Журнал «Здоровье ребенка» 2 (37) 2012

Среди заболеваний почек у новорожденных пристального внимания заслуживает ишемическая нефропатия (ИН) и крайнее ее проявление — острая почечная недостаточность (ОПН). В структуре заболеваемости отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ частота ишемической нефропатии в 2007 году составила 85 %, в 2009 г. — 72,0 %. Преобладала ИН I степени (более 60 %). Тяжелая ИН отмечалась более чем у четверти (28 %) детей в 2005 г. и менее чем у 5 % — в 2009 г.

Нарушения функции почек, возникающие при ишемической нефропатии, важны для здоровья ребенка сами по себе и могут привести к различным осложнениям, например к массивным внутрижелудочковым кровоизлияниям, явиться причиной инвалидности, летальности. Летальность при ишемической нефропатии I степени составляет 3 %, при II — 24 %, а при III степени — 61 % [1, 2].

Целью нашей работы явилась разработка новых методов диагностики, коррекции и контроля эффективности лечения ишемической нефропатии у новорожденных.

Материалы и методы

Выполнено обследование 118 доношенных новорожденных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, с ишемической нефропатией, в том числе 60 детей с ИН I степени (I группа), 35 — с ИН II степени (II группа) и 23 — с ИН III степени тяжести (III группа). Контрольную (IV) группу составили 40 здоровых новорожденных. Клиническое обследование детей выполнялось в соответствии со стандартами оказания высокотехнологичной медицинской помощи, утвержденными приказами Минздравсоцразвития.

Для уточнения преимущественной локализации процесса в почках и оценки степени повреждения структурно­функциональных элементов нефрона устанавливали активность ферментов в моче в раннем неонатальном периоде (1­й и 5–7­й дни жизни) и в возрасте 1, 6 и 12 месяцев: щелочной фосфатазы (ЩФ), g­глутамилтрансферазы (ГГТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), b­глюкуронидазы и холинэстеразы (псевдохолинэстеразы, ХЭ). Активность ГГТ, ЛДГ, ЩФ и ХЭ определяли кинетическим и фотометрическим методами при температуре 37 °С на биохимическом анализаторе «Сапфир 400» (Япония) с использованием наборов реактивов фирмы DiaSys (Германия). Активность b­глюкуронидазы оценивали на спектрофотометре SOLAR PV 125 TC (Беларусь). Активность ферментов в моче определяли в расчете на 1 мг выделенного с мочой креатинина (в мЕ/мг креатинина) [3–5].

Двумерную эхографию и импульсную допплерографию выполняли на ультразвуковом диагностическом аппарате «SSD­4000» фирмы Aloka (Япония). Определяли усредненную по времени максимальную скорость кровотока — ТАМХ (см/с), конечную диастолическую скорость — Ved (см/с), индекс резистентности — RI.

Статистический анализ полученных данных осуществляли с использованием пакетов приложений Microsoft Office XP для статистической обработки материала — Microsoft Excel (версия 9.0) и программы статистической обработки материала Statistica (версия 6.0). Из совокупности данных рассчитывались средняя арифметическая вариационного ряда (М), ошибка средней арифметической (m). При расчете достоверности различий полученных данных использовался t­критерий Стьюдента.

Результаты и обсуждение

Анализ анамнестических данных показал, что у всех новорожденных имелись факторы риска, связанные с отягощенным акушерско­гинекологическим анамнезом, экстрагенитальной патологией, патологическим течением беременности и родов у матерей, ведущие к развитию антенатальной гипоксии плода. У матерей, родивших детей с ИН, достоверно чаще выявлялись: соматическая патология (52,5 и 75,4 %, p < 0,01) в виде вегетососудистой дистонии и заболеваний мочевыделительной системы; инфекционно­воспалительная патология гениталий (7,5 и 29,7 %, p < 0,001); беременность осложнялась гестозом (40,0 и 62,7 %, p < 0,05), угрозой прерывания (7,5 и 22,0 %, p < 0,05), фетоплацентарной недостаточностью (20,0 и 36,4 %, p < 0,05), хронической внутриутробной гипоксией плода (20,0 и 55,9 %, p < 0,001) и внутриутробной инфекцией (12,5 и 33,1 %, p < 0,01). К тому же патология родов в виде патологического преламинарного периода (0 и 9,3 %, p < 0,01), несвоевременного излития околоплодных вод (20,0 и 48,3 %, p < 0,01), слабости потужного периода (0 и 19,7 %, p < 0,001), преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (0 и 7,6 %, p < 0,01) вели к развитию острой интранатальной гипоксии (0 и 91,5 %, p < 0,001), которая усугубляла внутриутробную гипоксию плода.

