Журнал «Здоровье ребенка» 1 (44) 2013

Бронхіальна астма — тяжке хронічне захворювання, що у 80 % випадків формується в дитячому віці і стає проблемою всього життя пацієнта [2, 6, 8]. За результатами епідеміологічних досліджень поширеність бронхіальної астми в промислово розвинених країнах сягає 5 % серед дорослих і 10–15 % — серед дітей [1, 3, 5, 7, 12]. Отримані дані з використанням стандартизованих методик International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC) свідчать про значно більшу поширеність БА серед дітей, ніж наводиться в офіційній медичній статистиці, заснованій на зверненості до лікувальних закладів. Тому істинні свідчення про захворюваність, облік епідеміологічних особливостей БА у регіоні — необхідна умова для розробки лікувальних та профілактичних програм.

Сьогодні загальновідоме уявлення про БА як про хронічне запалення дихальних шляхів із поширеною, але варіабельною обструкцією та зростаючою гіперчутливістю до різноманітних стимулів, зумовлене специфічними імунологічними або неспецифічними стимулами. Виникнення сучасних уявлень про БА як про захворювання алергічного генезу визначило відповідні терапевтичні підходи, до яких у першу чергу належать елімінаційні заходи, протизапальна терапія й алергенспецифічна імунотерапія (АСІТ) або специфічна алерговакцинація (САВ) [3, 4, 5, 9, 11].

Дотепер базисним у терапії БА вважається призначення протизапальних препаратів [4, 5, 10, 12], а ставлення до специфічної імунотерапії не­однозначне, а часом — скептичне. Все це висуває на перший план невирішені питання терапії БА у дітей, а саме пошук методів впливу на всі ланки алергічного процесу, зміну характеру реагування дитячого організму на природну експозицію алергена. Пошук нових критеріїв активності запалення, вивчення їх діагностичної інформативності, моніторинг імунологічних і біохімічних показників при використанні АСІТ у дітей, хворих на БА, дозволить уточнити її роль та місце.

Згідно з думкою багатьох авторів, АСІТ — це єдиний метод, здатний змінити імунологічну реактивність дитини [5, 8]. Однак, незважаючи на тривалий термін застосування АСІТ у клінічній практиці, дотепер питання про початок терапії та тривалість строків її застосування не вирішене [4, 7, 10, 11]. Багато суперечливого в пропозиціях про тривалість строків призначення АСІТ.

Тому метою дослідження стало обґрунтування доцільності, вибір показань, способу й оцінки ефективності специфічної імунотерапії алергенами в комплексній терапії бронхіальної астми у дітей залежно від тяжкості захворювання, характеру сенсибілізації з урахуванням клінічних, імунологічних, функціональних і психологічних показників.

Ми поставили перед собою такі завдання:

1. Обґрунтувати вибір тривалості специфічної імунотерапії на основі клінічних, імунологічних, біохімічних і функціональних показників у дітей із бронхіальною астмою.

2. Вивчити динаміку клінічних, імунологічних, біохімічних і функціональних показників у дітей із бронхіальною астмою під впливом специфічної алерговакцинації залежно від ступеня тяжкості захворювання та тривалості АСІТ.

3. Оцінити ефективність специфічної імунотерапії різними видами алергенів у дітей із бронхіальною астмою на основі моніторингу клініко-імунологічних показників.

4. Розробити програми проведення АСІТ у складі комплексної терапії бронхіальної астми у дітей з урахуванням їх віку, виду сенсибілізації і тяжкості перебігу захворювання.

Дизайн дослідження

Для вирішення поставленої мети було обстежено 487 дітей віком від 6 до 18 років, серед яких 171 дитина мала легкий перебіг БА, а 316 дітей спостерігались з приводу середньотяжкого перебігу цього захворювання. Як контрольні групи одночасно спостерігали 60 практично здорових дітей і по 67 дітей із легким та середньотяжким перебігом БА, 49 дітей із тяжким перебігом, які отримували класичну протизапальну терапію. Критеріями виключення із дослідження були: загострення захворювання, вік менше 5 років, використання в лікуванні імуносупресивних препаратів (системних стероїдів, цитостатиків), зміна дози інгаляційних глюкокортикостероїдів (іГКС) в останні 4 тижні перед обстеженням, загострення хронічного захворювання, гострі респіраторні захворювання й відсутність згоди батьків.

Враховуючи критерії включення в дослідження, було виділено та рандомізовано такі групи:

— група дітей із легким перебігом БА (n = 161);

— група із середньотяжким перебігом БА (n = 247).

