Журнал «Здоровье ребенка» 2 (37) 2012

Введение

На протяжении многих лет в структуре инфекционной патологии детей второе место после острых респираторных заболеваний прочно занимают острые кишечные инфекции, этиологическими лидерами которых являются тропные к пищеварительному тракту вирусы, и в первую очередь ротавирусы. Удельный вес ротавирусных инфекций, которые, как правило, сопровождаются обезвоживанием организма больного, составляет 60–75 % всех случаев инфекционных диарей у детей. В Украине показатели заболеваемости ротавирусной инфекцией в отдельные годы колебались от 0,94 до 3,18 на 100 тысяч населения. Заболеваемость ротавирусной инфекцией среди детей значительно превышает таковую у взрослого населения [2, 3, 15]. Ведущим синдромом острой кишечной инфекции, который определяет течение и исход болезни, является диарея, выраженность которой определяет развитие эксикоза [5].

Основным направлением патогенетического лечения инфекционных диарей, которые сопровождаются возникновением обезвоживания, является регидратационная терапия. Считается, что при лечении большинства пациентов с инфекционной диареей, протекающей с обезвоживанием, восполнение патологической потери жидкости может быть обеспечено исключительно пероральной формой регидратации [20]. Одним из важных направлений совершенствования терапии больных с острыми кишечными инфекциями должна являться целенаправленная образовательная деятельность, направленная на повышение уровня осведомленности практикующих врачей в области современных возможностей регидратационной терапии [1].

Медико-социальное значение пероральной регидратации

Пероральная регидратационная терапия (ПРТ) как метод лечения инфекционных диарей была рекомендована ВОЗ в 1979 году. Считают, что метод пероральной регидратации является одним из потенциально наиболее важных медицинских достижений XX столетия, которое наряду с пропагандой грудного вскармливания, введением курсов образования женщин по уходу за ребенком, разработкой мероприятий по обеспечению безопасности питьевой воды и утилизации фекалий сыграло опре­деляющую роль в предупреждении летальных исходов инфекционных диарей. В 1990 году более 150 стран взяли на себя обязательство применения ПРТ при лечении диарей. Согласно оценкам экспертов ВОЗ, использование ПРТ при лечении инфекционных диарей позволило снизить детскую смертность с 4,6 миллиона в 1980 году до 1,5 миллиона случаев в 2000 году [10, 24, 25]. Тем не менее, несмотря на это впечатляющее достижение, острые инфекционные диареи остаются одной из ведущих причин смерти у детей [23]. В мире ежегодно от инфекционных диарей погибает около 11 миллионов детей, не дожив до пятилетнего возраста. Большинство летальных исходов могли бы быть предотвращены, если бы всем пациентам была своевременно назначена адекватная терапия [22].

Патогенетическое обоснование пероральной регидратации

У взрослых людей через эпителий слизистой оболочки пищеварительного тракта проходит примерно 6500 мл жидкости в день. Водно-электролитное обеспечение человека зависит от функционирования механизмов секреции и абсорбции воды и электролитов в пищеварительном тракте [6].

Абсорбция электролитов

Ионы Na⁺ поступают в энтероциты через апикальную поверхность цитоплазматической мембраны преимущественно через изоформу 3 Na⁺/H⁺ обменника (Na⁺/H⁺ exchanger isoforma 3 — NHE3), а ионы Cl^– — в обмен на анион бикарбоната через анионный антипортер SLC26A3 (solute carrier family 26, member 3), известный как обменник (эксченджер), экспрессия которого снижена в ткани аденомы (downregulated in adenoma — DRA). Чтобы попасть в кровеносное русло, ионы натрия и хлора высвобождаются из клетки в регионе базолатеральной поверхности их цитоплазматической мембраны. Ионы Na⁺ высвобождаются при помощи Na⁺/K⁺ АТФазы, в то время как ионы Cl^– — через кальций-активируемый хлоридный канал (chloride channel accessory — CLCA) и Cl^–/HCO^–₃ обменник (эксченджер) (рис. 1). В дистальных отделах толстой кишки абсорбция ионов Na⁺ из просвета кишечника происходит через эпителиальный натриевый канал (epithelial sodium channel — ENaC). Существуют и другие трансмембранные транспортеры, которые участвуют в абсорбции электролитов, например, изоформы 2 Na⁺/H⁺ обменника (NHE2) [18, 21].

