Журнал «Здоровье ребенка» 2 (37) 2012

Вступ

Роль інфекції в розвитку бронхіальної астми (БА) та її загострень наразі не викликає сумнівів так само, як і уявлення стосовно її ініціювального ефекту. Численні дослідження дають підстави вважати респіраторну вірусну інфекцію важливим чинником формування даного захворювання з наступною тригерною роллю нападів загострення [19, 21]. Респіраторні віруси є одними з основних чинників, здатних викликати обструкцію дихальних шляхів [9, 12], існує прямий зв’язок між загостреннями астми та гострою респіраторною інфекцією (ГРЗ), у тому числі їх сезонними підйомами. Описаний зв’язок між летальними випадками астми та респіраторними інфекціями дихальних шляхів, який тим більш важливий для когорти дітей раннього та дошкільного віку [6], які є найбільш складною категорією пацієнтів [3, 5]. Доведено, що вірусна інфекція в дітей з атопічною конституцією є індуктором розвитку, а також частим тригерним фактором загострень [4]. Дослідження останніх років переконливо свідчать про те, що поряд із вірусною респіраторною інфекцією суттєва роль у розвитку бронхіальної астми та її загострень належить атиповим внутрішньоклітинним бактеріям — M.pneumoniae, Ch.pneumoniae і рідше — Legionella [8, 11, 13, 17, 20]. Поряд із роботами, у яких підтверджено патогенну роль атипових бактерій у розвитку бронхіальної астми в дітей, існують повідомлення, що ставлять під сумнів їх етіологічне значення в патогенезі даного захворювання [14, 18] і заперечують лікувальну ефективність макролідних антибіотиків. Так, згідно з Cochrane Database of Systematic Reviews (2007), призначення макролідів при бронхіальній астмі з атиповою інфекцією не призводить до вірогідного покращення [10].

Зміни в імунній системі, що зумовлюють розвиток атопії, є чинниками схильності до інфікування дитини з алергією, окрім того, власне алергічне запалення змінює нормальну імунну відповідь на інфекційний процес [1]. З одного боку, гіперпродукція IgЕ і ряду цитокінів (IL-4, IL-5, TNF-a тощо), а також низький рівень IFN-a і IFN-g характерні для бронхіальної астми, полегшують інфікування та сприяють персистенції як банальних вірусних, так і опортуністичних інфекцій у дихальних шляхах. З іншого боку, все частіше педіатри зустрічаються з поєднаною патологією інфекційного й алергічного генезу, оскільки в певної когорти дітей перебіг алергічних захворювань часто супроводжується проявами інфекційної патології (часті ГРЗ, хронічні вогнища інфекції, інфікування ураженої шкіри при атопічному дерматиті тощо).

При імунологічному обстеженні пацієнтів, особливо в ранньому і дошкільному віці, повсякчас визначають ознаки імунної недостатності: зниження продукції секреторних імуноглобулінів, гамма-інтерферону, зниження фагоцитарних функцій. Це є підставою для призначення таким пацієнтам імунотропних фармакологічних засобів [2].

У дитячій алергологічній практиці використовують такі імунотропні препарати:

1. Препарати мікробного походження:

— бактеріальні лізати (Респіброн, ІРС19, імудон, бронхомунал);

— комбіновані препарати, що містять лізати бактерій та неспецифічні імуномодулятори у вигляді ліпополісахаридів і протеогліканів (рибомуніл, полікомпонентна вакцина ВП-4);

— дріжджові гідролізати (натрію нуклеїнат);

— синтетичні аналоги бактеріальних антигенів (лікопід).

2. Препарати тимічного походження:

— препарати тимусу (тималін, Т-активін, тимоптин);

— синтетичні аналоги тимічних факторів (тимоген).

3. Препарати кістково-мозкового походження (мієлопід):

— цитокіни та їх синтетичні похідні: препарати інтерферону (лейкінтерферон, альфаферон, віферон тощо);

— синтетичні індуктори синтезу інтерферонів (циклоферон, аміксин);

— природні індуктори синтезу інтерферонів (імуно­флазид).