Ефективність, показання й ускладнення специфічної алерговакцинації досліджувались залежно від тривалості лікування з урахуванням ступеня тяжкості БА та виду алергена, який вводився. Моніторинг впливу АСІТ проводили шляхом порівняння цих показників із даними контрольної групи протягом 5 років. Пацієнти оглядались щодня протягом 18–21 дня від початку лікування специфічними алерговакцинами, а потім щомісяця. Ефективність АСІТ через 1, 3, 4–5 років оцінювали шляхом вивчення динаміки клінічних критеріїв (огляд, анамнез), показників функції зовнішнього дихання (методом спірометрії та пікфлоуметрії), рівнів біомаркерів запалення й імунологічного обстеження (шляхом імуноферментного аналізу та імунодифузії розеткоподібного типування лімфоцитів за методом Манчіні). 79 пацієнтів були виключені з дослідження у зв’язку зі зміною місця проживання або з самовільним припиненням лікування.

Результати досліджень та їх обговорення

Аналіз ступеня вираженості сенситизації (моно-, полівалентна), спектра причинно-значущих алергенів показав, що лише 2,14 % дітей мали моновалентну сенситизацію, а в інших хворих спектр причиннозначущих алергенів був досить широким. Ми брали до уваги позитивні результати, отримані під час проведення шкірних скарифікаційних проб, а також дані діагностики in vitro. У 64,5 % хворих причиною сенсибілізації були аероалергени житла, із них кліщі домашнього пилу — у 42,85 %, пилкові алергени — у 38,8 %, епідермальні — у 32,8 % випадків.

Хворі, відібрані для імунотерапії, отримували лікування за прискореною схемою протягом 4 тижнів в умовах алергологічного відділення, починаючи із розведення 10^–6 та закінчуючи цільним алергеном (8000 PNU в 1 мл) у дозі 0,1–0,5 мл один раз на місяць. Подальше лікування проводили в амбулаторних умовах шляхом введення підтримуючої дози щомісячно протягом 3–5 років. Індикатором для припинення лікування може бути низький комплайєнс із пацієнтом. Щорічно проводили оцінку ефективності терапії та оцінювали можливість подальшого лікування, використовуючи клініко-імунологічні дані. Критерієм закінчення лікування методом АСІТ була наявність стійкої ремісії понад 2 роки, подовжували лікування до 4–5 років за умов покращення клінічного стану та часткової відсутності попередніх вимог. Враховуючи те, що АСІТ проводиться тривало, від 3 до 5 років, ми в обов’язковому порядку контролювали показники функції кісткового мозку та печінки протягом всього курсу лікування. Токсичного впливу АСІТ різної тривалості на функції кісткового мозку та печінки не було.

Реакція слизових, шкіри на причинні алергени була відсутньою через рік після початку АСІТ, але в частини хворих симптоми з’являлися знову на другому році терапії. Клінічні прояви при цьому не були вже настільки тяжкими та виникали значно рідше. Ринокон’юнктивіт знову з’явився у 4,76 % пацієнтів, а у 1,64 % хворих відновилася реакція шкіри на контакт із причинним алергеном. Однак якщо АСІТ тривала 4 та 5 років, у 100 % дітей зникала реакція шкіри, а у 97,5 % — слизової очей на контакт із причинним алергеном.

Напади задухи на контакт із «винуватим» алергеном до АСІТ виникали у 87,14 % дітей. Через рік кашель і/або нетривала задуха непокоїли тільки 5,26 % пацієнтів. У групі дітей, які отримували АСІТ 3–5 років, у 7,50 % хворих на БА зберігався кашель і/або нетривала задуха, що не потребувала госпіталізації та дозволяла батькам самостійно надати допомогу. При цьому частота денних нападів уже через рік лікування зменшувалася у 5,9 раза, а через 4–5 років АСІТ напади виникали лише у 2,50 % пацієнтів, тобто в 6,2 раза рідше непокоїли дітей у денний час, а нічні напади були відсутні у 100 % випадків. Скоротився і обсяг застосованої терапії: від іГКС 93,75 % хворих відмовилися вже на першому році лікування, така ж особливість простежувалася і стосовно прийому b₂-агоністів.

Встановлено, що використання АСІТ у терапії хворих на БА дітей покращувало функцію дихання. Динаміка показників функції дихання стабілізувалась, а потім нормалізувалась. Проведення АСІТ протягом понад 4 роки дозволило повністю контролювати показники ПШВ (клінічна ефективність 39,6 і 36,6); знизити частотність нічних нападів (34,6); зменшити бронхіальну гіперреактивність (21,1) і відмовитися від застосування екстрених бронхолітиків. Цікавим можна вважати той факт, що величина регресу симптомів БА була значно вищою під час тривалої терапії лікарськими алергенами, аніж для коротших строків її проведення.

