в частности внебольничной пневмонии. Его эффект давно доказан в клинической практике [1]. В США в 2005 г. азитромицин в форме для перорального приема был основным рекомендованным препаратом для стартовой терапии этих заболеваний (Hospital Medicine Consensus Reports, 2005). В последних согласительных рекомендациях Американского общества инфекционистов/Американского торакального общества 2007 г. азитромицин рекомендован в качестве стартового препарата эмпирической терапии для лиц, не имеющих сопутствующих заболеваний и не получавших антибиотики последние 3 мес.

Сравнение эффективности азитромицина с защищенными аминопенициллинами показало практически одинаковую клиническую эффективность в лечении внебольничных пневмоний — 92–93 %, что было подтверждено клинически и рентгенологически спустя 22–26 дней: ни в одном случае впоследствии рецидива не было. Бактериологический успех был констатирован в 91,4 % случаев при лечении азитромицином и в 90,9 % — амоксициллином/клавуланатом. В заключение авторы отметили, что азитромицин так же эффективен и безопасен, как амоксициллин/клавуланат, при лечении внебольничной пневмонии на амбулаторном этапе у взрослых [24].

Результаты двух исследований III фазы свидетельствуют, что однократная доза азитромицина 2 г в виде микросфер соответствовала альтернативной терапии внебольничной пневмонии у взрослых кларитромицином XL или левофлоксацином в течение 7 дней [2].

Сегодня накоплен большой арсенал данных об эффективности азитромицина при респираторных бактериальных инфекциях у детей. Американские педиатры исследовали эффект азитромицина в течение 30 дней (12 мг/кг в дни 1–5, затем на 11–15­й и 21–25­й дни) у детей с аденотонзиллярной гипертрофией и ночным обструктивным апноэ. Исследование показало, что курсы азитромицина эффективны в отношении улучшения течения ночного апноэ, вызванного аденотонзиллярной гипертрофией [3].

Ведущее значение в возникновении острого бактериального тонзиллита/фарингита имеет b­гемолитический стрептококк группы А (БГСА) — 15–30 % случаев заболевания у детей и 5–17 % случаев у взрослых, значительно реже (£ 5 %) заболевание вызывают стрептококки групп C и G, а также другие микроорганизмы — анаэробы, спирохеты, возбудитель дифтерии. Препаратами выбора для лечения острого бактериального тонзиллита являются аминопенициллины. У детей с аллергией на b­лактамы применяются макролиды. По данным ряда исследований, макролиды не уступают аминопенициллинам по эффективности терапии, обеспечивая надежную эрадикацию БГСА из миндалин. Азитромицин более привлекателен вследствие возможности его применения коротким 3­дневным курсом.

Эффект однократного применения препарата (30 мг/кг) при остром среднем отите у детей был оценен в международном двойном слепом исследовании, в котором был сделан вывод о том, что однократное применение азитромицина столь же эффективно, как курсовое лечение высокими дозами амоксициллина, тогда как частота побочных реакций была ниже, а частота терапевтического сотрудничества выше [4]. Данные турецких исследователей свидетельствуют, что эффективность амоксициллина/клавуланата (45/6,4 мг/кг/день в 2 приема в течение 10 дней) и азитромицина (10 мг/кг 3 дня) идентична при лечении острого среднего отита [5].

Основными возбудителями острого бактериального риносинусита являются S.pneumoniae (20–43 % случаев) и H.influenzae (22–35 %), более редкими микробиологическими находками оказываются M.catarrhalis, БГСА, S.аureus и другие микроорганизмы. При легком течении ОБРС (если клинические симптомы сохраняются более 10 дней без улучшения или прогрессируют) у пациентов, не получавших антибиотики в предшествующие 4 недели, препаратом выбора является амоксициллин. При аллергии на b­лактамы применяют макролиды. Азитромицин более привлекателен вследствие возможности применения короткими курсами (3 дня).

В рандомизированном исследовании эффективности применения азитромицина (30 мг/кг/сут) у 190 детей в возрасте от 1 до 14 лет с острыми и рецидивирующими респираторными инфекциями в анамнезе кратковременный (1 месяц) клинический успех отмечался чаще среди детей с наличием атипичной микрофлоры — хламидий и микоплазм. Длительный (6 месяцев) клинический успех наблюдался чаще у больных, которые получали азитромицин вместе с симптоматической терапией, вне зависимости от наличия или отсутствия атипичной микрофлоры или других патогенов, хотя среди имевших атипичные патогены эффект был сильнее [6].