4. Синтетичні імуностимулятори (левамізол, діуцифон, поліоксидоній).

5. Імуностимулятори рослинного походження (ехінацея).

Імунотропність даних препаратів дозволяє використовувати їх для відновлення функцій імунної системи та забезпечення достатнього імунного захисту, що врешті призводить до зменшення кількості та тяжкості нападів бронхіальної астми. При цьому найбільш оптимальними вважають такі препарати, що знижували б активність Т-лімфоцитів 2-го типу та підвищували активність Т-клітин 1-го типу. Розробка подібного роду імунофармакотерапевтичних засобів є перспективним напрямком досліджень у дитячій астмології, що дозволяє сподіватися на підвищення ефективності лікування і засобів профілактики захворювання у наймолодшій віковій групі пацієнтів. Ті ж препарати, що вже існують, дозволяють за окремими даними пришвидшити досягнення клінічної ремісії.

Імуномодулятори бактеріального походження належать до групи найбільш часто вживаних у лікуванні бронхіальної астми в дітей. Дані препарати здатні активувати гуморальну імунну відповідь на бактеріальні алергени та справляти непрямий вплив на системну імунну відповідь. Дія імунотропних препаратів бактеріального походження спрямована на активацію моноцитарно-макрофагальної системи щодо елімінації сторонніх антигенів. За своєю суттю це бактеріальні вакцини, що стимулюють фагоцитоз і мікробіцидність, активують гуморальний та клітинний імунітет. При створенні імуномодуляторів бактеріального походження використовують бактеріальні лізати, фракції клітинних оболонок мікробів, бактеріальні рибосоми. Значне поширення отримали полівалентні препарати, що активують неспецифічну резистентність та мають імуномодулювальний ефект.

У зв’язку з цим нашу увагу привернув препарат Респіброн — єдиний в Україні бактеріальний імуномодулятор з інноваційною технологією виробництва для захисту респіраторної системи від гострих та рецидивуючих інфекцій дихальних шляхів. Даний препарат являє собою полівалентний бактеріальний лізат із 13 патогенних мікроорганізмів, отриманий інноваційним шляхом механічного (а не хімічного) лізису (PMBL).

Він активує неспецифічну резистентність за рахунок мембранних антигенів (лігандів для TLR), що забезпечує швидкий захист від інфекції. Попередніми дослідженнями доведено, що даний препарат активує дендритні клітини, макрофаги, нейтрофіли, природні кілери; він активує фагоцитоз і клітинний лізис; стимулює адгезію макрофагів на бактеріях, а також активує нейтрофіли та підвищує синтез цитокінів. Респіброн підвищує синтез специфічних сироваткових IgA, IgG, IgM і sIgA, а також підвищує активність ефекторних CD4+ i CD8+-лімфоцитів і В-лімфоцитів.

Відзначимо, що 7 мг Респіброну відповідає:

— Staphylococcus aureus — 6 • 10⁹ од.;

— Streptococcus pyogenes — 6 • 10⁹ од.;

— Streptococcus viridans — 6 • 10⁹ од.;

— Klebsiella pneumoniae — 6 • 10⁹ од.;

— Klebsiella ozaenae — 6 • 10⁹ од.;

— Haemophilus influenzae B — 6 • 10⁹ од.;

— Neisseria catarrhalis — 6 • 10⁹ од.;

— Diplococcus pneumoniae (6 серотипів) — 6 • 10⁹ од.

Наразі вивчена ефективність застосування бактеріальних лізатів, одержаних шляхом механічного (PMBL) на противагу хімічному (CLBL) лізису у хворих на рецидивні респіраторні інфекції [16]. У даній роботі доведені переваги механічного лізису і не відмічено побічних реакцій. Відмічено також вірогідно більш часту необхідність застосування антибіотиків у групі порівняння, у той час в основній групі додатково антибіотики не використовувалися.

