Журнал «Здоровье ребенка» 1 (44) 2013

Актуальность проблемы. В последнее время у детей отмечается рост онкологической заболеваемости, в том числе лимфогранулематозом (ЛГМ), частота которого колеблется от 0,5 до 3,1 на 100 000 всего населения. В связи с отсутствием опухолевой настороженности у врачей, а нередко поздней обращаемостью родителей за медицинской помощью участились случаи поздней диагностики лимфомы Ходжкина. Вместе с тем свое­временная диагностика ЛГМ повышает эффективность проведения противоопухолевой терапии и дает ребенку шанс на полное излечение. Благодаря внедрению международных протоколов лечения выживаемость детей в возрасте до 18 лет достигла в настоящее время 95 %. Знание этой патологии важно для врача любой специальности.

Общая цель: уметь диагностировать и определить тактику ведения ребенка с лимфогранулематозом.

Конкретные цели: выделить основные клинические признаки, составить план обследования пациента, поставить клинический диагноз, определить основные принципы лечения больного ЛГМ.

Содержание обучения

Теоретические вопросы

1. Определение болезни Ходжкина.

2. Этиология и патогенез ЛГМ у детей.

3. Классификация и определение стадии ЛГМ.

4. Клинические проявления.

5. Дифференциальная диагностика.

6. Основные принципы лечения ЛГМ.

Ориентировочная основа деятельности

Во время подготовки к занятию необходимо ознакомиться с основными теоретическими вопросами, используя предложенные источники литературы.

Лимфогранулематоз — злокачественная опухоль лимфоидной ткани с образованием гранулем. Первое клиническое описание семи случаев этого заболевания, протекающего с лихорадкой, увеличением лимфатических узлов, селезенки, развитием кахексии, неизменным летальным исходом, было сделано английским врачом T. Hodgkin в 1832 году, а с 1856 г. оно стало именоваться болезнью Ходжкина. Это название применяется в западноевропейской и американской литературе, в международном реестре болезней. В ­отечественной литературе принят термин «лимфогранулематоз», предложенный немецкими патологоанатомами по характерной гистологической структуре опухоли при определенной клинической картине. Определяющим в постановке диагноза является обнаружение крупных многоядерных клеток с выраженными нуклеолами — клеток Березовского — Штернберга (БШ) или клеток Рид — Штернберга. Первое описание гистологической картины пораженных лимфоузлов было сделано С.Я. Березовским, ассистентом кафедры госпитальной хирургии Московского университета, в 1890 году в журнале «Русская медицина». Наличие этих гигантских клеток является обязательным для диагноза ЛГМ, но обнаружения только их недостаточно для гистологического подтверждения диагноза, так как они могут встречаться и при реактивных процессах, инфекционном мононуклеозе, реакции «трансплантат против хозяина», при неходжкинских лимфомах.

В настоящее время заболеваемость ЛГМ составляет 1,9 на 100 000 детского населения. У детей первого года жизни лимфогранулематоз не встречается. К 4–6 годам наблюдается первый пик заболеваемости, к 12–14 годам — второй. Мальчики в возрасте до 7 лет болеют в 3 раза чаще девочек, к 15–16 годам половое соотношение выравнивается.

Этиология лимфогранулематоза у детей

Этиологический фактор ЛГМ неизвестен. Предполагается влияние различных вирусов — вируса Эпштейна — Барр (ЭБВ), входящего в геном клеток Березовского — Штернберга, ретровирусов, ВИЧ и др. Частота обнаружения ЭБВ при различных вариантах ЛГМ варьирует. Уровень инфицированности ЭБВ коррелирует с выраженностью иммунодефицита, распространенными стадиями ЛГМ и прогнозом заболевания. Выявлено присутствие ЭБВ в клетках БШ в начале болезни и при позднем рецидиве. Отмечено увеличение частоты ЛГМ в семьях с генетическими изменениями. Описаны случаи семейного ЛГМ. Однако генетические маркеры ЛГМ до настоящего времени не выявлены.

