Журнал «Здоровье ребенка» 3 (38) 2012

Введение

Проблема рекуррентных ОРВИ у детей является дискутабельной как в отечественной, так и в зарубежной литературе [8, 10] и базируется на известной доктрине об иммуносупрессивном эффекте персистирующих инфекций, преимущественно вирусного генеза, с разнообразными антигенными ирритантами. Вирусы обладают прямым цитопатогенным эффектом на иммунокомпетентные клетки, индуцируют поликлональную активацию лимфоцитов и усиливают их апоптоз [9]. В результате формируется латентно протекающая, трудно диагностируемая из-за атипичности клинических проявлений патология с высоким риском формирования органических поражений центральной нервной системы (ЦНС) и сердечно-сосудистой системы (ССС). Типичным представителем может служить герпесвирусная инфекция (ГВИ). Способность пожизненно персистировать в иммунокомпетентных клетках инфицированного ребенка, многообразие клинических проявлений ГВИ и возрастная недостаточность иммунореактивности часто не позволяют связать выявленные маркеры ГВИ с развившимися заболеваниями [11]. Особый интерес представляют заболевания, ассоциированные с 6-м типом герпеса (HНV-6), так как в детском возрасте клиническая картина выражена наиболее ярко (HНV-6 проявляется либо первично остро, либо персистируя с частыми обострениями, а мишенями становятся в первую очередь ЦНС и ССС) [1, 6]. Следовательно, совершенствование диагностики и этиотропного лечения пациентов, входящих в группу часто болеющих детей (ЧБД) с HHV-6 и ­осложнениями со стороны ЦНС и ССС, представляется актуальным.

Материалы и методы

В течение 2009–2011 гг. на базе ДГБ № 1 г. Одессы проводилось изучение клинической значимости маркеров HНV-6 и последующего специфического лечения 54 детей в возрасте от 2 месяцев до 10 лет, страдающих неврологической и кардиальной патологией, в анамнезе которых были частые ОРВИ, фебрильные судороги, экзантема, длительный лимфопролиферативный синдром и субфебрильная лихорадка, невыраженный эффект от предшествующих курсов лечения.

Обследование проводилось на 1–3-й неделях от начала заболевания и предусматривало: осмотры педиатром, неврологом, кардиологом, определение ДНК HНV-6 методом ПЦР в крови, моче, слюне, ликворе, детекцию IgG и IgM к HНV-6 в сыворотке крови посредством ИФА, скрининг на наличие в крови атипичных мононуклеаров (АМ), контроль участия бактериальных возбудителей (на фоне вторичной бактериальной инфекции) посредством бактериологических исследований мазков из зева, электроэнцефалографию (ЭЭГ) на программно-аппаратном комплексе DX-NT32, компьютерную томографию (КТ) либо магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, люмбальную пункцию при подозрении на менингит, энцефалит, стандартную ЭКГ покоя с мониторным наблюдением за ритмом в течение 5 минут, допплер-эхокардиографию, холтеровское 24-часовое мониторирование ЭКГ (по показаниям).

Статистическая обработка полученных данных производилась на ПК посредством использования пакета SPSS 19.0 для среды Windows.

Всем пациентам с подтвержденным диагнозом ГВИ HHV-6 в зависимости от формы инфекции (острая, персистирующая, латентная) назначались различные схемы терапии.

Результаты и их обсуждение

Для оптимизации схем диагностики и лечения наблюдаемые дети были стратифицированы на группы в зависимости от формы течения ГВИ 6-го типа (острая, персистирующая, латентная).

Клинически в первой группе детей (с острым течением, n = 15) преобладали: кожный синдром, лихорадка, судорожный синдром с преобладанием полиморфных пароксизмов, паркинсонический синдром, очаговая и общемозговая симптоматика в рамках энцефалической реакции в дебюте, реализовавшаяся в энцефалит в 97 % случаев. Тяжесть течения заболевания прямо коррелировала с изменениями показателей ЭЭГ (r = 0,56). У 12 пациентов на фоне умеренных общемозговых изменений биоэлектрогенеза регистрировалась очаговая (8 детей), а также генерализованная эпилептическая активность (4 человека).

Вторая группа детей (персистирующая форма, n = 22) характеризовалась респираторными симптомами, лимфоаденопатией, длительным субфебрилитетом на фоне отсутствия лабораторных признаков воспаления. Со стороны ЦНС у детей от 2 мес. до 4 лет превалировали синдромы повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, ликвородинамических нарушений, двигательных нарушений, задержки темпов статомоторного и психопредречевого развития, фебрильные судороги, судорожный синдром, тяжесть которых находилась в прямой корреляционной зависимости от степени структурных изменений головного мозга и показателей биоэлектрогенеза (r = 0,43). По результатам КТ головного мозга выявлено расширение субарахноидальных пространств у 6 детей, наличие гиперинтенсивных очагов в веществе мозга и неоднородность его структуры у 4 человек. ЭЭГ показала у всех детей умеренные общемозговые изменения биоэлектрогенеза в виде низкоамплитудной кривой, у 3 чел. — преобладание медленных ритмов в височно-теменной области и у 3 — наличие очаговой эпиактивности.