Секреция электролитов

Ионы Cl^– из межклеточного пространства попадают в клетку через электронейтральный котранспортер NKCC1 (Na⁺/K⁺/2Cl^– cotransporter 1-a), который находится исключительно на базолатеральной поверхности цитоплазматической мембраны энтероцитов. Энергетические потребности для активной секреции ионов Cl^– обеспечивает Na⁺/K⁺ АТФаза, которая, взаимодействуя с тремя ионами Na⁺, гидролизирует одну молекулу АТФ. Na⁺/K⁺ АТФаза транспортирует три иона Na⁺ из клетки, а два иона К⁺ — в клетку, в результате чего во внеклеточной среде создается высокая концентрация ионов Na⁺, а во внутриклеточной — высокая концентрация ионов K⁺, которая способствует продвижению ионов Cl^– в цитоплазме от базолатеральной к апикальной поверхности мембраны клетки. Через апикальную поверхность цитоплазматической мембраны клетки ионы Cl^– высвобождаются в просвет кишечника при помощи трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (cystic fibrosis transmembrane regulator — CFTR), который преимущественно экспрессируется энтероцитами крипт и в меньшей степени — эпителиоцитами ворсинок (рис. 2). Через CFTR кишечного эпителия секретируется также бикарбонат-анион [18, 21]. CFTR является цАМФ-активируемым каналом Cl^–, который был впервые клонирован John R. Riordan и соавт. [13] в 1989 году и изменил не только представление о транспорте ионов хлора, но и концепцию патогенеза муковисцидоза.

Процессы абсорбции и секреции электролитов происходят одновременно и регулируются сопряженными механизмами.

Абсорбция и секреция воды

Абсорбция воды преимущественно связана с транспортным вектором ионов Na⁺ — от апикальной к базолатеральной поверхности мембраны энтероцитов, т.е. из просвета кишечника в просвет кровеносных сосудов, в то время как секреция воды ассоциирована преимущественно с транспортным вектором ионов Cl^– — от базолатеральной к апикальной поверхности мембраны энтероцитов, т.е. из просвета кровеносных сосудов в просвет кишечника. Перемещение воды может происходить и через парацеллюлярное пространство, просвет которого регулируется тесными межклеточными контактами. Эпителиоциты кишечника экспрессируют несколько аквапоринов AQP3, AQP4, AQP6, AQP7 и AQP8, но их роль в кишечнике изучена недостаточно [7, 18].

В патогенетической основе диареи лежат патоген-индуцированные изменения в направлении движения ионов и воды через эпителиальный пласт слизистой оболочки кишечника, проявляющиеся преобладанием активности секреции над потенциальными возможностями механизмов реабсорбции, что приводит к существенному увеличению объема жидкости в просвете кишечника. В настоящее время выделяют три патогенетических варианта диареи: инвазивный, секреторный и осмотический. Обезвоживание развивается, как правило, при секреторном и осмотическом типе диареи [5, 15]. Секреторная диарея характерна для большинства диарей, протекающих с поражением тонкого кишечника. Инфекционные кишечные агенты могут способствовать увеличению объема жидкости в просвете кишечника, как непосредственно, модулируя процессы переноса ионов эпителиальными клетками и изменяя уровень барьерной функции эпителия слизистой оболочки, так и косвенно, вследствие развития воспаления, индукции синтеза нейропептидов или уменьшения площади эпителиальной поверхности, поглощающей жидкость. Так, кишечные инфекционные патогены, модулируя активность трансмембранных молекулярных транспортеров — SGLT1, NHE3, Cl^–/HCO^–₃, CFTR, CLCA, DRA, усиливают секрецию в просвет кишечника ионов Cl^– и воды секреторными клетками кишечных крипт и подавляют абсорбцию из просвета кишечника ионов Na⁺ и глюкозы клетками ворсинок. Нарушение тесных межклеточных контактов обусловливает усиление перемещения тканевой жидкости через парацеллюлярное пространство в просвет кишечника. Уменьшение экспрессии аквапоринов также приводит к снижению объема всасывания жидкости из внутрикишечного пространства (рис. 3). Увеличение объема воды в просвете кишечника обуславливает развитие диареи [12].