Большинство детей с ИН родились в тяжелом и крайне тяжелом состоянии (63,3; 74,3; 78,3 % — с ИН I, II и III степени соответственно, р_{IV–I, II, III} < 0,01). Тяжесть состояния детей с рождения определялась перенесенной асфиксией, дыхательными нарушениями, патологией ЦНС и инфекционно­воспалительной патологией. В критическом состоянии находились 53,3 и 77,1 % детей с ИН I и II степени и все (100,0 %) новорожденные — с ИН III степени. Под критическим понимают состояние, когда одна или несколько жизненно важных функций организма утрачены полностью или требуют существенной поддержки [6]. Критическое состояние было обус­ловлено дыхательными и сердечно­сосудистыми нарушениями.

Подавляющее большинство детей с ИН родились в состоянии асфиксии (83,3; 100; 100 %, р_{IV–I, II, III} < < 0,001, p_{I–II, III} < 0,01). У всех новорожденных диагностировано перинатальное поражение ЦНС: церебральная ишемия III степени (28,3; 48,6; 82,6 %, р_I–II < 0,05; р_I–III < 0,001; р_II–III < 0,05); внутричерепные кровоизлияния (83,3; 88,6; 87,0 %, р_{IV–I, II, III} < 0,001). Врожденная пневмония была у большинства детей (70,0; 77,1; 100,0 %, р_{IV–I, II, III} < 0,01, р_I–III < 0,001, р_II–III < 0,01). Генерализованная внутриутробная инфекция чаще выявлялась у новорожденных с ИН III степени (11,7; 11,4; 47,8 %, р_{I, II–III} < 0,01) и проявлялась энцефалитом, гнойным менингитом, менингоэнцефалитом, пневмонией, кардитом, гепатитом, энтероколитом и перитонитом. У одного (4,3 %) ребенка с ИН III степени диагностированы врожденный сепсис, септикопиемия (гнойный менингит, некротический энтероколит, пневмония). Достоверно чаще при тяжелой ИН развивались ДВС­синдром (1,7; 2,9; 21,7 %, р_{IV, I, II–III} < 0,05), анемия смешанной этиологии (33,3; 40,0; 65,2 %, р_{IV–I,II,III} < 0,001, р_I–III < 0,05).

Ишемическая нефропатия I степени характеризовалась отечным синдромом I степени и легкой (0,130–0,500 г/л) протеинурией с 1–3­го дня жизни с максимумом проявлений на 1­й неделе жизни и сохраняющимися до конца 1–2­й недели жизни; микрогематурией у каждого третьего ребенка в раннем неонатальном периоде; достаточным диурезом при концентрации креатинина в плазме крови 90–130 мкмоль/л и/или мочевины 8–16,7 ммоль/л. На высоте клинических проявлений скорость клубочковой фильтрации была сниженной в 2,2 раза, канальцевая реабсорбция воды — на 4,6 % по сравнению с нормой.

ИН II степени проявлялась отечным синдромом I–II степени и легкой (0,130–0,990 г/л) или умеренной (1,000–2,990 г/л) протеинурией с первых дней жизни с максимумом проявлений на 1–2­й неделе и сохраняющимися до конца 2–3­й недели жизни; микрогематурией у каждого второго ребенка и цилиндрурией у 14,3 % детей в раннем неонатальном периоде; достаточным, повышенным или сниженным диурезом (олигурия менее 24 часов) при сниженной клубочковой фильтрации (в 3,5 раза) и канальцевой реабсорбции (на 8,3 %) и концентрации креатинина и мочевины плазмы крови выше 130 мкмоль/л и 16,7 ммоль/л соответственно.

ИН III степени характеризовалась олигурией более 24 часов или анурией, отечным синдромом с первых дней жизни с максимумом проявлений (II–III степени) на высоте олигоанурии и сохраняющимся до 2–3 недель; протеинурией с первых дней жизни — от легкой (0,130–0,990 г/л) до выраженной (3,000–9,900 г/л), с максимумом проявлений на высоте олигоанурии, сохраняющейся до 3–4­й недель; гематурией у 2/3 детей; цилиндрурией — у 21,7 %; сниженной клубочковой фильтрацией (в 7,1 раза) и канальцевой реабсорбцией (на 10,8 %) при концентрации креатинина и/или мочевины плазмы крови выше 130 и 16,7 ммоль/л соответственно; наличием гиперкалиемии и гипонатриемии.