Патогенез лимфогранулематоза у детей

Предполагается, что ЛГМ является В-клеточной опухолью, развивающейся на фоне Т-клеточного иммунодефицита, обусловленного развитием гипотимического синдрома. У больных ЛГМ, особенно с генерализованными стадиями, имеется снижение показателей клеточного иммунитета, дисбаланс хелперных и супрессорных Т-клеток.

Морфологический субстрат опухоли — клетки БШ. Это крупные клетки до 20–25 микрон в диаметре, содержащие 2 или более зеркально расположенных ядра, в которых имеются круглые нуклеолы. Цитоплазма обильная, базофильная или слабо оксифильная, иногда вакуолизированная с околоядерным просветлением и утолщенным краем. Предстадиями клеток БШ являются клетки Ходжкина: меньшего размера и с одним ядром, морфологически схожим с иммунобластами, встречающимися при неспецифическом поражении, окруженные реактивной воспалительной клеточной реакцией, состоящей из лимфоцитов, гистиоцитов, гранулоцитов, эозинофилов, плазматических клеток. Происхождение клеток БШ до сих пор неизвестно. Важным является наличие на клетках БШ СD 15+-антигенов, СD 30+ (Ki 1), СD 45+, что учитывают при иммуногистохимическом подтверждении диагноза ЛГМ.

В последние годы доказана роль цитокинов, продуцируемых клетками БШ, которые определяют образование гранулемы и клинические проявления заболевания. Так, лихорадка, ночные поты, выраженность пролиферации лимфоидной ткани, эозинофилия, иммунодефицит определяются продукцией интерлейкинов-1, -2, -5, -6, лихорадка, потеря веса — фактором некроза опухоли, интерфероном альфа, лейкоцитарно-эозинофильная инфильтрация, миелопролиферация имеют зависимость от колониестимулирующих факторов (гранулоцитарный, моноцитарный, грануломоноцитарный). Наличие и степень выраженности фиброза определяют трансформирующий роста фактор и интерлейкин-10.

Классификация лимфогранулематоза у детей

В основе гистологической классификации по Rye — обнаружение клеток БШ и определенная гистологическая характеристика пораженной ткани. Различают 4 гистологических варианта ЛГМ:

1. Лимфоидное преобладание.

2. Смешанно-клеточный вариант.

3. Нодулярный склероз.

4. Лимфоидное истощение:

а) по типу диффузного фиброза;

б) по ретикулярному типу.

Гистологические варианты отражают морфологические фазы развития ЛГМ — переход от стадии преобладания лимфоцитов к стадии лимфоидного истощения.

После морфологического подтверждения диагноза дальнейшие меры должны быть направлены на точное определение степени распространенности процесса.

Соответственно классификации Rye, процесс делится на 4 стадии:

1. Заболевание ограничено одной группой лимфоузлов или одним экстралимфатическим органом (1Е).

2. Поражение двух и более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы (2) или локализованное вовлечение одного экстралимфатического органа и одной и более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы (2Е).

3. Поражение лимфатических областей по обе стороны диафрагмы (3), которое может сопровождаться локализованным вовлечением одного экстралимфатического органа (3Е), или вовлечением селезенки (3С), или того и другого (3ЕС).

4. Диссеминированное поражение одного или более экстралимфатического органа или тканей в сочетании с вовлечением лимфатических узлов или без него.

Кроме специфического поражения органов и тканей лимфогранулематозом, существует ряд проявлений, которые сопровождают заболевание, не являясь для него патогномоничными. К таким проявлениям относятся клинические симптомы, называемые симптомами интоксикации: лихорадка выше 38 °С не менее 3 дней подряд, профузные ночные поты, снижение массы тела на 10 % и более за последние 6 месяцев до биопсии, зуд кожи, который самостоятельного значения не имеет. Наличие одного из этих симптомов диктует необходимость включения больного в одну из подгрупп — А (без общих симптомов) или В (с общими симптомами).

Выделяют также признаки биологической активности процесса, к числу которых относятся:

— повышение уровня сывороточного гаптоглобина более 1,5 г/л;

— содержания церулоплазмина более 185 Е/л;

— концентрации фибриногена более 0,4 г/л;

— скорость оседания эритроцитов более 30 мм/час;

— содержания лактатдегидрогеназы более 300 Ед/л.