Многочисленные исследования свидетельствуют, что неантибактериальные свойства макролидов делают их ценными в лечении больных с муковисцидозом. Применение азитромицина в течение нескольких месяцев при муковисцидозе у взрослых и детей улучшало показатели проходимости дыхательных путей, уменьшало количество слизи и улучшало ее качественный состав, облегчало откашливание [7]. O. Pirzada и соавт. (Великобритания) назначали азитромицин в течение 21 месяца больным с муковисцидозом с колонизацией P.aeruginosa и прогрессирующим течением легочного процесса. У пациентов, получавших азитромицин, наблюдалось достоверное, на 10–20 %, увеличение показателя функции внешнего дыхания, в то же время в группе сравнения отмечалось его снижение. Количество легочных обострений, потребовавших применения внутривенных антибиотиков, снизилось при применении макролида на 48,3 % в сравнении с периодом до его назначения, а в контрольной группе не изменилось [8].

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с плацебо­контролем, проведенное во Франции с октября 2001 по июнь 2003 г., показало, что длительное применение низких доз азитромицина у молодых больных с муковисцидозом оказывает благоприятное влияние на проявления легочного заболевания, даже при предшествующей колонизации P.aeruginosa [9].

T. Murray и соавт. в 2007 г. подготовили обзор по патогенезу патологии, вызванной P.аeruginosa в составе биопленок, существующих при хроническом поражении легких. Было отмечено, что образование биопленок в легких при муковисцидозе происходит, вероятно, в анаэробных условиях, под управлением чувствительного бактериального механизма, кворума бактерий, и усиливается факторами среды дыхательных путей. Синегнойная палочка распознает условия и выбирает вариант острой инфекции или хронической колонизации в зависимости от условий в дыхательных путях больного. Сумамед является макролидом, который проявил свой эффект при муковисцидозе посредством разрушения биопленок, образованных P.aeruginosa. Это открывает новый путь лечения, основанный на молекулах, прекращающих образование биопленок посредством нарушения бактериального кворума [10].

Многолетний клинико­бактериологический мониторинг, проведенный в НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, позволил установить, что микробный спектр при хронических бронхолегочных заболеваниях у детей в периоде обострения представлен в основном двумя пневмотропными микроорганизмами. При этом H.influenzae является доминирующим причинным фактором инфекционного процесса — в 61–70 %, из которых в 27 % случаев она находится в ассоциации с пневмококком [11]. Пневмококк выделялся у 36 % больных. Значительно реже определялось участие в этиологии хронического воспаления Moraxella catarrhalis (4–10 %), Proteus mirabilis (2,2 %), Klebsiella pneumoniae (1,1 %), Streptococcus pyogenes (1,1 %), S.aureus (0,1 %).

В последние годы отмечается рост распространенности так называемых атипичных внутриклеточных персистирующих микроорганизмов при заболеваниях органов дыхания у детей и взрослых: Chlamydia trachomatis, Ch.pneumoniae, Myсoplasma pneumoniae, Legionella pneumoniae. Атипичные возбудители пневмонии у детей в возрасте 1–6 месяцев выявляются более чем в 10–20 % случаев, чаще это Ch.trachomatis, реже Mycoplasma hominis. M.pneumoniae определяется у 10–15 % больных в возрасте от 1 года до 6 лет. В школьном возрасте (7–15 лет) увеличивается частота пневмоний, особенно вызванных M.pneumoniae (20–40 %) и Ch.pneumoniae (7–24 %).

Данные инфекции определяются также при рецидивирующем бронхите (15–20 %) и при обос­трении хронических бронхолегочных заболеваний (хламидийная инфекция — 30–40 %) у детей. Частота участия атипичных микробов при внебольничной пневмонии у взрослых составляет 8–30 %. При этом почти у каждого второго больного отмечается ассоциация пневмококковой и хламидийной или микоплазменной инфекции [12, 13].

