Журнал «Здоровье ребенка» 7 (34) 2011

Аллергический ринит (АР) — воспаление слизистой оболочки носа, в основе которого лежит воспалительная IgE­опосредованная реакция, вызванная контактом с аллергенами. Лечение АР — глобальная проблема здравоохранения, поскольку этим заболеванием страдают 20–40 % населения планеты (А.Г. Чучалин, 1999; О.И. Ласица, 2002; Д.I. Заболотний, 2004; С.М. Пухлик, 2007; Н. Milgrom, D.Y. Leung, 2007 и др.).

В международном согласительном документе по лечению аллергического ринита ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, 2008) отмечается, что за прошедшие 50 лет уровень распространенности АР существенно повысился. Педиатры, семейные врачи, детские аллергологи и оториноларингологи в своей профессиональной деятельности часто сталкиваются с этим заболеванием, обычно у детей старше 3 лет. Классификация аллергического ринита:

1. Сезонный и круглогодичный. Именно сезонный АР является ведущей составляющей поллиноза. Также иногда выделяют эпизодический АР у детей. У взрослых выделяют профессиональный АР. В 20 % случаев АР — сезонный, в 40 % — персистирующий, в 40 % — смешанный (круглогодичный с сезонными обострениями).

2. Интермиттирующий (проявления ринита менее 4 дней в неделю или менее 4 недель в году) и персистирующий АР (наличие симптомов более 4 дней в неделю или более 4 недель в году), согласно ВОЗ.

3. Легкая, среднетяжелая и тяжелая формы (в основу определения тяжести положено качество жизни ребенка и продуктивность сна).

4. Неосложненный и осложненный (синусит, полипоз носа, дисфункция евстахиевой трубы, средний отит и др.). Международный консенсус по риносинуситам (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps — EPOS, 2007) отмечает достоверный рост заболеваемости полипозным риносинуситом.

5. Пыльцевой, грибковый, бытовой, пищевой, эпидермальный и др.

Среди аллергенов доминируют клещи домашней пыли, плесневые грибы, продукты жизнедеятельности тараканов, шерсть, продукты жизнедеятельности теплокровных домашних или лабораторных животных, профессиональные и пищевые аллергены. Триггерами могут выступать инфекции, неспецифические раздражители, табачный дым, поллютанты, холодный воздух, что свидетельствует о формировании неспе­цифической гиперреактивности. Поллинозы вызывает пыльца трех больших групп растений: деревьев (преимущественно весной), злаковых трав (летом), сорняков (с лета до глубокой осени).

В патогенезе АР основное значение имеют иммунопатологические реакции немедленного типа с активацией мастоцитов, периферических базофилов и высвобождением гистамина и триптазы. Аллерген вступает во взаимодействие с Т­ и В­лимфоцитами и инициирует производство IgE. Имеет место прямая связь между IgE­опо­средованной реакцией и воспалительным процессом. Контакт с аллергеном приводит к активации тучных клеток с последующим высвобождением медиаторов воспаления и цитокинов (IL­1, IL­4, IL­5, IL­6, IL­8 и TNF­a), способных индуцировать активацию эозинофилов, нейтрофилов и Th2 на уровне органа­мишени. Особое значение имеют такие цитокины, как IL­5, GM­CSF, а также инфильтрирование в слизистую оболочку тучных клеток, базофилов, эозинофилов. Т­лимфоциты преимущественно Тh2­профиля принимают участие в поздней фазе патогенеза АР. Острая фаза АР начинается уже через несколько минут после попадания на слизистую носа аллергена, поздняя фаза — через 6–24 часа.

Результаты многочисленных исследований показывают, что у больных с аллергией в организме присутствует постоянный уровень минимального воспаления. Минимальное персистирующее воспаление является одним из ключевых понятий в аллергологии и может быть определено как воспалительный процесс, который постоянно протекает (даже при отсутствии симптоматики) у пациентов с аллергией, подвергающихся воздействию аллергенов. Оно характеризуется инфильтрацией тканей воспалительными клетками (эозинофилами и нейтрофилами), а также экспрессией межклеточных молекул адгезии ICAM­1 (О.И. Ласица с соавт., 2004).

У большинства детей с АР отмечается отягощенная по атопии наследственность. Под атопией понимают наследственную предрасположенность к аллергическим реакциям, биологическим маркером атопии является повышение общего содержания IgE. Для детей с атопией характерно преобладание иммунного ответа Тh2­типа над Тh1­типом, избыточное количество IL­4.

