Журнал «Здоровье ребенка» 6 (41) 2012

Болезнь Вильсона — Коновалова (БВК) — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно­рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтранcпортирующей АТФазы печени. Характерный признак болезни Вильсона — накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях. Болезнь Вильсона — Коновалова встречается во всех регионах мира с частотой около 30 случаев на 1 млн человек. В регионах, где существуют близкородственные браки, частота возрастает. Гетерозиготные носители составляют примерно 1 % клинически здоровых людей; хотя заболевание у них не развивается, биохимическое исследование выявляет субклинические нарушения метаболизма меди. Болезнь Вильсона — Коновалова должна предполагаться у каждого индивидуума в возрасте от 3 до 45 лет с патологией печени неустановленной этиологии [1, 3, 11].

Первооткрыватель заболевания — А.К. Вильсон, описавший болезнь в 1912 году, в отечественной медицине — Н.А. Коновалов. Патогенез болезни Вильсона был выявлен в 1993 году. Ген АТР7В картирован на длинном плече хромосомы 13 (13q14.3­q21.1).

Организм человека содержит около 50–100 мг меди. Суточная потребность в меди для человека — 1–2 мг; 95 % абсорбированной в кишечнике меди транспортируется в форме комплекса с церулоплазмином (один из глобулинов сыворотки, синтезируемых печенью) и только 5 % — в форме комплекса с альбумином. Кроме того, ион меди входит в состав важнейших метаболических ферментов (лизилоксидаза, супероксиддисмутаза, цитохром­С­оксидаза и др.). При болезни Вильсона происходит нарушение двух процессов обмена меди в печени — биосинтеза главного медьсвязывающего белка (церулоплазмина) и выведения меди с желчью, следствием чего становится повышение уровня несвязанной меди в крови. Концентрация меди в различных органах (чаще всего в печени, почках, роговице и головном мозге) увеличивается, что приводит к их токсическому поражению. При быстром высвобождении меди возникает ферментопенический гемолиз [2, 7].

При наличии БВК с рождения клинические симптомы до 5­летнего возраста возникают крайне редко. В типичных случаях БВК манифестирует в подростковом и юношеском возрасте. Основные методы диагностики БВК представлены ниже [4, 6, 9]:

1. Снижение церулоплазмина сыворотки < 0,2 г/л.

2. Обнаружение кольца Кайзера — Флейшера на роговице пациентов.

3. Повышение суточной экскреции меди с мочой > 100 мкг.

4. Повышение концентрации меди в ткани печени > 250 мкг/г сухой массы при норме 25 мкг/г.

5. Генетическая диагностика у сибсов, позволяющая выявить наличие у пациента генетических мутаций.

6. Компьютерная или магнитно­резонансная томография головного мозга позволяет визуализировать гиподенсивные очаги в базальных ганглиях и лентикулярном ядре.

Клинические проявления зависят от соотношения аккумуляции меди в тех или иных органах.

Выделяют пять форм болезни Вильсона — Коновалова: брюшная, ранняя, дрожательно­ригидная, дрожательная, экстрапирамидно­корковая [5, 8, 10].

При брюшной форме отмечается тяжелое поражение печени, приводящее к гибели больного раньше появления признаков со стороны нервной системы. Заболевают этой формой чаще дети.

Ранняя форма начинается в возрасте от 7 до 15 лет и отличается быстрым течением. При этом преобладает скованность движений, насильственные движения. Лицо имеет застывший в гримасе вид. Речь нечеткая, характерны судорожные смех и плач, судорожные припадки, взрывы раздражения, некоторое снижение интеллекта.

Дрожательно­ригидная форма начинается в юношеском возрасте и встречается чаще других. Протекает она несколько медленнее остальных форм, с ремиссиями (состояниями вне обострения) и ухудшениями. Появляется одновременно скованность движений и дрожание, усиливающееся при напряжении мышц, движениях и волнении. Дрожание захватывает конечности, туловище и голову.