Р.Ф. Хамитов и соавт. опубликовали данные по открытому рандомизированному простому слепому плацебо­контролируемому исследованию влияния инфекции Сhlamydophila pneumoniae при бронхиальной астме. Авторы отметили, что среди пациентов со стабильной астмой регистрировался высокий уровень (52 %) серологических признаков клинически бессимптомного инфицирования хламидофилой, оказывающего неблагоприятное влияние на тяжесть клинических проявлений заболевания и ухудшение качества жизни пациентов. На фоне антибактериального лечения азитромицином отмечено уменьшение доли инфицированных лиц, нуждающихся в постоянном приеме таблеток глюкокортикостероидов, с 43 до 29 %, среди неинфицированных субъектов этот показатель (11 %) остался неизменным [14].

Согласно нашим данным [15–17], у 62,5 % детей, больных бронхиальной астмой, выявляется инфицированность дыхательных путей Chlamydophila pneumoniae, среди них активное течение инфекции определяется у 74,1  %, латентное — у 25,9  % детей. Причем для детей, больных бронхиальной астмой в сочетании с респираторным хламидиозом, характерны снижение в 3,8 раза частоты сопутствующих атопических заболеваний в сравнении с данными не инфицированных Chlamydophila pneumoniae больных; в 1,5–2,8 раза — показателей сенсибилизации к пищевым, бытовым, пыльцевым, эпидермальным, медикаментозным аллергенам и рост в 3 раза заболеваемости осложненными формами ОРВИ. Включение макролидов и интерферонов в базисное лечение инфицированных Chlamydophila pneumoniae больных бронхиальной астмой позволило повысить эффективность лечебных мероприятий (уменьшение частоты и длительности обострений в 5 и 5,5 раза соответственно, числа интеркуррентных заболеваний — в 2,5 раза).

На сегодняшний день неантибиотические эффекты макролидов — иммуномодулирующие и противовоспалительные — носят характер парадигмы. Однако отмечено, что все данные по иммуномодулирующим эффектам азитромицина, кларитромицина и рокситромицина были доказаны только для оригинальных препаратов, в частности Сумамеда, и не могут бездоказательно быть перенесены на их генерики [18]. Клинические фармакологи из США провели анализ базы Medline с 1966 г. и сделали следующие выводы: 1) исследования иммуномодулирующего влияния азитромицина при хронических легочных заболеваниях продемонстрировали стойкий положительный эффект; этот эффект вместе с ингибирующим влиянием на биопленки делает эту сторону действия азитромицина весьма полезной; 2) это преимущество постоянно, даже если макролид при внебольничной пневмонии добавляли к другому агенту, также влияющему на атипичные патогены, что указывало на неантибактериальный эффект; 3) недавно проведенные исследования противовоспалительных свойств азитромицина указывают на то, что он может иметь ранее не известное двухфазное влияние на воспаление: улучшение механизмов защиты хозяина вскоре после первого применения, приводящее к сокращению локальной инфекции/воспаления в последующем периоде [19].

Отмечены следующие неантибиотические эффекты азитромицина [20]:

— модулирующее влияние на фагоцитоз, хемотаксис и апоптоз нейтрофилов;

— подавление окислительного «взрыва», в результате чего уменьшается образование высокоактивных соединений кислорода, способных повреждать клетки и ткани;

— ингибирование синтеза и секреции провоспалительных цитокинов — интерлейкинов, фактора некроза опухоли альфа;

— усиление секреции противовоспалительных цитокинов — интерлейкинов;

— уменьшение гиперреактивности бронхов, снижение бронхоконстрикции, обусловленной угне­тением выработки ацетилхолина.

Азитромицин на раннем этапе подавляет продукцию интерлейкина­8, имеет высокую степень проникновения в полиморфноядерные лейкоциты и задерживается в них, что повышает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите.

Все это способствует более быстрому разрешению воспаления, уменьшению симптомов заболевания, в том числе при рецидивирующих и хронических бронхолегочных заболеваниях.

В последние годы при изучении влияния азитромицина на белки, образующие межклеточные соединения в респираторном эпителии, были получены новые данные о неантибактериальных свойствах азитромицина, которые носят обратимый и дозозависимый характер. Установлено, что азитромицин увеличивает электрическое сопротивление респираторного эпителия за счет влияния на регуляцию транспорта ионов и растворов через межклеточное пространство и регулирует локализацию белков межклеточных контактов эпителия (клаудин­1, клаудин­4, адгезивная молекула А), обеспечивающих целостность эпителиальной ткани и являющихся ключевым компонентом структурной и функциональной защиты эпителия дыхательных путей. Этими свойствами не обладают другие антибиотики. Важным является отсутствие отрицательного влияния азитромицина на жизнеспособность респираторного эпителия [21].

