Журнал «Травма» Том 13, №1, 2012

Совместное введение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и опиоидов для борьбы с послеоперационной болью после крупных ортопедических операций широко практикуется, но не всегда эффективно [1]. Потенциальная возможность усилить качество анальгезии и снизить потребность в опиоидах влечет за собой проведение исследований, направленных на идентификацию оптимальной комбинации, способа и времени введения этих средств.

Декскетопрофена трометамол — активный энантиомер рацемического кетопрофена — является новым пероральным НПВС с обезболивающими и антипиретическими свойствами. Преимущества данного препарата по сравнению с кетопрофеном сводятся к более быстрому началу действия, более выраженному эффекту и потенциальному снижению частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [2, 3]. Ранее выполненные исследования подтвердили тот факт, что декскетопрофен эффективен и хорошо переносится в клинической практике [4]. Декскетопрофен в дозе 25 мг, назначаемый 3 раза в день, обладает большей обезболивающей активностью и меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с рацемическим кетопрофеном у пациентов с остеоартрозом коленного сустава [5]. Декскетопрофена трометамол проявляет ряд свойств, которые могут быть особенно полезны пациентам в периоперационном периоде. Его ингибиторные эффекты в отношении циклооксигеназы (ЦОГ) приводят к снижению превращения арахидоновой кислоты до PGE1, PGE2, PGF1, PGF2a и тромбоксанов А2 и В2, что отчасти объясняет его обезболивающие свойства. По состоянию на сегодняшний день его обезболивающая активность была подтверждена также у пациентов с послеоперационной зубной болью [6]. Оптический изомер декскетопрофена, R(–)-кетопрофен, не только фармакологически неактивен как ЦОГ-ингибитор, но и обладает токсическим потенциалом, особенно касательно простагландин-независимой ульцерогенности (возможно, связанной с краевым стоянием нейтрофилов) [7].

Артропластику тазобедренного сустава выполняют, как правило, в условиях регионарной анестезии, воспроизводимой субарахноидальным введением под давлением комбинации бупивакаина и морфина. Подобный подход обеспечивает превосходные условия для проведения операции и удовлетворительную анальгезию в раннем послеоперационном периоде. Однако клинические наблюдения свидетельствуют о наличии периода неадекватной анальгезии, который часто наблюдается между окончанием действия субарахноидально введенного морфина и началом действия системно введенных опиоидов. Обычно этот интервал составляет 12–24 ч послеоперационного периода.

Мы предположили, что периоперационное введение декскетопрофена в дозе 25 мг перорально 3 раза в день пациентам, которым предстояло выполнение элективной артропластики тазобедренного сустава в условиях спинномозговой анестезии, приведет к снижению потребления опиоидов в послеоперационном периоде и ослаблению периоперационного воспалительного ответа. Чтобы проверить данную гипотезу, мы провели проспективное рандомизированное двойное слепое контролируемое клиническое исследование у пациентов, которым предстояло выполнение артропластики тазобедренного сустава в условиях спинномозговой анестезии и которым периоперационно назначали декс­кетопрофен или плацебо.

Методы

После получения разрешения комиссии по биоэтике и письменного информированного согласия от пациентов в исследование были включены 30 пациентов в возрасте 45–70 лет с I–II степенью операционно-анестезиологического риска по классификации Американского общества анестезиологов (American Society of Anesthesiologists (ASA)), которым предстояло выполнение элективной артропластики тазобедренного сустава в условиях спинномозговой анестезии. В исследование не включали пациентов, имеющих хронические заболевания (за исключением остеоартроза); перенесших недавно (в течение последних 2 месяцев) оперативное вмешательство или инфекцию; получающих сопутствующее лечение НПВС или препаратами, которые могут взаимодействовать с НПВС; имеющих аллергию или противопоказания к приему НПВС или опиоидов.

