Журнал «Здоровье ребенка» 6 (41) 2012

Системная красная волчанка (СКВ) характеризуется полисистемным поражением, прогрессирующим течением и потенциально неблагоприятным исходом, который удалось радикально изменить только после разработки и внедрения в клиническую ревматологию методов агрессивной иммуносупрессивной и противовоспалительной терапии [1–3]. Начало фундаментальных исследований СКВ связано с академиком В.А. Насоновой. В начале 70­х годов прошлого столетия сотрудниками Института ревматизма под руководством В.А. Насоновой впервые были сформулированы и обоснованы принципы терапии СКВ, которые не утратили своей актуальности и используются ревматологами и в настоящее время [4].

Несмотря на то что в течение последних лет проблема СКВ активно разрабатывается, лечение больных остается сложной задачей. В большинстве случаев используемые терапевтические средства направлены на подавление активности процесса и отдельных проявлений болезни, поскольку этиологический фактор до сих пор неизвестен. В связи с вариабельностью течения заболевания и быстро прогрессирующим характером течения СКВ у подростков лечение заболевания в этой возрастной группе особенно затруднено. Нельзя не отметить, что все применяемые при СКВ препараты, к сожалению, оказывают то или иное побочное действие. К основным принципам лечения болезни относится не только подавление активности волчаночного процесса, но и предупреждение рецидивов и прогрессирования заболевания, результативность которых достигается путем длительной (многолетней) непрерывной терапии со строгим соблюдением ее этапности (стационар — поликлиника). Наибольшую эффективность определяет начало лечения в максимально ранние сроки, сразу после установления диагноза [5, 6].

С периода использования при лечении СКВ глюкокортикостероидов (ГК) существенно снизилась смертность, улучшились прогноз и качество жизни больных. И в настоящее время ГК, обладающие противовоспалительным, иммуномодулирующим и антидеструктивным действием, занимают ведущее место в медикаментозной терапии больных СКВ. Акцентируется внимание на том, что лучше назначать ГК короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон), которые характеризуются большей глюкокортикоидной и минимальной минералокортикоидной активностью, меньшей частотой нежелательных реакций. Считают, что наиболее рациональным подходом при использовании ГК в активном периоде является ежедневный их прием, т.к. альтернирующая терапия не эффективна и сопряжена с риском реактивации заболевания. При этом обязателен учет суточного циркадного ритма выделения ГК, что способствует снижению степени ­угнетения гипоталамо­гипофизарно­надпочечниковой системы. Это определяет основной прием препаратов в утренние часы. Большинство исследователей подчеркивают необходимость длительного использования поддерживающей дозы, а полную отмену ГК рекомендуют только при наличии многолетней клинико­лабораторной ремиссии и при условии сохранности функциональных возможностей надпочечников [7, 8].

К важнейшим компонентам лечения СКВ практически при любых вариантах течения болезни относят цитостатические препараты (ЦСП). Первое сообщение о применении ЦСП (циклофосфамида) появилось в середине 70­х годов прошлого века за рубежом, но уже в 1973 году сотрудниками Института ревматизма (Москва) проведен детальный анализ возможностей и перспектив применения ЦСП при СКВ, а в 80­е годы было проведено совместное международное клиническое исследование Института ревматизма и Национального института здоровья США (Бетезда) по изучению ЦСП у больных СКВ при различных проявлениях заболевания. Установлено, что азатиоприн и лейкеран оказывали больший лечебный эффект у больных с кожно­суставным синдромом, а циклофосфамид приводил к значительному снижению показателей активности волчаночного нефрита. На основании полученных данных сформулированы показания к назначению ЦСП: острое, быстро прогрессирующее течение болезни; волчаночный нефрит; тяжелое поражение ЦНС; неэффективность терапии ГК; риск развития побочных эффектов при длительном приеме больших доз ГК; стероидозависимость; частые рецидивы и начало болезни в детском и подростковом возрасте [7, 9].