Большое количество современных исследований в аллергологии детского возраста посвящены ­изучению манифестации «атопического марша», когда проявления атопического дерматита достигают пика на первом году жизни, затем развивается бронхиальная астма (БА), а в последующем — аллергический ринит, пик проявления которого приходится на препубертатный и пубертатный период. По рекомендации ВОЗ пациенты с персистирующим АР должны быть тщательно обследованы на наличие бронхиальной астмы, а у больных астмой следует всегда осуществлять поиск АР.

АР — известный фактор риска развития астмы. В ходе клинических исследований DREAMS (Etude Descriptive des Rhinites Allergiques et des Modifications du Sommeneil) было установлено, что астма встречается у 25 % больных, страдающих аллергическим ринитом, в то время как среди пациентов без АР распространенность заболевания составляет 2 % (L.S. Schlesselman, 2009). По данным Н. Milgrom, D.Y. Leung (2007), до 78 % пациентов с астмой страдают АР и 38 % пациентов с АР больны астмой, в целом же распространенность бронхиальной астмы у детей составляет 12,2 % (А.Н. Liu et al., 2007).

Клинические проявления АР у детей:

— прозрачные выделения из носовой полости (ринорея);

— чиханье;

— заложенность носа, затруднение носового дыхания;

— жжение в полости носа, зуд слизистой оболочки носа;

— ротовое дыхание;

— снижение обоняния;

— капельное вливание в носоглотку инициирует кашель (сухой кашель, особенно по утрам);

— возможен храп;

— носовые кровотечения;

— веностаз — причина появления темных кругов под глазами («аллергические фонари»);

— ребенок морщит нос — «нос кролика»;

— поперечная складка на спинке носа — следствие так называемого «аллергического салюта» — частого вытирания носа рукой;

— сопутствующий аллергический конъюнктивит (риноконъюнктивальный синдром — основной при поллинозе);

— возможно чувство распирания, боли в придаточных пазухах носа, ухе.

Основные симптомы АР (выделения из носа, затруднение носового дыхания, чиханье и жжение в полости носа) способны к обратному развитию после прекращения экспозиции аллергенов или под воздействием лечения.

Нередко пациентов с АР клинически делят на «чихальщиков» (чиханье приступами, выделения из носа, зуд в полости носа, заложенность умеренная, симптомы усиливаются днем) и «блокадников» (чиханье редко, густая слизь стекает в носоглотку, отсутствие зуда, заложенность носа значительная, постоянство симптомов в дневное и ночное время).

При передней риноскопии оториноларингологи отмечают: значительное количество белого, иногда пенистого секрета в носовых ходах; резкий отек носовых раковин с инъекциями сосудов; носовые ходы сужены, носовые раковины утолщены, характерен серый или цианотичный цвет и наличие пятнистости слизистой оболочки (симптом Воячека). Проба с адреналином обычно демонстрирует обратимость выявленных изменений. Выделяют I стадию (отечную), II стадию (гиперпластическую) и III стадию (полипозную) АР.

Морфологически при АР выявляются гиперплазия и метаплазия эпителия слизистой носа, утолщение базальной мембраны, инфильтрация лимфоцитами, эозинофилами, моноцитами, гистиоцитами, фибробластами, повышенное количество тучных клеток, возможно наличие полипов.

На современном этапе существуют три основных метода консервативного лечения АР:

 — элиминация аллергена;

 — медикаментозная терапия;

— специфическая иммунотерапия (применяется в период ремиссии).

Медикаментозная терапия показана всем больным с аллергическими ринитами в фазе клинических проявлений.

Базовой медикаментозной терапией АР являются неседативные Н₁­блокаторы и топические стероиды.

Топические стероиды оказывают значительное противовоспалительное и десенсибилизирующее действие и влияют практически на все звенья патогенеза. Но эти препараты могут вызвать такие нежелательные эффекты, как сухость в носу, атрофия слизистой оболочки, образование корок и носовые кровотечения, как правило, непродолжительные. При продолжительном неверном применении препаратов (когда струя спрея направляется на перегородку носа, а не на латеральную поверхность) наблюдаются случаи перфорации перегородки.

Поэтому препаратами первого выбора при аллергическом рините являются блокаторы Н₁­гистаминовых рецепторов.