Пациентов случайным образом разделили на две группы: одна группа (Д) получала декскетопрофен в дозе 25 мг 3 раза в день, начиная за 24 ч до операции и в течение 48 ч после операции; вторая группа (П) получала таблетки плацебо в те же самые отрезки времени. Поскольку интервал от приема однократной предоперационной дозы декскетопрофена до выполнения хирургического разреза мог варьировать от 1 до 2 ч, то концентрация декскетопрофена в плазме крови во время операции значительно разнилась бы у различных пациентов. Чтобы минимизировать эту вариабельность, исследуемый препарат вводили за 24 ч до операции.

Всех пациентов проинструктировали, как пользоваться насосом Vygon для доставки опиоидов, работа которого контролируется самими пациентами (patient-controlled analgesia, РСА), и визуальной аналоговой шкалой (ВАШ), используемой для оценки выраженности боли. Если анестезиолог считал нужным, пациенту за 1 ч до операции вводился диазепам в дозе 10 или 15 мг.

После доставки пациентов в операционную проводилось стандартное мониторирование (пульсоксиметрия, электрокардиография и неинвазивное мониторирование артериального давления; монитор Datex AS/3, Dale Corp., г. Мэдисон, штат Висконсин, США). В периферическую вену недоминантного предплечья в условиях местной анестезии (2% лидокаин) вводили катетер размером 14G, через который начинали инфузию сложного раствора натрия лактата в объеме 1000 мл (из них 500 мл вводили быстро). Затем пациентов переворачивали на бок, в зависимости от места операции. После применения стандартных методов асептики нащупывали промежуток между третьим и четвертым поясничными позвонками и инфильтрировали его 2% раствором лидокаина (применяли иглу размером 23G). Затем под давлением в субарахноидальное пространство вводили 0,5% раствор бупивакаина (17,5 мг, если масса пациента превышала 70 кг, и 15 мг, если масса пациента была меньше 70 кг) и бесконсервантный раствор морфина (0,6 мг) с помощью спинальной иглы Whitacre B-D размером 25G (Becton Dickinson and Co., г. Франклин Лейкс, штат Нью-Джерси, США). Выраженность сенсорной блокады оценивали в течение последующих 5–10 мин с помощью спрея этилхлорида. После окончания операции все пациенты имели доступ к одноразовому насосу Vygon PCA (устройство, позволяющее пациентам самим контролировать введение себе опиоидов; доза одной болюсной инъекции = 1 мг; время между двумя последовательными болюсными инъекциями —не менее 5 мин; непрерывная инфузия не выполнялась) (Laboratoires Pharmaceutique Vygon, Экуан, Франция). При необходимости для борьбы с тошнотой и рвотой пациентам каждые 8 ч назначали в/м циклизин в дозе 50 мг. После транспортирования пациентов в палату послеоперационного ухода повторно оценивали выраженность сенсорного блока. В ходе нашего исследования вели учет интраоперационной и общей потери крови (путем взвешивания тампонов), а также объема производимых трансфузий препаратов крови.

У пациентов отбирали образцы венозной крови (10 мл) для оценки концентрации в плазме крови мочевины, креатинина, показателелей функции печени и провоспалительного интерлейкина-6 (IL-6) в 5 точках времени: 24 и 18 ч до операции и 6, 24 и 48 ч после операции. Образцы крови для оценки концентрации в плазме крови IL-6 собирали в стерильные тубы с ЭДТА, центрифугировали при 1000 g, и полученный супернатант сохраняли при температуре –80 °С. Концентрацию IL-6 в плазме крови измеряли с помощью иммуноферментного анализа (enzyme linked immunosorbent assay (ELISA)) со специфическими поликлональными антителами кролика к коммерческим тест-системам с рекомбинантным IL-6 (R&D System, г. Абингдон, графство Оксфордшир, Великобритания).