Лечение СКВ на этапах пубертата представляет определенные трудности в связи с особенностями нейрогуморальной перестройки, происходящей в организме в этом возрастном периоде, которая влияет на иммунный ответ и в здоровом, и больном организме. В последние годы в лечении больных СКВ подростков, как и у взрослых, ЦСП занимают одно из значимых мест. Наблюдения ряда исследователей свидетельствуют о том, что более раннее назначение ЦСП у подростков позволяет снизить стартовую дозу ГК в 1,5–2 раза, продолжительность их подавляющей терапии, уменьшить частоту и тяжесть побочных эффектов и достигнуть более быстрой клинико­лабораторной ремиссии. При этом положительный лечебный эффект начинает проявляться уже через 3–4 недели от начала приема ЦСП [10, 11].

Ранняя диагностика и своевременное назначение адекватной подавляющей дозы ГК, комбинирование их с ЦСП, длительное применение поддерживающих доз и коррекция терапии при диспансерном наблюдении позволили увеличить пятилетнюю выживаемость больных СКВ у взрослых с 16 до 80 % [4].

Цель исследования — повышение эффективности лечения подростков с системной красной волчанкой на основании систематизации назначения различных групп препаратов с учетом клинических проявлений и активности заболевания.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 127 подростков с СКВ в возрасте 10–18 лет, получавших лечение в отделении кардиоревматологии клиники ГУ «ИОЗДП НАМН Украины». Проведен анализ и уточнены основные принципы и результаты терапии заболевания за последнее десятилетие. При этом учитывали не только эффективность определенных групп препаратов, но и значимость отдельных лекарственных средств, их дозы, способы введения, принимая во внимание тяжесть состояния, активность процесса и ведущие клинические признаки заболевания. Для постановки диагноза СКВ руководствовались классификационными критериями ACR (1997), наличием не менее 4 из 11 критериев. Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета прикладных программ (MS Excel, SPSS).

Результаты исследования и их обсуждение

Оценивая клиническую симптоматику СКВ у наблюдаемых подростков, установлено, что в первые месяцы развития болезни наиболее часто встречались суставной (82,6 %), кожный (80,4 %) синдромы, гемопатия (66,7 %), кардит (60,9 %), капилляриты (52,2 %), нефрит (39,1 %), трофический синдром (37,8 %), пульмонит (36,9 %), поражение центральной нервной системы (30,4 %), гепатит (21,7 %), реже — нефропатия (13,0 %), антифосфолипидный синдром (10,9 %) и поражение периферической нервной системы (4,3 %). Следует отметить за последние годы увеличение в дебюте заболевания частоты гемопатий (р < 0,01), пульмонита (р < 0,05), люпус­нефрита и антифосфолипидного синдрома (р < 0,001). При увеличении длительности волчаночного процесса возрастала встречаемость пульмонита, плеврита, изменений со стороны центральной нервной системы, почек (р < 0,01). При обострении СКВ частота большинства синдромов статистически мало отличалась от начальной, а их выраженность находилась в прямой зависимости от особенностей течения болезни и адекватности терапии.

Анализ лечения больных СКВ подростков в клинике института показал, что до настоящего времени наиболее эффективными противовоспалительными средствами остаются ГК, прежде всего преднизолон и метилпреднизолон. При остром и подостром течении процесса ГК рассматриваются как препараты выбора. В таких случаях назначаются подавляющие дозы препаратов. По нашему мнению, для получения клинического эффекта время приема в течение суток и дозы ГК могут варьировать, но в целом следует учитывать биологический ритм коркового вещества надпочечников — в утренние часы (с 6 до 12 часов) назначается 1/2–2/3 суточной дозы ГК. В случае тяжелых вариантов течения волчаночного процесса (высокая степень активности, быстрая генерализация, полиорганность поражений) наблюдаемые больные получали высокие дозы препаратов (2–3 мг/кг/сут по преднизолону). Очень высокие дозы (3,5–5 мг/кг/сут) использовали в течение нескольких дней (внутривенно) с последующим переходом на среднюю дозу (1–2 мг/кг/сут) с учетом выраженности и динамики клинических проявлений и лабораторных показателей. При тяжелых вариантах СКВ (полисерозиты, поражение нервной системы, нефрит с протеинурией более 0,5 г в сутки, гемопатии с развитием анемии и тромбоцитопении) применялась пульс­терапия —введение сверхвысоких доз ГК (метилпреднизолон из расчета 10–20 мг/кг, внутривенно капельно в течение 30 минут три дня подряд), которая при необходимости повторялась через две недели. Подавляющая терапия пер­оральными ГК продолжалась в течение 2–3 месяцев. При достижении стойкого улучшения клинических и лабораторных показателей дозу ГК медленно снижали до индивидуально подобранной поддерживающей дозы, которая может составлять 5–15 мг в сутки (чем меньше доза, тем более медленными должны быть темпы снижения). Переход от подавляющей к поддерживающей дозе занимал от 6 до 18 месяцев, а затем больные получали ее длительно (годами). Подбор минимальной поддерживающей дозы ГК проводился медленно путем различных отработанных способов снижения: постепенное непрерывное (преимущественно), альтернирующее, прерывистое. В случае появления первых признаков обострения заболевания дозу ГК увеличивали.