Неседативные антигистаминные препараты (АГП) — селективные антагонисты Н₁­рецепторов влияют на общие симптомы АР (чиханье, зуд в носу, выделения из носа). Пероральный прием антигистаминных препаратов оказывает значительное действие и на сопутствующие симптомы, такие как конъюнктивит и кожные проявления аллергии. Многочисленные исследования показали, что неседативные блокаторы Н₁­рецепторов последнего поколения могут влиять также на выделение медиаторов аллергии (гистамин, лейкотриены) и выраженность воспалительной клеточной инфильтрации как в ранней, так и в поздней фазе аллергической реакции [2, 5, 10].

Из неседативных АГП астемизол, терфенадин, лоратадин и в меньшей степени акривастин трансформируются в активные метаболиты с помощью системы цитохрома Р­450 в печени. Цетиризин отличается от них тем, что он не метаболизируется в печени, уже являясь активным метаболитом гидро­ксизина. Система цитохрома Р­450 отвечает также и за метаболизм других препаратов, которые имеют конкурентное действие. В этом случае одновременное назначение противогрибковых препаратов или макролидных антибиотиков может создать повышение концентрации неметаболизированных препаратов. Грейп­фрутовый сок имеет такой же эффект. Эти взаимодействия были, в частности, продемонстрированы на примере терфенадина и астемизола, которые, влияя на цикл реполяризации сердечной мышцы, вызывают удлинение интервала QT на ЭКГ и повышают риск тяжелой сердечной аритмии. Побочные явления со стороны сердца не связаны с их антигистаминной активностью, а обусловлены кардиотоксичным действием этих соединений в условиях повышения их концентрации. Так, терфенадин и астемизол в целом ряде стран изъяты из арсенала медицинских препаратов и не рекомендуются для лечения аллергического ринита [2, 10]. Другие препараты, которые метаболизируются в печени, считаются относительно безопасными при условии выполнения правил их назначения: исключения одновременного назначения макролидных и противо­грибковых препаратов, ограничения применения у пациентов с патологией печени и у больных, которые страдают от нарушения сердечного ритма. Для этих пациентов необходимо подбирать препараты с отсутствием печеночного метаболизма для исключения риска кардиотоксического действия [4, 10].

По мнению A. Pagliara (Швейцария), одним из наиболее активных антигистаминных препаратов следует считать цетиризин в связи с его особой фармакокинетикой и фармакодинамикой. Он действует как на раннюю, так и на позднюю фазу аллергических реакций, сильнее, чем лоратадин и терфенадин, угнетает гистамининдуцированные аллергические реакции.

Цетиризин уменьшает уровни LT, причем не за счет блокады Н₁­рецепторов, так как известно, что гистамин сам по себе не влияет на продукцию лейкотриенов. Этот эффект вызван уменьшением перемещения LT­продуцирующих клеток (эозинофилов, базофилов и макрофагов) к месту аллергического ответа.

Цетиризин очень быстро действует при аллергическом рините, есть данные о том, что он предупреждает бронхоспазм, вызванный специфическими аллергенами. У пациентов, получавших относительно высокие дозы цетиризина, потребность в применении b₂­агонистов и кортикостероидов уменьшалась и балльная оценка легочных симптомов улучшалась. Исследования Grant et al. больных с астмой и ринитами, индуцированными пыльцой амброзии, показали, что 10 мг цетиризина ингибируют симптомы обоих заболеваний. Не наблюдалось побочных эффектов, связанных с астмой, у пациентов, леченных цетиризином, что доказывает безопасность цетиризина при лечении пациентов с сочетанием аллергического ринита и астмы. В связи с тем что воспаление воздухоносных путей в настоящее время рассматривается как один из наиболее важных компонентов астмы, действие цетиризина на клетки воспаления и их биоактивные медиаторы может обеспечить дополнительные преимущества этому препарату. Сообщалось, что воспалительные клетки всех типов значительно уменьшались в альвеолярных смывах у больных с астмой, леченных цетиризином, в сравнении с леченными плацебо.

Исследования последних лет, направленные на усиление селективности действия, а следовательно, на создание еще более эффективных и безопасных лекарственных средств, показали, что практически все белки нашего организма состоят из левовращающих аминокислот. Это значит, что рецепторы и вся система метаболизма приспособлены к приему левовращающих молекул. На сегодняшний день только 15 % синтезированных лекарственных средств производятся на основе определенного лекарственного изомера, остальные же являются смесью двух и более форм, где терапевтическую функцию выполняет только одна. Такие смеси (рацематы) часто оказываются недостаточно эффективными либо могут быть причиной значительного количества нежелательных побочных явлений.