За 24 и 18 ч до операции, а также спустя 2, 6, 12, 15, 18, 24 и 48 ч после операции собирали следующие данные: частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура и артериальное давление; выраженность боли (по визуальной аналоговой шкале); кумулятивное потребление опиоида; побочные эффекты, связанные с введением опиоида: 1) тошнота, рвота (1 — нет тошноты; 2 — жалобы на наличие тошноты, которую можно перенести; 3 — необходимость во в/м введении циклизина в дозе 50 мг); 2) респираторная депрессия (частота дыхания менее 8 раз в минуту); 3) кожный зуд (1 — нет зуда; 2 — жалобы на наличие зуда, который можно перенести; 3 — тяжелый зуд, требующий в/м введения пиритона в дозе 5 мг); 4) седация (1 — бодрствование; 2 — сонливость; 3 — сон, легко разбудить; 4 — сон, тяжело разбудить); 5) задержка мочи (К — элективная послеоперационная катетеризация; Н — катетеризация не производилась; З — катетеризация вследствие задержки мочи). Помимо этого, регистрировали побочные эффекты, связанные с приемом декскетопрофена: диспепсию, изжогу, боль в животе, головную боль и головокружение.

В ранее выполненных исследованиях было показано, что у пациентов, которым выполняли спинномозговую анестезию бупивакаином и морфином при проведении операции по замене сустава и в течение 24 ч после операции вводили морфин через устройство РСА, средний расход морфина при таком способе введения составил 20 мг (стандартное отклонение (станд. откл.) 9,75 мг) [8]. Исходя из этого было подсчитано, что при мощности 80 % и уровне значимости 0,05 в исследование достаточно включить 26 пациентов (13 пар), чтобы выявить 50% снижение количества морфина, вводимого в течение 24 ч.

Статистический анализ был выполнен с помощью программы StatView 4.5 для Windows (1992–1996). Данные о весе и росте пациентов, длительности операции, общей кровопотере и необходимости в гемотрансфузиях были проанализированы с помощью t-критерия Стьюдента. Для сравнения данные о потреблении морфина, выраженности боли по ВАШ и седации, концентрации IL-6, наличии кожного зуда и послеоперационной тошноты и рвоты, состоянии биохимических и физиологических параметров оценивали с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) для повторных измерений. Для сравнения непараметрических данных (необходимость в катетеризации) применяли точный критерий Фишера. Во всех случаях различия считали достоверными при уровне значимости p < 0,05.

Результаты

Две группы пациентов были сравнимы по возрасту, полу, весу, росту, классу операционно-анестезиологического риска по классификации ASA, длительности операции и уровню сенсорного блока после прибытия в палату послеоперационного ухода (табл. 1). Один пациент из плацебо-группы был исключен из исследования, так как интраоперационно получил диклофенак в дозе 100 мг (незапланированное введение). Группы были однородны также и по интра- или послеоперационной кровопотере, необходимости в гемотрансфузиях (табл. 2), частоте дыхания (табл. 3) и гемодинамическим показателям (табл. 4).

Кумулятивное потребление морфина в группе Д по сравнению с группой П было меньше спустя 6 ч (0,06 (0,2) против 0,85 (1,4) мг, р = 0,04) и 48 ч (10,1 (8) против 26,2 (20) мг, p < 0,01) после операции (рис. 1). Время до первого приема опиоида (морфина) в послеоперационном периоде было достоверно больше в группе Д (1277 (1031) мин) по сравнению с группой П (642 (317) мин) (p = 0,03). На рис. 2 отражены значения ВАШ для интенсивности боли, зарегистрированные в вышеупомянутые отметки времени (см. Методы). И хотя у пациентов из группы Д наблюдалась тенденция к ощущению менее выраженной боли во время послеоперационного периода по сравнению с группой П, различия достигали статистической значимости только спустя 15 ч после операции (р = 0,02). Концентрация IL-6 в плазме крови была меньше в группе Д по сравнению с группой П спустя 6 ч после операции (94,4 (70) против 162 (83) пг/мл, р = 0,02), однако спустя 24 и 48 ч после операции подобные различия отсутствовали (рис. 3).

