Международный эндокринологический журнал 3 (43) 2012

Среди участников ликвидации последствий аварии (УЛПА) на ЧАЭС и эвакуированных из зоны отчуждения в послеаварийные годы зарегистрирована повышенная частота заболеваний сахарным диабетом (СД) в сравнении с общей популяцией [1, 2]. Характерно, что эндогенная гиперинсулинемия и/или проинсулинемия регистрировалась исследователями у лиц с повышенной массой тела и объяснялась снижением клиренса инсулина [4], а также у лиц с нормальной массой тела, у которых была выявлена точковая мутация гена, ответственного за конверсию проинсулина в инсулин [5]. Нельзя исключить, что такого рода мутации могут происходить в облученном организме как стохастические эффекты. Обследование лиц с определенными проявлениями гиперинсулинемии показало, что она является ведущим фактором риска развития метаболического синдрома Х (или синдрома инсулинорезистентности) [6, 7]. Для последнего характерны избыточная масса тела и повышенный уровень свободных жирных кислот, которые угнетают утилизацию глюкозы периферическими тканями, стимулируют глюконеогенез в печени, активируя гены, регулирующие продукцию глюкозы, и нарушают чувствительность печени к инсулину за счет торможения сигнальной трансдукции при связывании гормона с рецепторами [8]. В условиях гиперлипоацидемии происходит накопление липидов и снижение клиренса инсулина в печени [9, 10].

Ионизирующее излучение даже в малых дозах (10–30 сГр) воздействует на клеточные структуры и биохимические процессы, вызывает нарушения рецепторного взаимодействия гормонов, способствуя формированию тканевой резистентности к ним. У отдельных категорий пострадавших вследствие аварии на ЧАЭС оно вызвало негативное воздействие на высшие центры центральной нервной системы, которые контролируют деятельность эндокринной системы [11, 12]. Стрессорная реакция также могла быть провоцирующим фактором в развитии СД 2-го типа у лиц, которые были задействованы в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, эвакуированных из г. Припяти и 30-километровой зоны отчуждения или проживающих на радиационно загрязненных территориях.

Следовательно, гипергликемия как кардинальный синдром СД 2-го типа развивается и прогрессирует при наличии нескольких основных механизмов: а) снижения секреции инсулина вследствие функциональной неспособности инсулярного аппарата; б) резистентности тканей к инсулину и недостаточной утилизации глюкозы; в) компенсаторного повышения продукции глюкозы печенью; г) нарушений превращения проинсулина в инсулин и повышения скорости его катаболизма; д) повреждения передачи инсулинового сигнала к клеткам-мишеням (например, дефект рецептора инсулина, повреждение внутриклеточных посредников инсулинового сигнала и др.).

С учетом изложенного цель работы состояла в изучении роли ионизирующего излучения в патогенезе СД 2-го типа у лиц, подвергшихся облучению в связи с аварией на ЧАЭС, которые не имели наследственной предрасположенности к этому заболеванию, но у которых в послеаварийном периоде было отмечено раннее развитие синдромов инсулино- и лептинорезистентности.

Материалы и методы исследования

Объектом исследования были лица мужского пола, пострадавшие вследствие аварии на ЧАЭС, — УЛПА 1986–1987 гг. и жители загрязненных радионуклидами территорий, у которых диагностирован СД 2-го типа. Под наблюдением находились 69 человек, больных СД 2-го типа, уровень гликемии у них в среднем равнялся 9,9 ммоль/л, уровень гликозилированного гемоглобина (НbА_1с) превышал 7,0 % (8,1 ± 1,6 %). Возраст пациентов составлял от 48 до 69 лет, длительность заболевания — от 1 до 24 лет. УЛПА получили дозы облучения в пределах 0,25–0,9 Гр (группа I), жители радиационно загрязненных территорий — накопленные (суммарные) дозы за послеаварийные годы в среднем 8,3 сГр (группа II), контрольная группа представлена жителями г. Киева (группа III) (табл. 1). Среди УЛПА были в основном мужчины (93 %), значительная часть которых на момент аварии находилась в возрасте 20–39 лет (82 %), в среднем составлявшем 30,2 года. Поэтому для групп сравнения и контроля отбирались лица, родившиеся до 1967 г., у которых на период обследования средний возраст составлял 58,6 ± 5,2 года.

Диагноз СД устанавливали, если концентрация глюкозы в плазме крови натощак (при условии предварительного голодания не менее 8–12 ч) равнялась 7,0 ммоль/л и более. Она определялась глюкозооксидазным методом (норма 3,3–6,0 ммоль/л), а уровень НbА_1с (норма 4,5–5,6 %) — с помощью ионообменного набора и полуавтоматического биохимического анализатора Humalyzer Junior (Германия).