Клинические проявления лимфогранулематоза у детей

Основным клиническим симптомом при ЛГМ является увеличение периферических лимфатических узлов, как правило, в шейной и шейно-надключичной областях с образованием с первых дней конгломерата отдельно лежащих, плотно-эластичных по консистенции, не спаянных между собой и с окружающими тканями и кожей, подвижных безболезненных лимфоузлов. Капсула лимфатического узла интактна, и при разрезе во время биопсии он легко извлекается. Типичным является цепочка тянущихся лимфатических узлов. Важен тот факт, что опухоль поражает лимфо­узел не весь сразу, а растет очагово с частичным его поражением. При этом в остальной части узла и в соседних имеются реактивные изменения, которые могут регрессировать под воздействием неспецифического лечения, создавая иллюзию положительной динамики, и диагноз ЛГМ может быть отвергнут. При поражении лимфатических узлов шейной области процесс может длительно оставаться локализованным. Поражение надключичных групп лимфатических узлов всегда вторично за счет роста из средостения. Поэтому всегда следует оценить состояние медиастинальных лимфатических узлов. Поражение подмышечных, паховых, бедренных групп лимфоузлов, как первичное, так и при распространении процесса, встречается редко (не более 10 %).

Следующей по частоте поражения зоной являются внутригрудные лимфатические узлы. В клинической картине доминирует сухой кашель различной интенсивности: от покашливания до приступообразного. Может появляться боль, которая приобретает постоянный характер и усиливается при кашле, возникает за грудиной или в области сердца. При массивном поражении лимфоузлов средостения в процесс могут вовлекаться перикард, плевра, ткань легкого, грудная стенка, возможно развитие компрессионного синдрома (одутловатое лицо с цианозом, мучительный кашель, одышка при минимальной физической нагрузке, тахикардия).

Первичное поражение забрюшинных лимфатических узлов наблюдается крайне редко, чаще связано с генерализацией процесса. Наиболее часто поражаются группы парааортальных лимфатических узлов, расположенных по ходу сосудов, в воротах печени, селезенки до уровня позвонка LII, по ходу подвздошных сосудов, в области ворот почек. Чаще наблюдается сочетанное поражение селезенки и забрюшинных лимфатических узлов. Указанием на вовлечение лимфатических узлов могут служить жалобы на периодическое появление боли в животе различной интенсивности. При ЛГМ у детей могут патологически изменяться практически все органы и ткани. Среди экстранодальных наиболее часто встречаются поражения легочной ткани, плевры, костей, печени, реже — костного мозга.

Диагностика лимфогранулематоза у детей

На симпозиуме в Ann Arbor (США, 1971) был определен объем обследования, необходимый для достоверного стадирования и выбора метода лечения.

1. Анамнез (особое внимание обращается на симптомы).

2. Биопсия.

3. Клинический осмотр с точным обозначением всех пораженных анатомических зон.

4. Лабораторные тесты — анализ крови, биохимические показатели, активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

5. Рентгенологические исследования грудной клетки в прямой и боковой проекциях.

6. Компьютерная томография.

7. Трепанобиопсия при подозрении на поражение костного мозга подвздошных костей с двух сторон.

8. При подозрении на поражение костей — сканирование костной ткани.

9. При поражении печени, почек — сканирование и радиоизотопное функциональное исследование этих органов.

Лечение лимфогранулематоза у детей

Лечение ЛГМ на современном этапе заключается в достижении высоких результатов с уменьшением отдаленных нежелательных последствий (влияние химиолучевого лечения на развитие атрофии костно-мышечного аппарата, рост ребенка, развитие вторых опухолей, функциональных нарушений щитовидной железы). Общепринятым методом лечения в настоящее время является программное лечение. Комбинированное применение химиотерапии и лучевой как дополнительный к химиотерапии консолидирующий компонент. Наиболее эффективными для детей и одновременно наиболее безопасными являются схемы ОРРА и СОРР, для подростков старше 15 лет — ВЕАСОРР (протоколы DAL-HD-90 и GPOH-HD-95, приказ № 3 МЗ Украины от 20.07.2005 г.).

Пройти тестовое задание к симпозиуму