Тошнота и рвота были менее выражены (p < 0,01) в группе Д по сравнению с группой П спустя 18 ч после операции (рис. 4). У пациентов обеих групп наблюдался кожный зуд, интенсивность которого была наибольшей спустя 2 и 6 ч после операции (рис. 5).

Выраженность седации увеличивалась по сравнению с исходным уровнем в группе Д ко 2-му и 6-му часу (p < 0,01) после операции и в группе П — к 12, 15 и 18-му часу (p < 0,01) после операции. К 18-му часу после операции выраженность седации была меньше в группе Д по сравнению с группой П (р = 0,03) (рис. 6). Семи пациентам в каждой из групп была выполнена элективная катетеризация в послеоперационном периоде. В ходе исследования у 4 пациентов наблюдалась задержка мочи. Это послужило причиной катетеризации 3 па­циен­тов в группе Д и 1 пациента в группе П.

Почечные (концентрация мочевины, креатинина, калия в плазме крови) и печеночные (концентрация АЛТ, общего билирубина, щелочной фосфатазы в плазме крови) показатели были нормальными у всех пациентов во все контрольные точки времени. Ни о каких осложнениях или побочных эффектах, связанных с приемом декскетопрофена (диспепсия, изжога, боль в животе, головная боль, головокружение, диарея, запоры, парестезия, кожная сыпь), не было сообщено.

Обсуждение

Ранее было убедительно показано, что кетопрофен является эффективным обезболивающим и противовоспалительным средством при лечении таких заболеваний и состояний, как ревматоидный артрит, остеоартроз, легкая и умеренная боль разной этиологии [9]. Однако данное соединение является рацемической смесью двух стереоизомеров, из которых только правовращающий энантиомер, декскетопрофен, обладает биологической активностью. Следовательно, декскетопрофен потенциально обладает рядом преимуществ над рацемическим родительским соединением. У людей относительная биодоступность перорального декскетопрофена трометамола (12,5 и 25 мг соответственно) аналогична таковой у перорального рацемического кетопрофена (25 и 50 мг соответственно), о чем во всех случаях свидетельствовала площадь под кривыми «концентрация — время» для S(+)-кетопрофена [2]. Активность декскетопрофена была в два раза выше, чем у рацемического кетопрофена, во всех исследованных моделях. Следовательно, чистый энантиомер может быть введен в половинных дозах исходного рацемического соединения (12,5 и 25 мг вместо 25 и 50 мг соответственно), что снижает метаболическую нагрузку на печень и общее количество образуемых метаболитов [2].

Применение одного энантиомера упрощает фармакокинетический профиль вещества путем устранения энантиомерной инверсии. Вследствие этого декскетопрофен обладает потенциалом к снижению фармакокинетической вариабельности по сравнению с рацемическим кетопрофеном [9]. Трометамол был добавлен к декскетопрофену для того, чтобы повысить его растворимость более чем в 1000 раз по сравнению с формой в виде свободной кислоты. Было показано, что абсорбция декскетопрофена после перорального введения протекает намного быстрее (tmax 0,25–0,75 ч) по сравнению как с его формой в виде свободной кислоты, так и с рацемическим кетопрофеном (tmax 0,5–3 ч). Период полувыведения декскетопрофена составляет 1–4 ч, объем распределения 0,1–0,2 л/кг, связывание с белками плазмы крови составляет более 99 %. Экскреция осуществляется преимущественно с мочой, при этом конъюгация с глюкуроновой кислотой составляет 90 % введенной дозы. Не наблюдается метаболическая инверсия активного S(+)-энантиомера (эутомера) в его неактивный оптический изомер (дистомер), не наблюдается его инкорпорация в жировую ткань [7].