Клинико­бактериологический мониторинг определения чувствительности основных пневмотропных бактерий, проведенный в НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, позволил выявить, что при заболеваниях органов дыхания у детей St.pneumoniae сохраняет высокую чувствительность к препаратам аминопенициллинового ряда и макролидам [22]. Отмечается также его высокая чувствительность к цефалоспоринам при природной резистентности к аминогликозидам, что соответствует результатам многоцентрового исследования антибиотикорезистентности, выполненного в России.

H.influenzae также сохраняет высокую чувствительность к азитромицину, амоксициллину, амоксициллину/клавуланату, хлорамфениколу (левомицетину), аминогликозидам и цефалоспоринам II–III поколений. Низкой и средней активностью обладают другие макролиды и цефалоспорины I поколения при сохранении высокой чувствительности к азитромицину и препаратам цефалоспоринового ряда II–III поколений.

Приведенные выше данные по этиологии и чувствительности основных пневмотропных бактерий и распространенности атипичных внутриклеточных возбудителей инфекций при острых и хронических болезнях органов дыхания у детей обосновывают применение новых макролидов, одним из которых является азитромицин (Сумамед).

Сумамед выпускается в виде:

— суспензии 100 мг/5 мл со шприцем­дозатором — детям до трех лет;

— суспензии форте 200 мг/5 мл — детям от 3 лет и старше;

— таблеток 125 мг — детям от 3 до 10 лет;

— капсул 250 мг и таблеток 500 мг — взрослым.

При пятидневном курсе лечения в первый день препарат дается в дозе 10 мг/кг массы в сутки, затем в следующие 4 дня — 5 мг/кг в сутки. При трехдневном курсе лечения — ежедневно по 10 мг/кг в сутки. При пульс­терапии однократный прием 30 мг/кг в сутки. В виде суспензии возможно применение Сумамеда у детей раннего возраста, достигших массы тела 5 кг. Сумамед в форме для внутривенного введения используется с 16 лет.

Преимуществами Сумамеда являются:

— удобные формы дозирования для детей раннего и старшего возраста;

— прием препарата один раз в сутки;

— удобные короткие курсы: три дня, пять дней, пульс­терапия;

— возможность использования препарата при ступенчатой терапии.

Важным свойством является способность Сумамеда максимально проникать в бронхиальный секрет и легочную ткань и накапливаться в них, что способствует оптимизации антибактериальной терапии при заболеваниях органов дыхания [23].

Основными показаниями для назначения Сумамеда при заболеваниях органов дыхания у детей являются:

— воспалительные заболевания органов дыхания (риносинуситы, бронхиты, пневмонии) хламидийной и микоплазменной этиологии;

&‐ внебольничные неосложненные пневмонии легкого или среднетяжелого течения при установленной или вероятной этиологии (с учетом чувствительности);

— обострения рецидивирующих бронхитов и хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний (легкое или среднетяжелое течение);

— неэффективность бета­лактамных антибиотиков;

— непереносимость препаратов пенициллинового ряда;

— наличие общего аллергологического анамнеза или аллергических заболеваний у ребенка;

— необходимость проведения антибактериальной терапии больным бронхиальной астмой.

Анализ литературы и собственных наблюдений позволяет прийти к заключению, что азитромицин (Сумамед) является эффективным антибактериальным препаратом при лечении внебольничных неосложненных пневмоний и препаратом выбора при лечении микоплазменных и хламидийных пневмоний, а также при обострении хронических бронхолегочных заболеваний (легкое и среднетяжелое течение) у детей. Высокая чувствительность к азитромицину основных пневмотропных и персистирующих внутриклеточных возбудителей, удобство в применении, наличие детских лекарственных форм, сокращение кратности приема до одного раза в сутки при коротких курсах, высокая эффективность и отсутствие выраженных нежелательных явлений позволяют рекомендовать Сумамед для широкого применения в детской практике при легких и средней тяжести заболеваниях органов дыхания, как в стационарах, так и в поликлинических условиях, у детей раннего и старшего возраста.

‐