В группе детей более старшего возраста изменения со стороны ЦНС преобладали в виде двух вариантов: а) синдрома вегетативной дисфункции в сочетании с синдромом хронической усталости; б) более тяжелого клинически и имеющего пароксизмальное течение паттерна с церебрастеническими проявлениями; эпизода фебрильных судорог; эпилептических пароксизмов, чаще парциальных, реже — генерализованных и вторично-генерализованных, миоклонических; паркинсонического синдрома; церебрального конвекситального арахноидита, подострого энцефалита. По данным ЭЭГ, у 5 пациентов регистрировались незначительные общемозговые изменения биоэлектрогенеза, а у 7 — умеренные, с эпиактивностью в виде как очаговых, так и генерализованных разрядов. Результаты проведенной КТ и МРТ выявили наличие расширения субарахноидальных пространств у 12 человек, вентрикуломегалии — у 4 детей.

Третья группа (латентное течение, n = 17) — дети с частыми бактериальными осложнениями — ангиной, отитом, стоматитом, гайморитом, бронхитом — в сочетании с симптомами метаболической (инфекционно-токсической) энцефалопатии: распространенными или локальными тиками, миоклониями, фарингеальными, вокальными гиперкинезами; цефалгиями, слабостью, вялостью, утомляемостью, иногда — обмороками, липотимическими состояниями, нарушениями сна, в том числе пароксизмальными; симптомокомплексом периферической моно-, полиневропатии; проявлениями хронического энцефалита, арахноидита. ЭЭГ-картина у всех пациентов характеризовалась общемозговыми изменениями биоэлектрогенеза с преобладанием медленных ритмов в основном в лобно-височной области у 9 детей. Пароксизмальная активность отмечалась у 8 человек в виде очаговых ритмичных групп тета-волн, а также генерализованных разрядов островолновых комплексов.

Клиническая картина поражений сердечно-сосудистой системы при наличии ГВИ у наблюдавшихся нами пациентов позволяет говорить об относительно низкой презентабельности манифестных кардиальных жалоб: зафиксировано отсутствие таковых более чем у 80 % пациентов с латентной и реактивированной формами заболевания; в 20 % случаев присутствовали анамнестические указания на кратковременные спонтанно купирующиеся эпизоды трудновербализуемого кардиального дискомфорта, тахикардии и кардиалгий. Контингент с обострением ГВИ также лишь в 30 % наблюдений обнаруживал сочетанные варианты кардиалгий и ощущения неритмичности деятельности сердца. В то же время ЭКГ демонстрировала диффузные нарушения реполяризационных процессов миокарда у 90 % обследуемых независимо от формы течения, что в сочетании с иными диагностическими методиками позволило документировать вторичную метаболическую кардиомиопатию инфекционно-токсического генеза. Нарушения сердечного ритма выявлялись у 32 % пациентов в виде маркеров дисфункции синусового узла (транзиторные СА-блокады, интермиттирующий нижнепредсердный ритм) и эктопической активности (редкая суправентрикулярная экстрасистолия) с явным превалированием последней у лиц с острым течением. Допплерэхокардиография не обнаруживала грубой структурной патологии, изменений контрактильности миокарда и размеров полостей сердца, манифестной трансклапанной регургитации у всего исследуемого контингента.

Лечение проводилось с учетом сформированной патологии, наличия сопутствующей инфекции и осложнений со стороны ССС и ЦНС, степени тяжести клинической картины и в случае подтверждения активности репликации HНV-6 (обнаружение ДНК HНV-6 в двух физиологических жидкостях, повышение количества АМ и повышение титра IgМ и IgG к HНV-6).

Иммунный ответ организма ребенка на активно текущую ГВИ характеризуется повышением цитотоксичности Т-супрессоров и способностью ГВЧ ингибировать интерфероновые системы [3, 5]. Следовательно, степень активности ГВИ является фактором, отягощающим преморбидный фон. Именно поэтому на первых этапах лечения ГВИ необходимо проведение заместительной интерферонкорригирующей терапии, что реализовывалось нами в 3-месячных курсах ректальными суппозиториями человеческого рекомбинантного ИФН-a-2в в сочетании с антиоксидантами, в том числе витаминами Е и С (виферон). В остром периоде доза удваивалась на протяжении первых 10 дней. Доказано, что в нормальном иммунном ответе при ГВИ основную роль играют клеточные механизмы, связанные с действием специфических цитотоксических лимфоцитов Т-эффекторов и клеток системы мононуклеарных фагоцитов (макрофагов). Тогда как гуморальные факторы в развитии противовирусной резистенции играют значительно меньшую роль [2, 7]. С целью иммунокоррекции в направлении восстановления количества естественных клеток-киллеров (ЕКК), нейтрофилов-гранулоцитов и их фагоцитарной активности применялся препарат ликопид в дозе 2 мг/сутки [4].