В прошлом в/м опиоиды «по требованию» (т.е. при необходимости) рутинно назначали для послеоперационной анальгезии, что часто приводило к субоптимальному обезболиванию и выраженным осложнениям. В настоящее время регионарная анестезия, эпидуральное и субарахноидальное введение опиоидов, а также комбинирование этих подходов стали в ряд широко применяемых методов в практике анестезиолога. По-видимому, понятие адекватной послеоперационной анальгезии связано не только с удовлетворенностью пациентов, но и с улучшением наблюдаемых у них исходов [10]. Комбинирование опиоида с не обладающим седативным действием ненаркотическим анальгетиком является простой формой мультимодальной анальгезии. Цель подобной комбинации направлена на то, чтобы добиться синергизма между обезболивающими эффектами отдельных препаратов [11–13]. Преимущества же сводятся к снижению потребления опиоида и связанных с ним побочных эффектов.

Время приема НПВС имеет большое клиническое значение, поскольку начало действия этих средств наблюдается через 30–60 мин после перорального приема. Опиоид-сберегающий эффект этих средств невидим до 4 ч после перорального приема [14]. В ходе экспериментальных исследований были получены убедительные доказательства преимущества применения превентивной анальгезии. Однако в клинических исследованиях были получены противоречивые результаты, возможно вследствие применения разных дизайнов исследования [15]. В рамках нашего исследования тенденция к снижению потребления опиоида была видна в течение всего послеоперационного периода, хотя достигала статистической значимости только к 6 и 48 ч. Время до первого приема опиоида составило 1277 (1031) мин в группе Д и 642 (317) мин в группе П (р = 0,03). Видно, что в группе Д оно находится значительно дальше окончания действия суб­арахноидально вводимого опиоида.

Перед началом настоящего исследования было поставлено два вопроса: 1. Будет ли периоперационное введение декскетопрофена приводить к опиоид-сберегающему эффекту в послеоперационном периоде? 2. Влияет ли периоперационное введение декскетопрофена на периоперационный провоспалительный ответ, оцениваемый по концентрации IL-6 в плазме крови?

Наиболее важным результатом настоящего исследования является значительное снижение потребности в опиоиде в послеоперационном периоде, которое сопровождалось также снижением частоты послеоперационной тошноты и рвоты, седации, задержки мочи, увеличением времени до первого приема опиоида без видимых осложнений или побочных эффектов.

Кроме того, был меньше выражен периоперационный провоспалительный ответ, о чем свидетельствовало снижение концентрации IL-6 в плазме крови спустя 6 ч после операции.

IL-6 является интегральным медиатором физиологического острофазового ответа на повреждение, но массивное и длительное повышение его уровня связано с увеличением риска заболеваемости и смертности. IL-6 представляет собой единственный цитокин, связь которого с развитием осложнений после повреждения была хорошо установлена [16]. Большая выраженность боли в плацебо-группе могла приводить к увеличению стресс-ответа и, таким образом, к повышению концентрации IL-6 в плазме крови. Более высокое потребление морфина в этой группе могло прямо привести к повышению содержания  IL-6, поскольку было показано, что морфин усиливает высвобождение IL-6 из липополисахарид-стимулированных моноцитов [17].

Выбор нами интервалов времени для забора крови был основан на ранее полученных данных о том, что в послеоперационном периоде повышение концентрации IL-6 в плазме крови начинается спустя 2–4 ч. И хотя в нашем исследовании концентрация IL-6 имела тенденцию к меньшему увеличению в группе Д во все отметки времени в послеоперационном периоде, различия были статистически достоверны только спустя 6 ч. Ограниченный прирост уровня IL-6 (в обеих группах) спустя 24 и 48 ч после операции мог снизить вероятность обнаружения ингибиторного эффекта декскетопрофена.

В заключение необходимо отметить, что декскетопрофен в дозе 25 мг 3 раза в день, назначаемый периоперационно в качестве адъювантного средства в дополнение к морфину, способствует обеспечению эффективной анальгезии при борьбе с болью после артропластики тазобедренного сустава. Кроме того, подобный подход приводит к снижению выраженности послеоперационного провоспалительного ответа.

Благодарности

Данное исследование было частично профинансировано A. Menarini Pharmaceuticals Ireland Ltd.

Перевод А.В. Савустьяненко
Оригинал статьи опубликован в Br. J. Anaesth. 2002; 88: 520-6