Дрожательная форма начинается в возрасте 20–30 лет, протекает медленно, среди признаков заболевания преобладает дрожание.

Экстрапирамидно­корковая форма встречается реже других форм, но протекает тяжело. На первый план выходят признаки поражения головного мозга с судорожными припадками, парезами (временным обездвиживанием отдельных участков тела) и тяжелыми нарушениями интеллекта.

Приводим собственное наблюдение.

Девочка А., 9 лет, поступила в Областную детскую клиническую больницу с жалобами на ­отечность лица, туловища, нижних конечностей, увеличение в размерах живота, боли в коленных и голеностопных суставах, боли в животе, повышение температуры тела до фебрильных цифр, геморрагическую сыпь на коже лица, нарушение сна, снижение аппетита.

Из анамнеза болезни известно, что за год до появления жалоб ребенку проводилась экстракция зуба, через 6 месяцев повысилась температура тела до субфебрильных цифр, появились боли в суставах, периодически рвота, увеличение в размерах живота. В связи с присоединением выраженного отечного синдрома ребенок госпитализирован в ЦРБ с диагнозом «острый гломерулонефрит». Последний был исключен. В связи с повышением уровня печеночных ферментов (АЛТ — до 13 норм, АСТ — до 12 норм) заподозрен острый вирусный гепатит. Девочка госпитализирована в Областную детскую клиническую инфекционную больницу (ОДКИБ).

При поступлении в ОДКИБ общее состояние ребенка было расценено как тяжелое за счет печеночной недостаточности (в биохимическом анализе крови выявлено повышение уровня общего билирубина в два раза за счет прямого, значительный цитолиз, снижение уровня общего белка до 49 г/л — норма 65–72 г/л). При опре­делении маркеров хронических гепатитов были обнаружены IgG к HBcor. При проведении компьютерной томографии органов брюшной полости выявлены признаки цирротической трансформации печени. Установлен диагноз «Хронический гепатит В, тяжелая форма. Цирроз печени. Печеночная энцефалопатия. Асцит». Проводилась инфузионная терапия глюкозо­солевыми растворами, антибиотиками, диуретиками, гепатопротекторами. Состояние ребенка не улучшалось, проявления асцита нарастали. Для проведения лапароцентеза переведена в хирургический стационар, где ежедневно проводился забор асцитической жидкости, продукция которой составляла до 1,7–1,9 л/сут. В стационаре перелита свежезамороженная плазма, осуществлялась дезинтоксикационная и симтоматическая терапия. На 7­е сутки, после уменьшения явлений асцита, снова переведена в инфекционную больницу. Несмотря на наличие дренажа в брюшной полости, мать ребенка категорически отказалась от проводимого лечения и забрала ребенка на 8­е сутки пребывания в стационаре.

Спустя три дня девочка из центральной районной больницы вновь госпитализирована в тяжелом состоянии в отделение реанимации Областной детской инфекционной больницы. При обследовании: анемия — 90 г/л, цитолиз: АЛТ — до 9 норм, АСТ — до 7 норм, гипербилирубинемия — до 61,2 мкмоль/л за счет прямой фракции, обнаружены антинуклеарные антитела и антитела к нативной и денатурированной ДНК, гипопротеинемия — до 46,7 г/л, гипергаммаглобулинемия — 51,6 %. При эзофагогастродуоденоскопии: эритематозная гастродуоденопатия, варикозное расширение вен пищевода I–II степени, признаки портальной гипертензии. Заподозрен аутоиммунный гепатит. Для дальнейшего лечения была переведена в гастроэнтерологическое отделение Областной детской клинической больницы.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок родился от I беременности, протекавшей на фоне фетоплацентарной недостаточности. Роды стремительные в сроке гестации 39–40 недель. Родилась в асфиксии. Оценка по шкале Апгар — 5 баллов. Росла и развивалась нормально. Аллергологический анамнез: пищевая аллергия с 6­месячного возраста. Семейный анамнез: у отца — хронический алкогольный гепатит.