Метод ПРТ был разработан после открытия тесной взамосвязи транспортных механизмов натрия и глюкозы в энтероцитах. Было показано, что ионы Na⁺ более эффективно всасываются из просвета кишечника транспортером SGLT1 в присутствии глюкозы или галактозы. Существует представление, что транспортер SGLT1 характеризуется наличием поверхностного воротного протеина, связывающего глюкозу на входе в транспортную систему, и двух параллельных взаимодействующих каналов — для ионов натрия и глюкозы. Исходно глюкозный и натриевый каналы находятся в неактивном состоянии. При связывании глюкозы с аллостерическим центром воротного протеина активируется натриевый канал, и ионы Na⁺ транслоцируются через мембрану клетки в интрацеллюлярное пространство. На определенном этапе движения ионов Na⁺ по каналу происходит активация трансмембранного глюкозного канала, через который начинает транспортироваться первоначально зафиксированная на воротном устройстве молекула глюкозы. Освобождение воротного протеина от молекулы глюкозы приводит к дезактивации натриевого канала. Перемещение ионов натрия создает осмотический градиент, в связи с чем происходит пассивное передвижение молекул воды в клетку. Таким образом, всасывание воды является вторичным по отношению к активному транспорту натрия и глюкозы. Стехиометрия транспорта Nа⁺ : глюкоза : Н₂О составляет 2 : 1 : 210 (рис. 4) [4].

Этот мощный механизм обеспечивает всасывание половины суточного количества воды из тонкой кишки. Механизм сотранспорта ионов Na⁺ и глюкозы является физиологической основой для аргументации применения ПРТ при купировании секреторной диареи. Ионы Na⁺, вошедшие в клетку вместе с глюкозой через мембрану щеточной каймы (транспортер SGLT1), выкачиваются в кровь через базолатеральную мембрану 3Na⁺/2K⁺-насосом, а глюкоза через базолатеральную мембрану транспортируется в кровь за счет облегченной диффузии [4]. Растворы, предназначенные для ПРТ, содержат в оптимальном соотношении ионы натрия и глюкозу, что обеспечивает максимальный уровень всасывания натрия и воды в кишечнике [12].

Осмотическая диарея характерна для вирусных диарей, которые сопровождаются избыточным скоплением различных веществ в полости кишечника. Характерное вирус-индуцированное поражение энтероцитов ворсинок слизистой оболочки кишечника обусловливает развитие дисахаридазной, преимущественно лактозной, недостаточности, которая приводит к избыточному накоплению веществ с высокой осмотической активностью, предопределяя повышение осмолярности химуса и передвижение воды из низкоосмолярной межклеточной жидкости в просвет кишечника. Увеличение объема «водянистого» химуса ведет к возникновению диареи. Применение гипоосмолярных растворов при осмотической диарее позволяет снизить гиперосмолярность химуса [5, 15].

Преимущества и недостатки пероральной регидратации

Пероральная регидратация является физиологической медикаментозной терапией. В отличие от парентеральной регидратация ПРТ — простой, безболезненный, экономичный, не требующий специальной подготовки метод лечения, применение которого не сопровождается нарушением целостности тканей. Кроме того, на фоне ПРТ более быстро происходит процесс выздоровления — в более ранние сроки уменьшается количество актов дефекации, выраженность рвоты и происходит восстановление концентрации калия, натрия в сыворотке крови [15].

Тем не менее преимущества ПРТ до настоящего времени недостаточно реализованы. Важнейшими причинами ограниченного использования ПРТ являются недостаточность специальной пропаганды преимуществ простой пероральной технологии и увлечение парентеральным способом введения растворов [24]. С.М. Захаренко [1] на основании результатов проведенного изучения структуры регидратационной терапии, которую назначали детям, больным острыми кишечными инфекциями, в стационарных отделениях 11 лечебно-профилактических учреждений России показал, что в настоящее время, к сожалению, далеко не все пациенты получают рекомендованную Всемирной организацией здравоохранения пероральную регидратационную терапию. Соотношение больных, получавших только пероральные регидратационные растворы, к больным, получавшим только инфузионную терапию и к получавшим оба вида терапии, составило 1 : 6,8 : 2,4.