Встановлено, що на фоні доброї переносимості та відсутності побічних ефектів [7] Респіброн вірогідно зменшує частоту респіраторних інфекцій у дітей [22] на 54 % порівняно з групою плацебо. Відмічено також, що в дітей, які отримували комбіновану терапію антибіотиками та Респіброном, рідше траплялися рецидиви респіраторної інфекції, а також швидше зникали ознаки інфекційного запалення [15].

Таким чином, спираючись на все наведене вище, можна стверджувати, що дослідження ефективності використання бактеріального лізату Респіброну у комплексному лікуванні фебрильних епізодів бронхіальної астми, що асоціюються з перебігом гострих респіраторних інфекцій у дітей раннього і дошкільного віку, слід визнати актуальними і перспективними. Проведені дослідження допоможуть оптимізувати індивідуалізовану програму лікування та профілактики нападів бронхіальної астми в дітей даної вікової групи, зменшити необґрунтоване призначення антибактеріальних препаратів, уникнути поліпрагмазії та покращити якість життя пацієнтів.

Мета дослідження — вивчити ефективність використання препарату Респіброн у комплексній терапії фебрильних епізодів бронхіальної астми у дітей раннього і дошкільного віку.

Матеріал і методи

Для досягнення мети роботи методом простої випадкової вибірки на базі пульмоалергологічного відділення ОДКЛ м. Чернівці (головний лікар — Р.Г. Андрійчук) обстежено 30 дітей, хворих на бронхіальну астму, які надійшли до стаціонару з приводу нападів захворювання в поєднанні з підвищенням температури тіла.

Хлопчиків серед обстежених було 62,7 %, а дівчаток — відповідно 37,3 %.

Середній вік обстежених дітей становив 4,4 ± 2,6 роки. Мінімальний вік обстежених — 2 роки, а максимальний — 7 років. У місті та поселеннях міського типу проживало 47,19 %, а у сільській місцевості — 52,9 % пацієнтів.

У 86,3 % хворих на підставі клінічного обстеження діагностована атопічна форма бронхіальної астми, а у 13,7 % дітей — змішана форма захворювання.

Обстежені діти залежно від особливостей комплекс­ного лікування поділялися на 2 групи: до складу першої (І, основної) увійшли 15 дітей дошкільного віку, яким у комплексній терапії захворювання призначали Респіброн: по 1 таблетці сублінгвально 1 раз на день упродовж 10 днів. 15 хворих сформували ІІ групу (порівняння), до складу їх терапії імуномодулювальні засоби не включали.

За основними клінічними характеристиками групи порівняння суттєво не відрізнялися. Зокрема, хлопчиків у І групі було 55,6 %, а у ІІ групі — 70,4 %, а тривалість хвороби сягала в обох групах у середньому 1,9 року.

У роботі використана класифікація бронхіальної астми згідно з протоколом діагностики та лікування її в дітей, затвердженого МОЗ України (№ 128 від 19.03.2007 р.), а також відповідно до міжнародної глобальної ініціативи щодо діагностики та лікування бронхіальної астми (GINA-2002 та її наступні версії).

Усім дітям проведене комплексне обстеження, яке включало окрім загальноклінічного, рентгенологічного, імунологічного, мікробіологічного також біохімічне дослідження експірату повітря, що видихається. Дослідження проводилося двічі: перед призначенням препарату Респіброн та в катамнезі — через 6 місяців після закінчення курсу терапії. Обстеження пацієнтів групи порівняння проводилося у референтні терміни.

Біохімічне дослідження конденсату видихуваного повітря проведене в біохімічній лабораторії кафедри внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб Буковинського державного медичного університету. Досліджували конденсат видихуваного повітря (1,5–2 мл), отриманий за допомогою спроектованого на кафедрі педіатрії та дитячих інфекційних хвороб конденсора. У конденсаті видихуваного повітря визначали вміст загального білка, активність каталази, вміст метаболітів оксиду азоту.