В отделении состояние ребенка оставалось тяжелым. Через неделю после поступления в клинику отмечалась эвентрация пряди сальника в лапароцентезное отверстие, по поводу чего проведена резекция пряди с ушиванием эвентрационного отверстия в хирургическом стационаре. При объективном обследовании обращали на себя внимание проявления астенизации. Кожа бледная, на коже лица — геморрагическая сыпь, пастозность век, суставы нормальных размеров и формы, оте­ки на нижних конечностях. Со стороны органов дыхания — без особенностей. Со стороны сердечно­сосудистой системы — границы относительной сердечной тупости в пределах нормы, тоны сердца звучные, тахикардия, выслушивался систолический шум в 4­м межреберье слева от грудины. Живот увеличен в размерах. Печень и селезенка не пальпировались. Диурез снижен.

Клинический анализ крови: гемоглобин — 72 г/л, эритроциты — 2,58 ´ 10¹²/л, тромбоциты — 90 ´ 10⁹/л, лейкоциты — 13,4 ´ 10⁹/л, гранулоциты — 71,4 %, лимфоциты — 26,5 %, моноциты — 2,1 %, СОЭ — 4 мм/ч.

В биохимическом анализе крови: общий белок — 42 г/л (норма 65–85 г/л), аминотрансферазы: АЛТ — до 9,5 ммоль/ч/л (норма до 0,14 ммоль/ч/л), АСТ — 5,1 ммоль/ч/л (норма до 0,14 ммоль/ч/л), холестерин — 1,2 ммоль/л (норма 3,15—5,17 ммоль/л), b­липопротеиды — 7 усл.ед. (норма 35–55 усл.ед.), общий билирубин — 48,1 мкмоль/л, прямой билирубин — 27,5 мкмоль/л, непрямой — 20,6 мкмоль/л. Уровень антител к нативной ДНК — 50 ед. (норма 25 ед.), денатурированной ДНК — 45 ед. (норма 25 ед.), антинуклеарных антител — 2,4 ед. (норма 1,1 ед). Ревматоидный фактор — 40 МЕ/мл (норма до 20 МЕ/мл), антистрептолизин О — 400 ед. (норма до 250 МЕ/мл).

УЗИ органов брюшной полости: печень: размеры увеличены (правая доля — 15,6 ´ 12,4 ´ 8,6 см, левая доля — 9,6 ´ 8,4 ´ 6,5 см), края утолщены, капсула уплотнена. Умеренный диффузный фиброз, нерезкий холангит. Воротная вена расширена до 10 мм; желчный пузырь: 45 ´ 16 мм, отек стенки до 6 мм, ложе желчного пузыря интенсивно фиброзировано; поджелудочная железа: увеличена (головка — 22 мм, тело — 16 мм, хвост — 1,9 мм), структура неоднородная, эхогенность повышенная, перидуктальный фиброз; селезенка: увеличена (13,8 ´ 9,2 ´ 7,3 см), капсула четкая, структура однородная, периваскулярный фиброз, селезеночная вена в области ворот селезенки расширена (до 11,8 см); почки: правая 119 ´ 60 мм, левая 117 ´ 58 мм, увеличены, паренхима утолщена до 20 мм, гиперэхогенна, контрастность пирамидок, пиелоэктазии нет.