При острой и реактивированной форме ГВИ 6-го типа на первых этапах лечения использовались аномальные нуклеотиды (валацикловир (вальтрекс) 50 мг/кг/сутки в течение 14 дней) и специфический анти-HHV-6-иммуноглобулин (2 мл/кг/сутки каждые 48 часов, от 3 до 5 инъекций).

В сочетании с этиотропной терапией симптоматическая и патогенетическая неврологическая терапия у первой группы пациентов с энцефалитом включала дезинтоксикационно-дегидратационную терапию (рео­полиглюкин, реосорбилакт), глюкозо-солевые растворы (осмодиуретики (маннитол, сорбитол) и салуретики (лазикс, фуросемид)) с обязательным контролем форсированного диуреза по динамике почасового диуреза, относительной плотности или осмотической концентрации мочи. В первый месяц назначались препараты нейропротекторного действия (пирацетам, цераксон, пантогам, инстенон) в возрастных дозировках. Обязательно назначали глюкокортикоиды вместе с препаратами калия. Купирование судорожных приступов проводилось с назначением седуксена, оксибутирата натрия, солей вальпроевой кислоты (конвулекс) парентерально. При паркинсоническом синдроме применяли мидантан, усиливающий выработку эндогенного дофамина и тормозящий глутаматергическую систему, юмекс (селегилин), антагонист моноаминооксидазы. Для предупреждения остаточных явлений первичного энцефалита проводилась восстановительная терапия: массаж, лечебная гимнастика, физиотерапия, хвойные и сероводородные ванны, занятия с психотерапевтом.

Пациенты второй группы от 2 мес. до 4 лет с персистенцией HHV-6 получали следующую посиндромную терапию: купирование судорожных приступов проводилось назначением препаратов вальпроевой кислоты, фенобарбитала, топирамата; при синдроме повышенной нервно-рефлекторной возбудимости применяли настои седативных трав, микстуры с цитралью, при отсутствии эффекта — барбитураты; дегидратационную терапию с использованием глицерина и диакарба в сочетании с солями калия проводили при гипертензионном синдроме; мидокалм, амизил применяли при мышечной гипертензии. Для улучшения метаболизма в головном мозге использовали ноотропные препараты, способствующие нормализации клеточного обмена веществ и улучшению интеллектуально-мнестических процессов: пирацетам (ноотропил), пантокальцин, кортексин, цераксон.

Дети 2-й группы более старшего возраста с синдромом вегетативной дисфункции получали ноофен, мепробамат, иногда — транквилизаторы, нейролептики (сонапакс), седативные фитосборы. Эпилептический синдром купировали препаратами вальпроевой кислоты, карбамазепинами, топираматом, леветирацетамом, ламитриджином. Кардиологическая терапия являлась составляющей интегративного лечения и предусматривала кардиотрофическое и вегетогармонизирующее направление с использованием активаторов метаболизма, антиоксидантов, мембраностабилизаторов (мультивитамины, макро- и микроэлементы, тиотриазолин, магнерот, производ­ные L-карнитина, убихинона, сукцината, кверцетин и др.), антигомотоксических средств (траумель, лимфомиозот, кралонин) в возрастных дозировках последовательными курсами под контролем клинической картины и ЭКГ-паттерна.

У всех детей первой и второй групп, получивших подобную терапию, клинически отмечалась положительная динамика в виде нормализации температуры тела, уменьшения интоксикационного, лимфопролиферативного и кожного синдрома, клинических проявлений со стороны ЦНС: снижение частоты судорожных пароксизмов, у 5 % детей — их исчезновение, у 87 % детей — уменьшение проявлений гипертензионного, паркинсонического синдромов, вегетативной дисфункции. Со стороны ССС в 60 % случаев был достигнут явный позитивный эффект с исчезновением жалоб и нормализацией ЭКГ-паттерна, у 30 % больных отмечена менее выраженная позитивная динамика, а 10 % (все с латентной, персистирующей формой) продемонстрировали определенную рефрактерность к терапии в виде сохраняющихся нарушений реполяризационных процессов миокарда желудочков. Указанное нуждается в дальнейшем уточнении, но может иметь вероятное объяснение в длительности экспозиции ГВИ 6-го типа, нюансах преморбидного фона, более значительной скомпрометированности вегетативных функций, а также дискутабельной проблеме потенциально возможного постмиокардитического кардиосклероза у таких пациентов.