Для оцінки діагностичної цінності тестів оцінювали ризик реалізації події з урахуванням величин відносного (ВР), атрибутивного ризиків та співвідношення шансів (СШ), а також визначення їх довірчих інтервалів (95% ДІ).

Отримані результати та їх обговорення

Серед обстежених дітей 59,8 % пацієнтів відвідували дитячі дошкільні навчальні заклади, що вірогідно перевищувало частку дітей, які виховувалися в домашніх умовах (P < 0,01). Наведені дані, мабуть, слід розглядати як показник більшої уразливості інфекційними збудниками дітей, які виховувалися в організованих колективах.

У більшості випадків загострення бронхіальної астми в дітей траплялося в холодну пору року. Так, у період пізньої осені та ранньої весни загострення мали місце у 61,8 % хворих. Загострення в цей період передбачало участь у розвитку нападів астми респіраторної вірусної інфекції, що підтверджується аналізом тригерних факторів нападів.

Супутня ЛОР-патологія у вигляді аденоїдитів, гіпертрофії піднебінних мигдаликів виявлена у 69,6 % дітей та зазвичай вона асоціювалася з частими респіраторними захворюваннями, які в цілому реєструвалися у 78,4 % хворих. Одержані дані можуть розцінюватися як наявність у дітей лімфатико-гіпопластичного діатезу, якому притаманна, зокрема, підвищена схильність до алергічних та респіраторно-інфекційних захворювань.

У більшості випадків бронхіальна астма розпочиналася в ранньому віці, і лише в третини дітей перші прояви захворювання траплялися у віці понад 3 роки. Так, до досягнення віку 1 року астма дебютувала у 17,6 % дітей, у 46,1 % хворих — від 1 до 3 років та у віці понад 3 роки — у 36,3 % хворих. Таким чином, майже у всіх обстежених дітей бронхіальна астма належала до так званого фенотипу раннього початку, для якого характерний транзиторний перебіг захворювання, та водночас серед таких хворих знаходяться діти з персистувальним тяжким перебігом захворювання надалі.

На амбулаторному етапі лікування усі діти отримували бронхорозширювальні препарати самостійно або ж у комбінації з глюкокортикостероїдами та рідше — з антибіотиками. Так, винятково бронхорозширювальні препарати (сальбутамол, еуфілін тощо) отримували 38,2 % дітей, комбінацію бронхолітиків з однократним прийманням глюкокортикостероїдів (per os або per rectum) одержували 26,5 % дітей, антибіотикотерапію (макроліди, цефалоспорини ІІ–ІІІ покоління, амінопеніциліни) — 11,8 % пацієнтів та інші комбінації медикаментів із бронхорозширювальними засобами — 12,8 % хворих. Лише кожна десята дитина під час загострення не одержувала лікування вдома та відразу зверталася за допомогою у стаціонар.

Разом із тим результати клінічного обстеження при надходженні до стаціонару дозволяли встановити відносно високий ризик наявності бактеріальної інфекції в дітей з фебрильними нападами астми. Так, співвідношення шансів становило 2,6 (95% ДІ 0,9–7,7), відносний ризик — 1,7 (95% ДІ 1,4–2,0) і атрибутивний ризик — 0,23.

Після проведеного курсу комплексного лікування впродовж 6 місяців проводилося спостереження за представниками клінічних груп порівняння, що дозволило встановити певні клінічні закономірності, які свідчили про ефективність використаного імуномодулювального підходу. Так, кратність ГРЗ за 6 місяців у представників І групи становила в середньому 1,25 ± 0,16 випадку (95% ДІ 0,9–1,6) при мінімальному значенні 1 випадок та максимальному — 2 випадки. У групі порівняння ці показники становили 1,30 ± 0,12 випадку (95% ДІ 3,6–4,7) (P > 0,05) при мінімальній кількості 3 випадки та максимальній — 6 випадків за півроку. Тривалість епізодів гострих респіраторних захворювань виявилася вірогідно меншою у групі хворих, які в комплексному лікуванні отримували препарат Респіброн. Так, середня тривалість ГРЗ у І групі сягала 3,40 ± 0,26 доби, а у ІІ групі — 4,1 ± 0,3 доби (P < 0,05).