При компьютерной томографии органов брюшной полости и забрюшинного пространства, проведенной в спиральном режиме шагом 5 мм: печень увеличена в размерах однородной структуры, пониженой плотности до 45–50 мм, портальная вена диаметром 13 мм. Селезенка в размерах не увеличена, 119 ´ 38 мм, гомогенной структуры, плотностью 42–44 мм. Поджелудочная железа не изменена. Почки несколько увеличены, чашечно­лоханочная система не изменена, определяются мезентериальные лимфатические узлы диаметром 5–7 мм, парааортальные лимфатические узлы диаметром до 4–5 мм. Мочевой пузырь не изменен. Гиперплазии тазовых лимфатических узлов не выявлено. Костно­деструктивных изменений позвонков костей таза не выявлено. Заключение: данные в пользу диффузного поражения печени.

При компьютерной томографии плечевых суставов, проведенной в спиральном режиме шагом 3 мм, при мультипланарной реконструкции деструктивных изменений головок плечевых костей не выявлено, метадиафизы плечевых костей не изменены, кортикальный слой сохранен, левая и правая лопатки без патологических изменений. Мягкие ткани верхнего плечевого пояса — без особенностей.

Заподозрена болезнь Вильсона — Коновалова, в связи с чем ребенку проводилось 3­кратное исследование показателей церулоплазмина и меди сыворотки крови, уровень экскреции меди с мочой. Выявлено снижение церулоплазмина сыворотки крови — до 153, 98, 72,8 мг/л (при норме 200–540 мг/л). Отмечался также низкий уровень меди крови в динамике — 9,5, 11,4, 8,5 мкМ/л (при норме 12–24 мкМ/л). Однако суточная экскреция меди с мочой оставалась в пределах нормы — 41,0, 52,6, 60,2 мкг/сут (при норме 1,5–70,0 мкг/сут). Генетическое консультирование болезнь Вильсона — Коновалова поставило под сомнение.

Консультация гематолога: аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, острое течение, средней степени тяжести.

Консультация окулиста: патологии со стороны органов зрения не выявлено, кольцо Кайзера — Флейшера не обнаружено.

Во время лечения в гастроэнтерологическом отделении (в течение 6 недель) состояние ребенка оставалось тяжелым. Самочувствие постепенно улучшалось — девочка стала более активной, аппетит — удовлетворительным. При ходьбе сохранялась утиная походка, которую ребенок связывал с болями в голеностопных суставах.

Периодически предъявляла жалобы на боли в грудной клетке, шумное дыхание при нарастании чувства голода, однократно — носовое кровотечение. На фоне повышения температуры тела до 38 °С отмечался болевой синдром в коленных, плечевых, голеностопных суставах, левой половине грудной клетки, ребрах. Девочка отказывалась вставать с кровати, принимать пищу. Появилась многократная рвота. Кожные покровы оставались бледными. На коже лица и в области шеи мелкая геморрагическая сыпь. Обращал на себя внимание стойкий отечный синдром.

Учитывая жалобы, клиническую симптоматику (прогрессирующая печеночная недостаточность с синдромами нарушения белково­синтетической, печеночно­клеточной функции печени, вторичные нарушения гемостаза, выраженный отечный синдром, а также аутоиммунный компонент в развитии заболевания у ребенка: суставной синдром в виде артралгий, тромбоцитопения иммунного генеза, наличие антител к нативным и денатурированным белкам, антинуклеарных антител, значительное повышение уровня гамма­глобулинов и острофазовых показателей), а также проведенную дифференциальную диагностику, ребенку был установлен диагноз: «Аутоиммунный гепатит, тип I, с высокой степенью активности, осложненный портальной гипертензией; печеночная недостаточность 1­й степени. Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, острое течение, средней степени тяжести. Хронический вирусный гепатит В, неактивный (фаза интеграции)».