Оценка функционального состояния инсулярного аппарата поджелудочной железы проводилась путем определения методом радиоиммунологического анализа в сыворотке крови С-пептида (референтные пределы 298–1324 пмоль/л), проинсулина (референтные пределы 0,6–11,0 пмоль/л). Исследование уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме крови не проводилось, так как известны определенные методические ограничения лабораторного определения ИРИ, который в 50 % случаев связывается с белками и имеет короткий период полужизни (около 4 мин). Кроме того, среди групп обследованных с СД ряд пациентов получает инсулинотерапию, поэтому в таких случаях не исключена возможность влияния на результат радиоиммунологического анализа экзогенного инсулина. Для оценки степени нарушения углеводного обмена использовали двухчасовой тест смешанной пищевой нагрузки (300 ккал; 80 % углеводов, 20 % белков и жиров). Концентрации глюкозы, С-пептида, проинсулина определяли натощак и через 30, 60 и 120 минут после стандартного завтрака, то есть на фоне постпрандиальной гликемии.

Липидный обмен оценивался по концентрации в сыворотке крови триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой (ХС ЛПВП) и низкой плотности (ХС ЛПНП). ТГ (референтные пределы < 2,3 ммоль/л) и ХС ЛПВП (референтные пределы 0,9–1,4 ммоль/л) определялись колориметрическим ферментативным методом, ХС вычисляли по формуле Фридвальда (референтные пределы < 2,59 ммоль/л).

Результаты исследований вносились в компьютерную базу данных для дальнейшего статистического анализа с использованием программы Microsoft Exсel ХР для Windows ХР, Statistica v. 6.0 (Россия). Данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения (M ± q).

Результаты исследования и их обсуждение

Возраст обследованных, НbА_1с, базальные уровни гликемии и показатели липидного обмена (ТГ, ХС ЛПВП и ХС ЛПНП) между сравниваемыми группами достоверно не отличались; в каждой из них нарушения метаболизма липидов соответствовали среднему и высокому риску поражения сосудов (табл. 1).

Определение базальной концентрации в сыворотке крови С-пептида показало, что у УЛПА она значимо ниже, чем у лиц групп II и III, при одинаковом у них уровне проинсулина. На фоне проведения теста пищевой стимуляции в группе I концентрация С-пептида практически не изменилась, однако количество проинсулина существенно повысилось на 60-й и 120-й минутах (в 3,3 и 4,1 раза соответственно). В группе II наблюдалось увеличение концентрации исследуемых гормонов начиная со 120-й минуты теста, когда концентрации С-пептида и проинсулина возросли в 1,5 и 1,9 раза соответственно. В группе III отмечались тенденция к росту С-пептида и существенный подъем концентрации проинсулина (в 1,4 и 1,9 раза на 60-й и 120-й минутах соответственно) (табл. 2).

При проведении теста пищевой стимуляции вычислялось соотношение проинсулина к С-пептиду. Исходное значение данного показателя было выше в группе І по сравнению с группами ІІ, ІІІ и равнялось 0,14 ± 0,01; 0,04 ± 0,01; 0,03 ± 0,01 соответственно. После стимуляции соотношение проинсулина и С-пептида значительно увеличилось у лиц первой группы в сравнении со второй и третьей, в которых он не изменился (0,47 ± 0,02; 0,05 ± 0,05; 0,04 ± 0,04 соответственно), что подтверждает наличие нарушенной конверсии проинсулина в инсулин у УЛПА, больных СД 2-го типа.

Известно, что постпрандиальная гликемия непосредственно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [3, 6]. В связи с этим постпрандиальный уровень глюкозы, который отражает статус метаболического контроля, включен в качестве важного показателя в международные рекомендации по лечению диабета [12]. В проведенных исследованиях пищевая стимуляция приводила к повышению уровней глюкозы в крови больных СД всех групп, однако на этом гликемическом фоне у УЛПА концентрации С-пептида оставались почти неизменными, в то время как секреция проинсулина значительно увеличивалась. В группах II и III повышенные уровни С-пептида, напротив, еще более возрастали, а подъем проинсулина был слабее по сравнению с УЛПА (рис. 1). В то же время отмечено, что у жителей радиационно загрязненных территорий и г. Киева (группы ІІ, ІІІ) функциональное состояние инсулярного аппарата в значительной мере зависит от длительности течения СД, что обосновывается наличием отрицательной корреляционной связи между этим фактором и концентрацией в сыворотке крови С-пептида (r = –0,6 (р < 0,05) и r = –0,5 (р < 0,05) соответственно).

Следовательно, выявлено, что у жителей радиационно загрязненных территорий (группа II) и г. Киева (группа III), больных СД 2-го типа, на фоне обычных концентраций проинсулина значительно повышены уровни С-пептида. У УЛПА с СД 2-го типа (группа I) отсутствует повышение С-пептида в сыворотке крови после пищевой нагрузки, что свидетельствует об отсутствии реагирования b-клеток поджелудочной железы на постпрандиальную гипергликемию.