Слід відмітити, що перебіг гострих респіраторних інфекцій у дітей під впливом Респіброну мав легший характер. Зокрема, лише у 26,7 % представників І групи під час ГРЗ у катамнезі траплялася субфебрильна температура, а епізодів фебрильного підвищення температури тіла не відмічалося взагалі. Натомість у ІІ клінічній групі в процесі катамнестичного спостереження тільки в 1/3 випадків ГРЗ не супроводжувалися підвищенням температури тіла, у 8 дітей відмічався переважно субфебрилітет, у 2 дітей (13,3 % випадків) — фебрильний характер гарячки.

Не виникало потреби у використанні дезобструктивної терапії в комплексному лікуванні ГРЗ майже в половини (46,7 %) представників основної групи та лише у 26,7 % випадків у групі порівняння (P > 0,05). Відсутність вірогідних розбіжностей за даним показником, мабуть, пояснювалася малою статистичною вибіркою, проте вона не заперечувала чітко вираженої тенденції до більш легкого перебігу епізодів ГРЗ, які під впливом препарату Респіброн вже не виступали тригерним фактором нападів бронхіальної астми майже в кожного другого пролікованого хворого.

Аналізуючи отримані дані з позицій доказової медицини, можна дійти висновку, що застосування препарату Респіброн дозволяло досягти вірогідного зменшення ризику розвитку нападу астми під час інтеркурентних респіраторних інфекцій: СШ — 2,4 (95% ДІ 1,3–4,4), ВР — 1,75 (95% ДІ 1,3–2,3) та атрибутивний ризик — 20 %. Це частково підтверджувалося й необхідністю у використанні антибактеріальної терапії у дітей клінічних груп порівняння під час перебігу ГРЗ упродовж катамнестичного спостереження. Так, на підставі об’єктивних даних, що свідчили про наявність бактеріальної інфекції дихальних шляхів, антибіотики призначали 20 % пацієнтів І групи та 33,3 % представників групи порівняння. Проведення імуномодулювальної терапії Респіброном супроводжувалося зменшенням необхідності у використанні антибіотиків у лікуванні ГРЗ у дітей із СШ 3,5 (95% ДІ 0,7–17,7), при цьому ВР становив 1,5 (95% ДІ 0,5–4,1), атрибутивний ризик — 27 %.

Під час проведення опитування батьків із метою оцінки ними тяжкості перебігу епізодів ГРЗ у дітей після проведеного комплексного лікування упродовж 6-місячного катамнестичного спостереження 26,7 % батьків пацієнтів І групи відзначали легкий перебіг цих захворювань, 13,3 % — дещо легший порівняно з попереднім періодом і 13,3 % не відмічали будь-яких змін у характері перебігу ГРЗ; решта 46,7 % батьків не змогли дати оцінку. У контрольній групі ці показники відповідно становили: 26,7; 60,0 та 13,3 % випадків (відповідь дали усі 15 батьків).

Разом із тим 46,7 % дітей І групи упродовж терміну катамнестичного спостереження не потребували звернення до алерголога за консультацією, у 53,3 % випадків такі консультації надавалися. У репрезентативній групі дітей ці показники становили відповідно 26,7 та 73,3 % (P > 0,05).

Лікування у стаціонарі в основній групі в катамнестичному 6-місячному спостереженні потребувала кожна друга дитина (53,3 %), а в групі порівняння — 73,34 % хворих (P > 0,05). Середня кількість госпіталізацій становила 1,0 та 1,36 ± 0,15 випадку відповідно.

Одержані дані аналізу конденсату видихуваного повітря (КВП) в обстежених дітей дають підстави вважати, що в цілому у хворих спостерігався місцевий запальний процес у дихальних шляхах, що проявлялося підвищенням концентрації метаболітів оксиду азоту, вмісту загального білка в КВП майже в кожної другої дитини та підвищенням активності каталази.