10 октября 2001 года за открытие и изучение синтеза стереоизомеров (хиральных молекул) группе ученых из США и Японии была вручена Нобелевская премия в области химии. Открытие способа разделения рацемической смеси и синтеза определенных изомеров — революция в фармацевтической индустрии, т.к. позволяет снизить дозу, а следовательно, и риск побочных эффектов любого фармацевтического препарата минимум в два раза.

Первым примером выделения лево­вращающего изомера как самостоятельного противоаллергического средства является левоцетиризин.

Левоцетиризин — левовращающий оптический изомер цетиризина (активного метаболита гидро­ксизина). Действуя в дозировке 5 мг, он равноэффективен по меньшей мере 10 мг цетиризина, но при этом обладает более высоким профилем безопасности и уникальными фармакологическими свойствами:

— обеспечивает селективную и мощную блокаду H₁­гистаминовых рецепторов;

— медленная диссоциация с H₁­рецептором обес­печивает пролонгированное действие (до 32 часов) без риска передозировки (период полувыведения из плазмы 7 часов);

— самое короткое время (0,9 часа) достижения максимальной концентрации в плазме среди всех АГП последнего поколения: после приема однократной дозы у 50 % больных выраженный эффект развивается спустя 12 минут, через 1 час — у 95 % больных;

— блокирует позднюю фазу аллергической реакции, понижает уровень лейкотриенов, ингибирует инфильтрацию эозинофилами, что дает эффект при купировании симптомов, возникающих на любой стадии аллергического процесса;

— являясь производным от активного метаболита, не взаимодействует с системой цитохрома Р­450. Это дает возможность сочетать его с антибиотиками, противогрибковыми и другими препаратами и применять у пациентов с заболеваниями печени;

— облегчает течение БА;

— не вызывает толерантности при длительном (до 18 месяцев) приеме.

По данным С. Bachert [14], левоцетиризин в дозе 5 мг при лечении пациентов с персистирующим (круглогодичным) аллергическим ринитом продемонстрировал высокую эффективность в отношении всех симптомов данного заболевания, включая заложенность носа и глазные симптомы, при хорошей переносимости лечения.

В Украине левоцетиризин представлен несколькими компаниями, а с недавнего времени и препаратом Алерзин (ОАО «Фармзавод EGIS», Будапешт, Венгрия).

Материалы и методы исследования

30 детей с обострением круглогодичного аллергического ринита (КАР), получавших в комплексной терапии Алерзин (суточная доза с 2 до 6 лет — 10 кап. (2,5 мг), с 6 лет и далее — 20 кап.), составили І (основную) группу. 20 детей, получавших в комплексной терапии другой блокатор Н₁­гистаминовых рецепторов — зиртек (цетиризин), составили ІІ группу (контрольную). Курс лечения — 20 дней.

Группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести, продолжительности заболевания, выраженности клинических и функциональных симптомов аллергического ринита.

Диагноз КАР был установлен нами ранее после осмотра оториноларинголога, по результатам аллерготестирования. Всем пациентам проводились общеклинические и функциональные исследования. Все пациенты прошли стандартное аллергологическое обследование.

У 20 пациентов І группы и 10 пациентов ІІ группы был увеличен показатель IgE (296,0 ± 12,4 МЕ/мл).

Всем больным была исследована кровь на эозинофилию. Так, значение эозинофилов выше 5 % наблюдалось у 26 (86,7 %) больных I группы и 16 (80,0 %) — II группы. До начала лечения всех пациентов беспокоили симптомы со стороны носа: зуд, ринорея, приступы чиханья, заложенность носа и др. Для оценки эффективности лечения использовался бланк наблюдения родителей за детьми по основным симптомам АР (заложенность носа, чиханье, зуд, выделение слизи из носа, наличие конъюнктивита, ухудшение днем, ухудшение ночью, нарушение сна, нарушение дневной активности, головная боль, общая слабость) по балльной шкале (каждый симптом 0–3 балла, максимальная сумма баллов — 33). За 0 баллов мы принимали отсутствие симптома; 1 — проявления симптома меньше часа на протяжении дня; 2 — продолжительность симптома на протяжении часа в течение дня; 3 — продолжительность симптома более часа в день.