Основным недостатком большинства официнальных растворов является форма препарата при реализации. Большинство препаратов предлагаются в виде порошка, содержащего глюкозо-солевые ингредиенты. Поэтому при разведении данных смесей возможны технические нарушения, которые приводят к получению гипертонических или сверхгипотонических растворов. Неправильное разведение глюкозо-солевых смесей признано одной из самых распространенных причин гипер- и гипонатриемии у пациентов, которые находятся на пероральной регидратации [24].

Показания к назначению пероральной регидратации

Согласно рекомендациям ВОЗ, применение метода пероральной регидратации показано при лечении инфекционных диарей, которые сопровождаются развитием эксикоза легкой и средней степени тяжести вне зависимости от этиологии заболевания (табл. 1) [27].

Эффективность ПРТ у детей с легкой и умеренной степенью дегидратации составляет 90 %. Назначение пероральной регидратации в ранние сроки ОКИ способствует снижению риска летального исхода от 2 до 14 раз.

Растворы для ПРТ

На протяжении более чем двадцатилетней истории использования ПРТ происходило постоянное усовершенствование данного метода лечения — от рекомендаций 1981 года, постулировавших использовать исключительно официнальные регидратирующие растворы, до признания возможности применения так называемых домашних жидкостей в случаях диарей, протекающих без выраженного токсикоза [11, 19, 23]. Также первично для лечения диарей были рекомендованы растворы (так называемые растворы первого поколения, например, ОРС/оралит), которые обладают более высоким уровнем осмолярности (331 мОсм/л), чем плазма крови (285–295 мОсм/л). Однако впоследствии было показано, что они в определенной степени задерживают всасывание раствора в просвете кишечника [1]. Несмотря на то что растворы первого поколения достаточно эффективно способствуют регидратации и купируют метаболический ацидоз, в мае 2004 года ВОЗ и Детский фонд ООН (ЮНИСЕФ) опубликовали новые рекомендации по контролю за эпизодами диареи у детей, в которых было обосновано применение гипоосмолярных растворов (до 245 мОсм/л) с более низкой концентрацией хлорида натрия (до 75 ммоль/л) и глюкозы (до 75 ммоль/л) (табл. 2) [26].

Краткая характеристика некоторых официнальных растворов второго поколения — гастролита (Teva), гидровита (Stada), морковно-рисового отвара ОRS 200 (Hipp), регидрона (Orion Corporation), хуманы электролита с банановым вкусом (Humana), хуманы электролита с фенхелем (Humana), применяемых в настоящее время у детей для проведения ПРТ, представлена в табл. 2.

В большом многоцентровом сравнительном исследовании эффективности ПРТ у 675 детей с острой диареей, получавших внутрь растворы различной осмолярности, было показано, что при применении гипоосмолярных растворов достоверно реже возникали ситуации, которые требовали парентеральной формы регидратации. Частота возникновения гипонатриемии не зависела от осмолярности применяемых растворов (отношение шансов 1,3, 95% доверительный интервал 0,2–2,2). Присутствие бикарбонатов и/или цитратов в растворе ПРТ способствует более быстрой коррекции метаболического ацидоза [9].

В последнее время ПРТ рекомендуют сочетать с назначением препаратов цинка. В систематическом обзоре и метаанализе Marzia Lazzerini и Luca Ronfani [16, 17] было показано, что сочетанное назначение пероральной регидратации и препаратов цинка детям в возрасте от шести месяцев до пяти лет при инфекционной диарее способствует достоверному сокращению продолжительности заболевания на 12,3–15,8 ч. Согласно данным ВОЗ, назначение цинка в дозе 10–20 мг в день на протяжении 10–14 дней снижает риск повторного развития диареи в течение последующих двух-трех месяцев [26]. Саногенетическое влияние цинка при лечении диареи обусловлено его способностью усиливать всасывание воды и электролитов в кишечнике, ускорять регенерацию эпителия кишечника, повышать уровень активности ферментов щеточной каемки микроворсинок энтероцитов и модулировать иммунный ответ [23].