Дослідження складу видихуваного повітря (КВП) в динаміці спостереження за дітьми дозволили встановити закономірності, що свідчили про позитивний вплив комплексної дезобструктивної терапії із включенням Респіброну на вираженість місцевого запального процесу в бронхах. Так, у представників І групи середній уміст у КВП метаболітів оксиду азоту становив 32,4 ± 3,8 мкмоль/л, а ІІ групи — 33,5 ± 4,1 мкмоль/л при регіональній нормі 27,30 ± 3,14 мкмоль/л (P > 0,05). Слід відмітити, що нормальні показники концентрації метаболітів оксиду азоту у КВП зустрічалися у 43,2 ± 5,3 % спостережень, а дворазове перевищення нормального рівня (понад 54 мкмоль/л) — у 18,2 ± 4,1 % випадків. Одержані дані можна інтерпретувати як підтвердження вираженого запалення в дихальних шляхах у кожної другої обстеженої дитини, що, мабуть, свідчить про наявність у цих дітей бактеріальної інфекції на тлі фебрильних нападів бронхіальної астми.

Під впливом проведеного лікування, що включало препарат Респіброн, вміст метаболітів оксиду азоту зменшився до 30,6 ± 4,1 мкмоль/л (95% ДІ 21,8–39,5), що свідчило про зниження активності місцевої запальної відповіді.

Хоча у процесі катамнестичного спостереження у дітей основної групи не відмічено статистично значущих змін із боку вмісту загального білка у КВП, установлене зменшення активності каталази порівняно з представниками групи порівняння. Так, при надходженні до стаціонару середні показники активності каталази у І групі становили 35,60 ± 5,11 мкмоль/хв • мг білка при 95% ДІ 24,4–46,3, а у ІІ групі — 50,9 ± 11,3 мкмоль/хв • мг білка (95% ДІ 26,6–75,2) (P > 0,05). Після проведеного лікування при обстеженні в катамнезі цей показник становив у пролікованих дітей 22,8 ± 2,7 мкмоль/хв • мг білка (95% ДІ 17,07–29,5) (P < 0,001). На наш погляд, зменшення активності основного ферменту системи детоксикації (так званого, «клітинного сміттяра») непрямо відображало зниження активності пероксидного окиснення при запальному процесі та могло бути наслідком активації не тільки специфічного, але й неспецифічного імунного захисту.

Висновки

1. Дітям із фебрильними нападами бронхіальної астми притаманна підвищена схильність до розвитку респіраторних інфекцій, що проявлялося в частоті виховання в організованих дитячих колективах (59,8 %), загострень у холодну пору року (61,8 %), наявності хронічних вогнищ інфекції у ділянці носоглоткового кільця (69,6 %) та зарахування до групи часто і тривало хворіючих дітей (78,4 %).

2. Оптимізація комплексної терапії дітей із фебрильними епізодами астми завдяки препарату Респіброн дозволила отримати позитивні зміну з боку клінічних показників, які полягали у статистично вірогідному скороченні термінів перебігу ГРЗ, більш легкому їх перебігу, меншій частоті використання дезобструктивної й антибактеріальної терапії, а також зниженні необхідності в госпіталізації та консультації дітей алергологом.

3. Застосування у комплексній терапії препарату Респіброн дозволяло досягти вірогідного зменшення ризику розвитку нападу астми під час інтеркурентних респіраторних інфекцій: СШ — 2,4 (95% ДІ 1,3–4,4) ВР — 1,75 (95% ДІ 1,3–2,3) та атрибутивний ризик — 20 %.

4. На фоні лікування препаратом Респіброн відмічено тенденцію до значного зниження активності каталази і вмісту метаболітів оксиду азоту в конденсаті видихуваного повітря, що свідчило про зменшення вираженого запалення та напруженості антиоксидантних процесів у бронхах.