Фиксировались также побочные эффекты, которые возникали во время лечения. Оценка эффективности проводилась по следующей шкале:

1 — полная ремиссия (исчезли все симптомы);

2 — значительное улучшение (большинство симптомов исчезло, но некоторые проявляются в слабой степени);

3 — улучшение (выраженность большинства симптомов уменьшилась);

4 — без эффекта;

5 — ухудшение.

Эффективность лечения оценивалась по динамике клинических симптомов аллергического ринита, частоте использования деконгестантов, данным лабораторных исследований.

Данные были обработаны с помощью методов вариационной статистики. Для каждого показателя вы­считывали среднее арифметическое М, среднюю ошибку среднего арифметического m. Достоверность показателей высчитывали с помощью критерия t по таблице Стьюдента.

Результаты исследования

Оценка динамики симптомов КАР в течение первых суток

В І (основной) группе, пациенты которой получали Алерзин, симптомы уменьшились с 22,68 ± 0,84 балла до 16,41 ± 0,43 балла, т.е. на 27,7 %, а во ІІ группе (контрольной) — с 21,59 ± 0,67 балла до 18,92 ± 0,78 балла, т.е. на 12,4 % (р < 0,05). Эти данные приведены на рис. 1.

Итак, уже на протяжении первых суток приема Алерзин был в 2 раза эффективнее в уменьшении симптомов аллергического ринита.

Оценка эффективности в отношении заложенности носа

До начала лечения большинство пациентов (28 (93,3 %) I группы и 14 (87,5 %) II группы) для облегчения носового дыхания использовали деконгестанты. На фоне проводимого лечения потребность в них значительно уменьшалась. К 20­му дню лечения в конт­рольной группе 4 пациента (28,5 %) продолжали принимать деконгестанты, а все пациенты I группы перестали их использовать (рис. 2).

Эти данные говорят о высокой эффективности Алерзина в отношении уменьшения заложенности носа при КАР.

Оценка лабораторных показателей эффективности курса лечения больных КАР

При контрольном лабораторном исследовании крови патологических отклонений выявлено не было. Количество эозинофилов как в первой, так и во второй группах достоверно уменьшилось, причем в группе Алерзина практически до нормальных показателей: в I группе — с 9,1 ± 0,4 % до 2,5 ± 0,2 %, р < 0,01, во II группе — с 8,7 ± 0,5 % до 5,2 ± 0,3%, р < 0,01.

Отмечено улучшение показателей иммунологических маркеров аллергического процесса у всех пациентов в группе Алерзина: IgE — до 100 МЕ/мл.

Оценка динамики симптомов КАР после курса лечения

После окончания 20­дневного курса лечения уменьшение симптомов КАР наблюдалось в обеих группах, но при этом средний суммарный балл симптомов в группе Алерзина был в 2 раза меньше (6,02), чем в контрольной группе (11,49). Данные представлены в табл. 1 и на рис. 3.

Оценка общих результатов курса лечения круглогодичного аллергического ринита

Ухудшения не наблюдалось ни в одной из групп, однако у 12 % пациентов контрольной группы лечение оказалось неэффективным. В основной группе (Алерзин) эффект был получен у всех детей, причем полная ремиссия и значительное улучшение отмечались чаще (в 2 и 2,8 раза), чем в контрольной группе. Эти данные приведены в табл. 2 и на рис. 4.

Серьезных побочных эффектов на фоне приема Алерзина не отмечено. У одного больного в течение первых 5 дней от начала приема развивалась незначительная сухость во рту, которая проходила через 2 часа после приема препарата.

Выводы

1. Очевидна необходимость проведения свое­временной терапии КАР для уменьшения выраженности клинической симптоматики, улучшения прогноза и уменьшения вероятности формирования осложнений и прогрессирования заболе­вания.

2. Алерзин (левоцетиризин) — высокоселективный антигистаминный препарат с высоким сродством к Н₁­рецепторам и дополнительной способностью        блокировать почти все фазы аллергической реакции.

3. Применение Алерзина в терапии круглогодичного аллергического ринита способствует достижению клинической ремиссии КАР, значительно уменьшает все его симптомы и улучшает качество жизни больных.

4. Высокая эффективность Алерзина в отношении заложенности носа дает возможность отказаться от применения деконгестантов у пациентов с КАР.

5. У больных КАР после курса лечения Алерзином отмечена нормализация показателей маркеров аллергического процесса — IgE.

6. Алерзин хорошо переносится больными и может быть рекомендован для длительной терапии КАР.