На основании результатов проведенных исследований можно предположить, что у УЛПА, страдающих СД 2-го типа, нарушены продукция и секреция инсулина, что выражается в отсутствии существенного повышения его концентрации на фоне гипергликемии, а также нарушен механизм превращения проинсулина в инсулин. Это приводит к непропорционально повышенной секреции проинсулина, то есть формируется пререцепторный уровень инсулинорезистентности. Большинство исследователей [13–15] считает, что увеличение количества проинсулина, который освобождается из b-клеток поджелудочной железы и имеет крайне слабую биологическую активность, отражает высокую потребность организма в инсулине, а для ликвидации его дефицита происходит преждевременное опорожнение преимущественно незрелых секреторных гранул. Проинсулин практически не влияет на уровень гликемии, однако имеет выраженное атерогенное действие. Исходя из этого можно утверждать, что клиническое течение данного заболевания у УЛПА более тяжелое, нежели у жителей контаминированных территорий и г. Киева, потому что у них патологическое состояние не сопровождается компенсаторной гиперинсулинемией. Такая ситуация способствует скорейшему назначению препаратов экзогенного инсулина.

В зависимости от величин концентрации проинсулина и С-пептида среди всех больных СД 2-го типа, которые вовлечены в исследование, выделены варианты течения заболевания. Вариант 1 характеризуется комбинацией повышенных концентраций проинсулина и С-пептида, вариант 2 — повышенной концентрацией проинсулина и нормальной концентрацией С-пептида, вариант 3 — сниженной концентрацией проинсулина и нормальной или сниженной концентрацией С-пептида.

Среди всех больных СД, включенных в исследование, чаще встречался второй вариант (49 %), реже — первый (38 %) и наименее редко — третий (13 %). В группах обследованных варианты заболевания распределялись следующим образом: среди УЛПА (группа I) наиболее часто отмечен вариант 2 (80 %), варианты 1 и 3 составили вместе 20 %; у жителей загрязненных территорий (группа II) преимущество имел вариант 1 (67 %), варианты 2 и 3 составили 33 %; у жителей г. Киева (группа III) — соответственно вариант 1 (81 %), варианты 2 и 3 составили 19 %.

Таким образом, у УЛПА в сравнении с жителями контаминированных территорий и лицами, не подвергшимися действию радиационного фактора, превалировал такой вариант СД, который характеризуется сниженной секрецией инсулина, нарушением конверсии проинсулина в инсулин. Клинически этот вариант заболевания отличается отсутствием ожирения ІІ–ІІІ степени, существенным увеличением постпрандиальной гликемии, наличием дислипидемии, необходимостью применения инсулинотерапии в виде моно- или комбинированного лечения для достижения компенсации диабета. Следовательно, можно отметить, что нарушение процессов синтеза и деградации инсулина вследствие влияния ионизирующего излучения на -клетки островков Лангерганса приводит к развитию состояния инсулинорезистентности, на фоне которого возникают определенные гормональные, биохимические и клинические изменения, лежащие в основе трех вариантов течения СД 2-го типа. Это воздействие подтверждается ускоренным освобождением проинсулина, который имеет низкую биологическую активность, что указывает на высокую потребность организма в инсулине. Кроме того, повышение концентрации прогормона свидетельствует о нарушении его конверсии в инсулин, что усиливает гипергликемию, утяжеляет клиническое течение СД и ускоряет развитие осложнений этого заболевания. Концентрация С-пептида количественно определяет увеличение или уменьшение способности -клеток образовывать и секретировать инсулин. В целом исследование уровней прогормона и его деривата характеризует процессы продукции, секреции и расходования (утилизации) активного инсулина, что имеет важное значение для оценки нарушений углеводного метаболизма и установления роли в этих нарушениях влияния ионизирующей радиации. Они являются важным механизмом в развитии СД 2-го типа у лиц, принимавших участие в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС и не имевших признаков наследственности по этому заболеванию, в патогенезе которого отмечается сочетание инсулинорезистентности с инсулиновой недостаточностью.

Выводы

У УЛПА с СД 2-го типа высокие уровни постпрандиальной гликемии стимулируют увеличение в сыворотке крови концентрации недейственного проинсулина при абсолютном отсутствии роста концентрации инсулина, обладающего биологической активностью, что указывает на сочетание выраженной инсулинорезистентности с инсулиновой недостаточностью; уровень стимулированной проинсулинемии у данного контингента существенно выше, чем у жителей радиационно загрязненных территорий и г. Киева, страдающих СД 2-го типа.

У жителей контаминированных территорий установлена замедленная реакция на постпрандиальную гипергликемию, сопровождающаяся параллельным возрастанием концентраций как С-пептида, так и проинсулина через 120 мин после пищевой нагрузки.

У лиц, которые не подверглись радиационному воздействию, выявлена тенденция к повышению концентраций С-пептида и проинсулина, однако следует отметить, что у ликвидаторов, больных СД 2-го типа, при одинаковых средних величинах возраста, базальных уровней гликемии и показателей липидного обмена дефицит инсулина, который определяется как натощак, так и проявляется при пищевой нагрузке, указывает на ведущую и, возможно, первичную роль повреждающего воздействия ионизирующего излучения на b-клетки, что приводит к ускорению нарушений продукции и секреции инсулина в них.