У 26 % детей первой и второй групп, получивших подобную терапию, отмечалось исчезновение спе­цифического IgМ и герпесвирусной ДНК через 1–1,5 месяца, у 71 % — через 2 месяца; снижение количества IgG наблюдалось к 3-му месяцу у 97 % детей. Такую же положительную направленность имели ЭЭГ-показатели в виде улучшения интегративной деятельности мозга, а именно: усиление абсолютной и относительной мощности спектра коры головного мозга и гиппокампа, увеличение амплитуды доминирующего пика. У 14 детей эпилептическая активность не отмечалась, а у 11  отсутствовали очаговые медленные ритмы.

Третья группа детей с латентно протекающей инфекцией (17 чел.) получала виферон, ликопид и симптоматическую терапию под наблюдением невролога и кардиолога.

У детей 3-й группы с тиками, миоклониями применяли психотерапевтические методы (рациональная, арт-терапия (рисование, лепка), игровая, гипнотерапия) в сочетании с медикаментозной терапией (седативные фитосборы, микстура с цитралью, ноофен, пантокальцин, сонапакс, седуксен, триоксазин) и бальнеотерапией (хвойные ванны), рефлексотерапией (су-джок), физиотерапией (электросон, электрофорез с бромом, димедролом, кальцием). При полинейропатиях применяли нестероидные противовоспалительные средства, нуклео Ц.М.Ф. форте, витамины группы В, антиоксиданты и регуляторы энергетического обмена (актовегин, янтарин детский, янтарин-детокс), антигомотоксические препараты (траумель, коэнзим композитум, убихинон композитум). При нарушениях сна использовали травяные сборы, дормикинд, ридазин, при пароксизмальных нарушениях сна — противосудорожные средства.

У 50 % детей с латентной формой течения ГВИ отмечалось полное выздоровление со стойкой клинико-лабораторной ремиссией в течение 3 месяцев. У других 50 % общее состояние улучшилось, клинически бактериальные, неврологические осложнения регрессировали. У 8 детей после лечения ЭЭГ была в пределах возрастной нормы. Из 8 человек с выявленной в исходном состоянии эпиактивностью только у 1 сохранялись данные проявления. Очаговые изменения в виде преобладания медленных ритмов в височной области отмечались у 1/3 детей.

У всех детей третьей группы, получавших подобную терапию, отмечались исчезновение специфического IgМ, снижение специфического IgG с сохранением ДНК HHV-6 в одной физиологической жидкости.

Таким образом, через 3 месяца лечения рецидивы отсутствовали у 50 % детей, получавших виферон и ликопид; у 95 % детей, получавших вальтрекс, специфический иммуноглобулин, виферон и ликопид, и у 85 % детей, получавших терапию специфическим иммуноглобулином, вифероном и ликопидом.

Заключение

Результаты полученных исследований показывают, что ГВИ 6-го типа у детей протекает полиморфно, с различными «масками» и вариабельностью, ассоциированной с активностью репликации вируса. В зависимости от формы инфекции отмечены различные варианты и степень вовлечения в патологический процесс ЦНС и ССС. Изменения со стороны ЦНС имели практически тотальную распространенность. Установлено значимое вовлечение ССС в патологический процесс при ГВИ 6-го типа, преимущественно в виде вторичной метаболической кардиомиопатии, чаще ассоциированной с нарушениями сердечного ритма при острых формах и в большинстве случаев носящей обратимый характер под воздействием комплексной терапии, отличающейся торпидностью к лечению у ряда лиц с латентной, персистирующей формой, что диктует необходимость оптимизации диагностики и терапевтических подходов к ведению больных.

Терапия хронической ГВИ 6-го типа у детей носила комплексный характер и была направлена в первую очередь на эрадикацию этиологического фактора и иммунологическую коррекцию с параллельным лечением сопутствующих проявлений со стороны ЦНС и ССС. Специфическая терапия включала вальтрекс, анти-HHV-6-иммуноглобулин, препараты заместительной терапии (рекомбинантный ИФН) — виферон. Базисная интерферонотерапия сочеталась с направленной иммуномодулирующей терапией ликопидом.

Подтверждена важная роль хронической ГВИ 6-го типа в формировании группы ЧБД с поражением НС и ССС. Мощное цитотоксическое и иммуносупрессивное действие HHV-6 вызывает нарушения резистентности детского организма, возникновение бактериальных осложнений, патологии НС и ССС. Предложенное комбинированное лечение способствовало оптимизации функционирования иммунной системы и метаболических процессов, положительной динамике в виде редукции эпизодов ОРВИ и улучшения статуса ЦНС и ССС.