Тактика ведения пероральной регидратации

По мнению Sibylle Koletzko и Stephanie Osterrieder [15], пероральная регидратация должна назначаться сразу по установлении показаний и может проводиться на любом этапе оказания медикаментозной помощи. Пероральная регидратационная терапия состоит из двух этапов: этапа восполнения существующих водно-электролитных потерь и этапа поддерживающей терапии. Явления эксикоза рекомендуется ликвидировать в первые 3–4 часа от начала регидратационной терапии. При восполнении потерь жидкости нельзя забывать об адекватном обеспечении питательными веществами. Грудное вскармливание не должно прерываться, даже в начальном периоде регидратации. Хотя иногда может быть необходимо ограничение лактозы, особенно при диареях у детей с хроническим нарушением питания или у детей с тяжелой энтеропатией. Считается возможным уменьшать объем грудного молока, получаемого ребенком в одно кормление, за счет увеличения частоты кормлений. Объем пищи постепенно увеличивается по мере возможностей. Диете необходимо уделять должное внимание и у детей более старшего возраста. У детей не рекомендуется применение антидиарейных препаратов. Лабораторные исследования должны быть ограничены только теми, которые необходимы для постановки диагноза или осуществления контроля эффективности лечения [14].

Алгоритм проведения пероральной регидратации представлен на рис. 5.

На первом этапе ПРТ, который продолжается 3–4 часа, необходимо восполнить объем потерянной жидкости.

Препаратами выбора для восполнения потери жидкости при проведении ПРТ являются гипоосмолярные растворы (уровень доказательности 1А). При легкой степени эксикоза объем жидкости для введения внутрь составляет от 30 до 50 мл/кг/сутки, при средней степени эксикоза — от 60 до 80 мл/кг/сутки. Рассчитывая объем растворов для введения внутрь в первые 3–4 часа терапии, можно исходить из представления, что объем растворов должен быть примерно равен объемам потери жидкости. Например, если ребенок с весом 10 кг в результате обезвоживания потерял 5 % от существующей массы, то расчетная потеря жидкости составляет 500 мл, и это значит, что при четырехчасовой продолжительности первого этапа регидратации ему необходимо 125 мл раствора в час, при трехчасовой продолжительности первого этапа регидратации — 170 мл в час. При расчете необходимого объема растворов для перорального введения на первом этапе ПРТ также можно использовать данные, приведенные в табл. 4.

Полная замена обычной воды растворами ПРТ может привести к неоправданно высоким электролитным нагрузкам. Несмотря на то что в домашних условиях растворы ПРТ являются основным компонентом лечения, детям, которым уже введен прикорм, возможно назначение и других водных напитков, в частности отваров урюка, яблок, риса, особенно тем детям, которые отказываются в силу разных причин от приема растворов ПРТ. Рвота не является противопоказанием для ПРТ — при секреторных диареях после ликвидации эксикоза прекращается и рвота [27].

Поддерживающая терапия проводится до прекращения патологических потерь жидкости. Суточный объем вводимых внутрь растворов равен сумме объема суточных физиологических потребностей и объема патологических потерь [14].

Неэффективность ПРТ в течение суток является показанием для назначения парентерального введения водно-электролитных растворов [27].

Осложнения пероральной регидратации

Превышение объема вводимой внутрь жидкости может привести к развитию осложнений в виде рвоты и ­отеков [14].

Заключение

Таким образом, применение ПРТ является физиологическим, эффективным и безопасным методом патогенетического лечения детей с острыми кишечными инфекциями, которые протекают с явлениями эксикоза. ПРТ должна использоваться у всех детей с острыми кишечными инфекциями при дегидратации легкой и средней степени тяжести. Назначение ПРТ способствует более быстрому выздоровлению и предупреждает неблагоприятные исходы заболевания. При выборе перорального раствора предпочтение должно отдаваться официнальным гипотоническим растворам. Сочетание ПРТ с назначением препаратов цинка повышает эффективность лечения. При проведении ПРТ необходимо постепенное, но максимально быстрое возобновление диеты.