У новорожденных с ИН I степени сразу после рождения регистрировались сниженный объемный (ТАМХ — 9,54 ± 0,17 см/с) и внутрипочечный (Ved — 5,48 ± 0,23 см/с, «диастолическое обкрадывание») кровоток, высокое сосудистое сопротивление (RI — 0,80 ± 0,01), к концу раннего неонатального периода все значе­ния нормализовались.

У новорожденных с ИН II степени сразу после рождения регистрировались низкий объемный (ТАМХ — 8,61 ± 0,23 см/с) и внутрипочечный (Ved — 2,09 ± 0,30 см/с, «диастолическое обкрадывание») кровоток, высокое сосудистое сопротивление (RI — 0,85 ± 0,02), к концу раннего неонатального периода объемный кровоток улучшился, но не достиг нормы (ТАМХ — 12,40 ± 1,35 см/с), внутрипочечный кровоток и сосудистое сопротивление нормализовались.

При ИН III степени в течение всего раннего неонатального периода объемный (ТАМХ на 1­й день — 6,08 ± 0,24 см/с, на 5–7­й день — 8,90 ± 0,27 см/с) и внутрипочечный (Ved на 1­й день — 1,6 ± 0,14 см/с, на 5–7­й день — 7,2 ± 0,56 см/с, «диастолическое обкрадывание» на 1–2­й день и маятникообразный тип кровотока — на 5–7­й день жизни) кровоток был низким, внутрипочечное сосудистое сопротивление — высоким (RI на 1­й день — 0,95 ± 0,03, на 5–7­й день — 0,82 ± 0,02).

Патологический тип кровотока в виде «диастолического обкрадывания» регистрировался на 1–2­й день жизни у новорожденных с ИН I, II и III степени в 3,3; 14,3 и 69,6 % случаев соответственно (р_IV–II < 0,05, р_IV–III < 0,001). Маятникообразный тип кровотока отмечался только у детей с ИН III степени (30,4 %) на 5–7­й день жизни (р_{IV,I,II–III} < 0,01).

Повышение активности ГГТ, ЩФ и ЛДГ свидетельствует в первую очередь о поражении проксимальных канальцев, b­глюкуронидазы — дистальных канальцев нефрона, холинэстеразы — клубочкового аппарата почек [3, 7, 8]. Нами установлено, что развитие ИН у новорожденных сопровождается изменением активности ферментов в моче: при ИН всех степеней тяжести с 1­х суток жизни происходит повреждении проксимальных и дистальных канальцев нефрона, о чем свидетельствует повышение активности ГГТ, ЛДГ, ЩФ (табл. 1) и b­глюкуронидазы (табл. 2) в моче; при ИН II и III степени имеет место также повышение активности ХЭ в моче (при II — умеренное с 5­х суток, при III — выраженное с 1­х суток жизни), что указывает на повреждение клубочкового аппарата почек (табл. 3).

Гиперферментурия тем продолжительнее, чем тяжелее ИН. При тяжелой ИН повреждения всех структур нефрона (проксимальных и дистальных канальцев, клубочка) значительные (в количественном выражении), отмечаются с рождения и сохраняются длительно — до 1 месяца включительно (клубочков), до полугода (дистальных) и 1 года (проксимальных канальцев). Изменения, характеризующие поражение нефрона, при ИН II и I степени менее выражены, возникают позже и менее продолжительные.

С учетом активности ХЭ в разовой порции мочи нами предложено проводить раннюю диагностику тяжелой ИН у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, на 1­й день жизни, когда клинические проявления данной патологии сочетаются с анатомо­физиологическими особенностями почек новорожденного и скрыты проявлениями другой патологии. При значении активности фермента, равном 10 мЕ/мг креатинина и более, диагностируют тяжелую ИН (Патент на изобретение № 2404429 от 20.11.2010) [9].