Лечение ГК требует своевременной коррекции ее осложнений. Частота и тяжесть осложнений пропорциональна длительности приема препарата и его дозе. Исследования показали, что побочные проявления ГК терапии наблюдались у 88,7 % больных СКВ. Наиболее часто (76,4 %) встречался кушингоидный синдром с характерным увеличением массы тела, дистрофическими изменениями со стороны кожи, появлением полос растяжения (24,1 %), а также повышением уровня артериального давления (8,6 %). В динамике наблюдения при снижении дозы ГК проявления кушингоидного синдрома уменьшались, более стабильными были дистрофические изменения кожи.

На втором месте по частоте осложнений был остео­пороз, который по данным однофотонной абсорбциометрии, зарегистрирован у 62,1% больных. Он проявлялся болями в области спины при длительном статическом напряжении, компрессионным переломом позвоночника, переломами трубчатых костей и асептическим некрозом. Таким пациентам в более ранние сроки в лечебные программы включали препараты кальция и лечебно­физические мероприятия.

Нередкими (40,0 %) оказались нарушения менструальной функции у девушек (вторичная аменорея, опсоменорея и другие отклонения в становлении менструальной функции), которые особенно часто регистрировались в дебюте заболевания до назначения лечения.

 Наиболее грозным в прогностическом плане было присоединение вторичной инфекции с быстрой ее генерализацией. Септические проявления ГК­терапии определялись у 22,6 % больных. Ведущее место занимали гнойные осложнения: остеомиелит, абсцессы и флегмоны, гнойный лимфаденит, фурункулез и др. Часто инфекция носила генерализованный септический характер. Нередко отмечалось присоединение грибковой флоры, которая локализовалась на слизистой полости рта и носоглотки. Отмечались также единичные случаи диссеминации туберкулеза.

На фоне высокой активности волчаночного процесса и длительного приема высоких доз ГК у 3,8 % больных наблюдалось нарушение толерантности к глюкозе вплоть до развития стероидного диабета и у 0,9 % — различные психические расстройства.

Выявлены достоверные различия в частоте ­осложнений терапии ГК в зависимости от дозы препарата и длительности его приема. У подростков, получающих длительно высокие дозы ГК, осложнения терапии наблюдались чаще, чем у пациентов, доза ГК у которых составляла не более 30–35 мг/сутки: для кушингоидного синдрома — 76,0 и 48,4 % (p < 0,05), диспептического синдрома — 12,0 и 3,2 % (p < 0,01), активации вторичной инфекции — 20,0 и 3,2 % (p < 0,01).

Как указывалось выше, на современном этапе важное место в лечении СКВ принадлежит ЦСП. В 68,2 % случаев больным в течение первых двух лет заболевания цитостатики были включены в программы лечения совместно с ГК, а 2,3 % пациентов принимали только ЦСП. ЦСП позволяли снизить стартовую дозу гормонов, продолжительность их подавляющей терапии, уменьшить частоту и тяжесть побочных эффектов. Наиболее часто назначали метотрексат (0,3–0,5 мг/кг) однократно в неделю, реже — азатиоприн (2–3 мг/кг/сут). В свободные от приема метотрексата дни в терапию вводили фолиевую кислоту. При люпус­нефрите использовали внутривенное введение циклофосфамида из расчета 0,6–0,75 г/м², но не более 1 г на введение с частотой один раз в две недели первый месяц, затем один раз в месяц на протяжении 2–4 месяцев и далее один раз в квартал до года под контролем лабораторных показателей крови (числа лейкоцитов и функциональных проб печени). Для минимизации побочных эффектов циклофосфамида суммарная курсовая доза была ориентирована на 200 мг/кг. ЦСП целесообразно использовать при генерализованном кожном васкулите, пульмоните, быстром снижении уровня тромбоцитов, нервно­психических нарушениях.