Ми також проводили оцінку показників клітинного та гуморального імунітету із врахуванням тривалості АСІТ. Під час моніторингу кількості лімфоцитів, що несуть різні маркери диференціювання, звертає на себе увагу вірогідне збільшення всіх видів імунокомпетентних клітин (рис. 1) у дітей, хворих на БА, у першу чергу В-лімфоцитів, що зростали як в абсолютних, так й у відносних числах (р < 0,05).

Під час проведення АСІТ протягом року абсолютний вміст CD3 зменшувався з 1,43 ± 0,03 Г/л до 1,37 ± 0,03 Г/л (р < 0,05) і продовжував вірогідно знижуватися до кінця лікування порівняно з цифрами на початку терапії і підвищувався порівняно з групою контролю. Вірогідно знижувався і вміст CD4 з 0,92 ± 0,02 Г/л до лікування і 0,85 ± 0,03 Г/л після 4–5 років АСІТ. Змінювався вміст CD8 з 0,71 ± 0,02 Г/л на початку лікування до 0,69 ± 0,03 Г/л після 3–5 років специфічної терапії. Застосування АСІТ супроводжувалося збільшенням CD19 через рік від початку терапії та тенденцією його до нормалізації в кінці курсу.

Зміни з боку клітинного імунітету під впливом АСІТ супроводжувалися зниженням до нормальних величин імунорегуляторного індексу, що підтверджує вплив АСІТ на процеси диференціювання Т-лімфоцитів. Під час аналізу вмісту CD16 відмічене підвищення цього показника з 0,57 ± 0,02 Г/л до 0,64 ± 0,03 Г/л при р < 0,05. Можливо, що саме збільшенням CD16 можна пояснити той факт, що діти, які отримували АСІТ, рідше хворіли на гострі респіраторні захворювання.

Нами також виявлено, що на першому етапі (1–3 роки) знижується кількість як CD4-, так і CD8-лімфоцитів за умов коливання коефіцієнту CD4/CD8. Подальша САВ на другому етапі викликає збільшення CD8 при збереженні на попередньому рівні CD4, що викликає вірогідне зниження CD4/CD8.

Перша фаза реакції збігається за часом з описаним раніше відносним (клінічним) зниженням ефективності АСІТ на 3-му році проведеного лікування, а друга фаза — із кінцевим формуванням стійкої ремісії основних симптомів захворювання. Таким чином, у дітей із БА курс специфічної імунотерапії алергенами викликає позитивні зміни у клітинному ланцюзі імунітету, що мають двофазний характер.

Проведення специфічної імунотерапії дозволяє досягти значного покращення показників також і гуморального імунітету. У хворих на бронхіальну астму дітей уміст основних класів імуноглобулінів підвищений. Особливо це притаманно IgE, сумарна концентрація яких зростала більше ніж у 5 разів, а концентрація специфічних фракцій — у 115 разів порівняно з групою контролю. При цьому рівень загального IgE продовжував збільшуватися протягом 3 років проведення АСІТ, і тільки на 4–5-му році його вміст вірогідно знижувався. Односпрямований характер носить динаміка рівня специфічних IgE, вміст яких збільшується з 11,54 ± 0,64 МО/мл (до лікування) до 14,89 ± 0,44 МО/мл (після 3 років АСІТ), а потім починає знижуватися, досягаючи рівня 7,04 ± 0,15 МО/мл до кінця 5-го року лікування. Слід відзначити, що найбільш суттєвого зниження продукції специфічних IgE можна досягти тільки після 4-річного курсу АСІТ.

Під час спостережень нами були виявлені суттєві відмінності цитокінового профілю в дітей із БА як у період ремісії, так і надалі під час проведення тривалої терапії алергенами (рис. 2).

У дітей із БА наявне збільшення вмісту ІЛ-4 у периферійній крові порівняно з групою контро­лю. Під час проведення АСІТ протягом першого року лікування рівень ІЛ-4 підвищувався до 80,4 нг/мл. Індивідуальні коливання ІЛ-4 становили від 44,9 до 124,4 нг/мл. До кінця 3-го року терапії вміст його вірогідно знижувався, і така тенденція зберігалася протягом 4-го і 5-го років терапії. Хотілося б відмітити, що відсоток пацієнтів із невизначеним рівнем ІЛ-4 зростав на третьому році до 30,5 %, а на п’ятому — до 52,7 %.