При клиническом обследовании детей выявлено, что к 1­му месяцу жизни клинические симптомы ИН сохранились более чем у половины (57,9 %) новорожденных с III степенью, почти у половины (41,2 %) — со II, у четверти (25,0 %) — с I: повышение уровня мочевины и креатинина — у 20,6 % с ИН II степени и у 26,3 % с ИН III степени; протеинурия (47,4 %) и снижение почечного кровотока (56,3 %) — у детей с ИН III степени; снижение скорости гломерулярной фильтрации — у 25,0; 41,2 и 57,9 % детей с ИН I, II и III степени соответственно.

Стандарт лечения ИН включает адекватную нутритивную поддержку, коррекцию гиповолемии и нарушений водно­электролитного обмена, улучшение почечной гемодинамики и сократительной функции миокарда, коррекцию ДВС­синдрома [2, 6].

Как показали наши исследования, при использовании традиционного медикаментозного лечения ИН у 1/3 новорожденных длительно сохраняются признаки данной патологии. Поэтому для повышения эффективности терапии нами предложен новый немедикаментозный неивазивный метод мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием лечебно­реабилитационной кровати «Сатурн­90» ТУ 9452­004­20875829­2000 (далее — кровать «Сатурн­90») [10, 11]. Основанием для применения этого метода для лечения ИН явились положительные эффекты, установленные ранее: стимуляция сосудодвигательного центра посредством сильной афферентной импульсации, улучшение гуморальной регуляции сосудистого тонуса, реологических свойств крови и микроциркуляции, повышение кислородной емкости крови, усиление капилляризации тканей, увеличение минутного объема крови, снижение периферического сопротивления сосудов [12, 13].

Действие кровати «Сатурн­90» основано на особых физических свойствах стеклянных микрошариков из натрий­кальциевого стекла, переходящих под воздействием слабого воздушного потока в псевдокипящее состояние. Образующиеся пузырьки на поверхности псевдожидкости оказывают мягкое равномерное механическое воздействие на периферийные нервные окончания кожи и мышц, в результате чего происходит их стимуляция с передачей сигналов в центральную нервную систему с последующим тонизирующим влиянием на центры кровообращения и дыхания младенцев [10, 11]. При использовании немедикаментозного метода снижается медикаментозная нагрузка на ребенка, уменьшается число инвазивных процедур, связанных с введением лекарственных препаратов, отсутствует риск аллергических реакций. Ранее в неонатологии способ использовался для лечения новорожденных с неврологической патологией.

Лечение новорожденных осуществлялось начиная с 15–17­го дня жизни на фоне общепринятой медикаментозной терапии, курс состоял из 7–10 сеансов, процедуры проводились ежедневно, длительность их составляла первоначально 10 минут с ежедневным 5­минутным увеличением до максимальной — 30 минут.

До начала терапии у 2/3 новорожденных обеих групп сохранялся отечный синдром I степени, у всех детей — мочевой синдром, уровень креатинина и активность ферментов в моче были выше нормы, допплерографические показатели почечного кровотока — ниже нормы. К окончанию курса лечения у всех детей, получавших комплексную терапию, полностью купировались отечный и мочевой синдромы и отмечалось снижение активности ферментов в моче (ЛДГ, ГГТ, b­глюкуронидаза, р < 0,01), тогда как у 1/3 детей, пролеченных по стандартной схеме, сохранялся мочевой синдром и не наблюдалось достоверного снижения активности ферментов.

Немедикаментозный метод вибромассажа способствовал улучшению морфофункционального состояния проксимального и дистального отделов канальцев нефрона: купированию клинической симптоматики и улучшению активности ферментов нефротелия.

Оценку эффективности лечения ИН у новорожденных мы рекомендуем проводить с учетом динамики активности ферментов — ГГТ и ХЭ в моче. При снижении активности данных ферментов относительно исходного уровня лечение оценивается как эффективное, а при отсутствии такового — как неэффективное. Этот метод дает врачу возможность своевременно провести коррекцию терапии, улучшить исход заболевания и снизить летальность (Патент на изобретение № 2412446 от 20.02.2011 «Способ оценки эффективности лечения ишемической нефропатии у новорожденных»).

Внедрение системы мероприятий по наблюдению за новорожденными с ИН начиная с антенатального этапа, включающей формирование беременных группы риска, антенатальную профилактику, постнатальное прогнозирование возникновения данной патологии, в том числе острой почечной недостаточности, новые критерии ранней диагностики, немедикаментозную коррекцию и оценку эффективности лечения, за последние пять лет способствовало снижению частоты ИН с 95 до 72 % и острой почечной недостаточности — в 5,8 раза.