Актуальность лечения острых, прогрессирующих форм СКВ четко проявилась и на примере ряда наших больных. В таких случаях возникала необходимость применения в рамках так называемой пульс­терапии наряду с внутривенными инфузиями сверхвысоких (болюсных) доз 6­метилпреднизолона и циклофосфана. Одним из преимуществ этого метода является возможность более быстрого и интенсивного подавления активности патологического процесса. Пульс­терапию применяли уже в начальном периоде лечения до развития необратимых органных изменений. Не следует ее расценивать как метод резерва. Возникновение побочных эффектов при использовании данного метода лечения наблюдали только в отдельных случаях — больные отмечали умеренную по интенсивности головную боль, слабость и диспептические явления.

Аминохинолиновые препараты при лечении СКВ не потеряли своего значения и в настоящее время. В нашей практике они использовались нечасто (8,7 %): при изолированном кожном синдроме, суставных поражениях и минимальной активности волчаночного процесса. При назначении аминохинолиновых препаратов (плаквенил, делагил) учитывался факт медленного развития терапевтического эффекта, который появляется в среднем через 6 недель и достигает максимума через 3–6 месяцев, а после отмены сохраняется еще в течение 1–3 месяцев. При использовании данных препаратов проводился офтальмологический контроль (каждые 2–3 месяца осмотр больного офтальмологом).

Наряду с ГК и базисной терапией больным с учетом симптоматики клинических поражений при необходимости включали нестероидные противовоспалительные препараты, антикоагулянты, антиагреганты, гипотензивные средства, диуретики, антибиотики, препараты для профилактики и лечения остеопороза. У небольшого числа больных использовались методы так называемого механического очищения крови: селективный аферез с избирательным удалением аутоантител, иммунных комплексов и других белков, который проводился как в плановом порядке, так и немедленно при выраженном ухудшении в проявлениях заболевания. Плазмаферез применяли преимущественно как самостоятельный метод лечения, в ряде случаев его сочетали с пульс­терапией.

В настоящее время перспективным направлением фармакотерапии СКВ является использование биологических агентов, в частности препаратов, блокирующих пролиферацию В­клеток, среди которых наиболее изученным является ритуксимаб [3]. В нашей практике с учетом экономических и других причин данные средства не применялись.

Схемы лечения СКВ многообразны и разрабатываются с учетом активности процесса, индекса органного вовлечения, а также поражения органов, в первую очередь определяющих прогноз заболевания.

В целом следует отметить, что главным принципом лечения СКВ является индивидуальный подход к назначению препаратов и их доз, и нельзя не согласиться с мнением ведущих специалистов в данной области, что терапия больных СКВ является искусством. По нашим данным, несмотря на достаточно тяжелый по проявлениям заболевания (преобладание острых и под­острых вариантов, высокая и умеренная активность волчаночного процесса) прогноз (частое поражение почек, вовлечение в процесс нервной системы, цитопении, антифосфолипидный синдром) при поступлении в клинику больных СКВ, к пятому году наблюдения у большинства подростков (80,1 %) наблюдалось снижение активности процесса до минимальной степени, у остальных наступала ремиссия. Пятилетняя выживаемость подростков составила 97,83 %, что существенно выше, чем в предыдущие десятилетия.

Выводы

1. Лечение больных СКВ должно быть индивидуальным с учетом ведущих синдромов заболевания, их значимости относительно тяжести, ближайшего и отдаленного прогноза.

2. Обязательным компонентом лечения являются глюкокортикоиды, величина подавляющих и поддерживающих доз которых находится в прямой зависимости от активности заболевания, выраженности ее симптомов, прогностического их значения для прогрессирования процесса.

3. Более благоприятный прогноз СКВ ассоциируется с ранним назначением цитостатиков, рациональными комбинациями глюкокортикоидов и цитостатиков.

4. Начало лечения с момента установления диагноза, длительная, непрерывная рациональная терапия, соблюдение принципов ее преемственности (стационар — поликлиника) являются основным залогом профилактики обострений, предупреждения прогрессирования заболевания и улучшения качества жизни пациентов.