Враховуючи тісний зв’язок ІЛ-5 з іншими цитокінами, а також те, що ІЛ-5 здійснює диференціювання еозинофілів і діє як гемопоетичний фактор росту, ми прослідкували за впливом АСІТ на продукцію ІЛ-5 у периферійній крові у дітей, хворих на БА. Концентрація його у дітей із БА, які знаходилися на стадії ремісії, у чотири рази перевищувала показники здорових дітей (р < 0,05). Причому індивідуальні коливання у дітей до лікування становили від 30,0 до 87,9 пг/мл, а у 43,2 % хворих уміст ІЛ-5 був нижчим за межі можливого визначення. Через рік від початку АСІТ паралельно з ІЛ-4 вірогідно збільшувався рівень і ІЛ-5 (р < 0,05). Індивідуальні коливання вмісту цього цитокіну були від 29,7 до 122,1 пг/мл. Підвищення рівня ІЛ-5 у крові, з нашої точки зору, свідчить про активацію всього інтерлейкінового каскаду у відповідь на дію алергена. Через три роки проведеного алергенами лікування рівень ІЛ-5 у периферійній крові цих хворих вірогідно знижувався з 62,0 до 55,3 пг/мл (р < 0,05). Індивідуальні коливання рівня ІЛ-5 становили від 33,6 до 133,9 пг/мл, при цьому у 36,5 % дітей рівень ІЛ-5 був також нижчим за можливе визначення. Динаміка вмісту ІЛ-5 на четвертому та п’ятому роках лікування показала, що рівень ІЛ-5 був у 2,6 раза нижчим, ніж до лікування, і в 3,4 раза нижчим, ніж на першому році АСІТ. Нівелювалися й індивідуальні відмінності. Індивідуальна продукція ІЛ-5 коливалася від 14,8 до 29,6 пг/мл. Відсоток дітей із невизначеним рівнем ІЛ-5 досяг 65,1 %.

Нас цікавило питання, наскільки АСІТ здатна внести корективи у виявлені зміни під час легкої форми захворювання в дітей. Щодо редукції клінічної симптоматики на причинні алергени під час легкого перебігу БА у дітей ефективність АСІТ була високою. Під час проведення АСІТ у 83,3 % випадків зникала реакція дихальних шляхів на контакт із причинним алергеном, що знаходило відображення у величині бальної оцінки, яка знижувалась із 1,66 ± 0,13 на початок АСІТ до 0,002 ± 0,002 після її закінчення (р < 0,05). Обидва засоби лікування вірогідно знижували реакцію слизових оболонок у вигляді риніту, кон’юнктивіту на причинні алергени, але зниження бальної оцінки цього показника за умов АСІТ було вірогідно більшим. Зниження частотності та тяжкості нападів під час проведення АСІТ призводило до підвищення показників ефективності до 10,12 (р < 0,05) та індукції ремісії захворювання.

Висновки

1. Оптимальна тривалість проведення специфічної алерговакцинації, необхідної для формування стійкої ремісії, за даними клініко-імунологічних досліджень, становить 4–5 років.

2. Специфічна алерговакцинація призводить до двофазної реакції Т-клітинної ланки імунітету: на першому етапі (1–3 роки) знижується число CD4 і CD8 лімфоцитів, на другому етапі зростає вміст CD8 при попередньому рівні CD4, що викликає вірогідне зниження CD4/CD8. Друга фаза збігається за часом із кінцевим формуванням стійкої ремісії. Тривала специфічна алерговакцинація також зменшує концентрацію в крові ІЛ-5 до рівня здорових дітей, ІЛ-4 — нижче за величини контро­лю, вірогідно збільшує вміст ІЛ-10.

3. Ефективність проведення специфічної алерговакцинації у дітей із БА, за даними динаміки клініко-функціональних показників, сягає 90,32 % у дітей із легким перебігом і 96,94 % у дітей із середнім ступенем тяжкості захворювання. Клінічна ефективність випереджає імунологічні зміни, що відбуваються під впливом специфічної алерговакцинації. Специфічна імунотерапія алергенами незалежно від ступеня тяжкості БА має протизапальну й імунокорегуючу дію.

4. Специфічна імунотерапія кліщовими, епідермальними і пилковими алергенами, за даними клінічних і імунологічних показників, є високо­ефективним методом лікування БА у дітей. Терапія кліщовими алергенами має вірогідно більшу клінічну ефективність, ніж терапія пилковими і епідермальними. За імунологічними показниками, алерговакцинація епідермальними алергенами вірогідно більш ефективна, ніж кліщовими і пилковими алергенами.