Назначено лечение: постельный режим, диета — стол № 5, глюкокортикоиды: преднизолон 1,5 мг/кг/сут в течение одной недели с повышением дозы до 2,0 мг/кг/сут в течение трех недель, в последующем доза преднизолона была разделена на равные введения перорально и в/в струйно, с постепенным снижением на 5 мг в неделю. Для коррекции водно­электролитных нарушений, стабилизации онкотического давления, купирования отечного синдрома в терапии назначались инфузии свежезамороженной плазмы по 200 мл № 8, инфузии 10% альбумина по 200 мл № 4 — еженедельно), поляризующей смеси (10% глюкоза, инсулин, 7,5% хлорид калия); диуретические препараты в/в: фуросемид 1,0, верошпирон 3 мг/кг/сут с постепенным снижением до 1 мг/кг; гепатопротекторы в/в струйно — гептрал по 400 мг № 20, гепасол по 200 мл № 10; препараты урсодезоксихолевой кислоты — урсохол 20 мг/кг/сут; антибиотик — цефуроксим 750 мг 3 раза в сутки; противогрибковые препараты: флуконазол 100 мг 1 раз в сутки; симптоматическая и метаболическая терапия (лактулоза 15,0 мл 4 раза в день, смекта, аспаркам, экстракт валерианы 2 драже 3 раза в день, рибоксин, тиотриазолин).

Продолжала проводиться дифференциальная диагностика с диффузными заболеваниями соединительной ткани, заболеваниями крови, вирусными и аутоиммунными поражениями печени. По­прежнему не исключалась болезнь Вильсона — Коновалова. В пользу этого диагноза свидетельствовали: молодой возраст пациента, тяжелая форма поражения печени, снижение уровня сывороточного церулоплазмина и меди крови. Однако снижение уровня церулоплазмина могло быть проявлением нарушения белково­синтетической функции печени при ее поражении и другой природы. Суточная экскреция меди с мочой оставалась нормальной. Для верификации диагноза и тактики лечения девочка была направлена в Украинскую детскую специализированную больницу, где подтвержден диагноз «болезнь Вильсона — Коновалова, тяжелая форма».

Предыдущая терапия ребенку была отменена. Назначено новое лечение: соблюдение диеты с исключением медьсодержащих продуктов (баранины, курятины, утятины, колбасы, печени, рыбы (трески), ракообразных, грибов (шампиньонов), какао, шоколада, кофе, орехов, бобовых, капусты брокколи, кресс­салата, щавеля, лука­порея, редиса, чернослива, меда, перца), а также купренил (D­пеницилламин) в дозе 0,75 мг/сут, урсодезоксихолевая кислота 500 мг/сут.

Состояние ребенка значительно улучшилось, жалоб не предъявляет. Клинические проявления печеночной недостаточности отсутствуют, нормализовались показатели периферической крови и печеночного комплекса. В настоящее время наблюдается в гастроцентре, получает базисную терапию купренилом.

Особенностью данного случая является сложная диагностика наследственного заболевания обмена меди, возникшего на фоне перенесенного хронического гепатита В. Ведущими симптомами у пациентки были: поражение печени с доминированием признаков аутоиммунного процесса, выраженной печеночной недостаточности, стойкого, трудно корригируемого отечного синдрома, псевдоартритического синдрома, а также признаков энцефалопатии.

В заключение следует отметить, что болезнь Вильсона — Коновалова — редкое заболевание, которое быстро прогрессирует без адекватного лечения с развитием отечно­асцитического, желтушного синдромов, печеночно­клеточной недостаточности. Чаще выявляются признаки поражения печени (их характер варьирует от картины фульминантного гепатита с печеночной недостаточностью до хронического гепатита и цирроза без нарушения функции в течение длительного времени), а также поражение почек и нервно­психические расстройства. Диагностически значимым является снижение уровня церулоплазмина в крови. У детей на ранней стадии заболевания кольцо Кайзера — Флейшера может отсутствовать. Случаи умеренных субнормальных показателей меди мочи при подозрении на БВК требуют проведения базального 24­часового исследования содержания меди в моче. Важным является тот факт, что эффективное лечение купренилом позволяет предотвратить тяжелые поражения печени и других органов. В связи с этим врачу необходимо приложить максимум усилий для своевременной диагностики и назначения адекватной терапии.