Украинский журнал хирургии 1 (20) 2013

В начале XXI столетия сохраняется стойкая повсеместная тенденция к росту заболеваемости раком прямой кишки. В 2008 году в мире зарегистрировано 1 235 108 новых случаев колоректального рака, что составляет 10 % (3­е место) от общего количества заболевших злокачественными новообразованиями. Заболеваемость больных раком прямой кишки в Украине в 2010 году составила 20,2 на 100 000 населения, что значительно выше по сравнению с 2000 годом, когда заболеваемость злокачественными новообразованиями составила 16,6. В структуре заболеваемости в Донецкой области в 2011 году рак прямой кишки находился на 6­м месте (5,8 % от общего количества злокачественных новообразований), а вместе с раком ободочной кишки (колоректальный рак) вышел на 1­е место (13,1 %) [1, 2].

На сегодняшний день безусловным и единственным методом, позволяющим надеяться на радикальное излечение, независимо от формы течения и распространенности опухолевого процесса, остается хирургический. По данным большинства исследователей, несмотря на совершенствование оперативной техники, отдаленные результаты после чисто хирургического лечения остаются на одном уровне в течение уже многих десятилетий, 5­летняя выживаемость составляет в среднем 50–60 % [3–5]. В связи с этим одной из приоритетных задач развития онкопроктологии на современном этапе является разработка и внедрение в клиническую практику новых протоколов комбинированного и комплексного лечения рака прямой кишки, направленных на дополнение хирургического способа химиолучевой терапией.

Имеющиеся в литературе статистические данные свидетельствуют о недостаточной эффективности современных способов комбинированного лечения резектабельного рака прямой кишки, не позволяющих существенно улучшить отдаленные результаты. Результаты проведенных рандомизированных исследований в Европе за последние 20 лет доказали необходимость использования в лечении рака прямой кишки лучевой терапии (ЛТ), которая позволяет существенно снизить частоту локорегионарного рецидивирования, а также показали преимущество предоперационного облучения перед послеоперационной химиолучевой терапией по целому ряду причин. В связи с этим основные усилия направлены на совершенствование неоадъювантных методов предоперационного воздействия на опухолевый процесс с целью повышения абластики радикального хирургического вмешательства, однако и в этом направлении существует ряд противоречий. Предоперационная лучевая терапия достоверно снижает частоту местного возврата заболевания, однако не влияет на частоту отдаленного метастазирования и, соответственно, на продолжительность жизни пациентов. Лишь в отдельных сообщениях приводятся статистически достоверные данные, свидетельствующие о повышении 5­летней выживаемости на несколько процентов либо увеличении только безрецидивной выживаемости. Разнообразие методик предоперационной ЛТ, различия в дозах и схемах их дробления, объемах облучения, а также интервалах между окончанием ЛТ и оперативным вмешательством приводят к значительным различиям в результатах и затрудняют их интерпретацию [2, 6, 7]. Не оказало существенного влияния на выживаемость и дополнение лучевого лечения внутривенной химиотерапией, имеющей известную ограниченную эффективность [8, 9].

Цель работы — разработать и внедрить в клиническую практику неоадъювантный способ химиолучевой терапии на основе комбинации крупнофракционного облучения и эндолимфатической химиотерапии и оценить его эффективность на основании данных лечебного патоморфоза.

Материал и методы

Теоретическим обоснованием предложенного в Донецком областном противоопухолевом центре нового неоадъювантного способа предоперационного воздействия, заключающегося в дополнении предоперационного интенсивного облучения эндолимфатической химиотерапией, стали исследования фармакокинетики и фармакодинамики при эндолимфатическом введении 5­фторурацила. Результаты этих исследований показали более длительную и высокую терапевтическую концентрацию в крови лекарственного вещества, объясняющую высокую эффективность в лечении злокачественных опухолей [8, 10, 11]. Суть способа заключается в следующем («Патент України на корисну модель № 63036 от 26.02.2011 г.»). За 24 часа до начала облучения выполняют катетеризацию лимфатического сосуда на бедре. Инфузию 5­фторурацила начинают за 24 часа до начала облучения и в последующем проводят ежедневно в течение 5 дней, разовая дозировка обычно не превышает 1 г, суммарная 5 г. С целью модуляции эффекта введение 5­фторурацила дополнялось внутривенным введением лейковарина в дозировке 50 мг/сут. В нашем исследовании лучевую терапию проводили методом подвижного интенсивного ежедневного облучения разовой очаговой дозой 5 Гр до суммарной дозы 25 Гр. После окончания предоперационной терапии в течение 48 ч выполняли хирургическое вмешательство в объеме брюшноанальной резекции прямой кишки.

В исследование включены 218 пациентов с резектабельным раком прямой кишки, которые получили комплексное лечение на базе проктологического отдела ДОПЦ в период с 2004 по 2009 г. Критериями для включения пациентов в исследование были:

— расположение опухоли в нижнеампулярном и среднеампулярном отделах (ниже уровня тазовой брюшины и без вовлечения структур тазового дна), что соответствует более 60 % больных злокачественным поражением прямой кишки;

— отсутствие отдаленных метастазов;

— возрастная группа до 70 лет, без тяжелой сопутствующей патологии и осложненного течения, что позволяет исключить влияние последних на выбор тактики специального лечения.

В исследуемую группу вошли 64 пациента, получившие курс крупнофракционного облучения на фоне эндолимфатической химиотерапии (группа ИКЛТ + э/л ХТ). С учетом того, что повсеместно распространенными и рекомендуемыми методами неоадъювантного лечения рака прямой кишки являются как лучевая терапия, так и комбинация лучевой терапии и химиотерапии, контрольная группа была разделена на 2 подгруппы сравнения. В первую подгруппу вошли 63 больных резектабельным раком прямой кишки с аналогичными параметрами включения в исследование, получившие стандартный неоадъювантный предоперационный курс крупнофракционного облучения по интенсивной программе на фоне внутривенной химиотерапии (группа ИКЛТ + в/в ХТ). Во вторую контрольную подгруппу сравнения вошел 91 пациент, получивший в предоперационном периоде только крупнофракционный курс лучевой терапии (группа ИКЛТ). После проведенного неоадъювантного лечения пациенты контрольных и исследуемой групп оперированы в радикальном объеме в течение 48 часов.

С целью изучения характера изменений в опухоли под воздействием предоперационного химиолучевого лечения нами проведено морфологическое исследование операционного материала удаленной прямой кишки с опухолью. Кусочки опухоли вырезали из различных ее участков — центральных и периферических, фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, заливали в парафин. Серийные парафиновые срезы толщиной 5 мкм изготавливали на ротационном микротоме Microm HM 315 (Германия), окрашивали гематоксилином и эозином. Микроскопическое исследование выполняли на микроскопе Axiostar plus (Karl Zeiss, Германия). Микрофото изготавливали на микроскопе Olympus CX 31 с использованием фотоприставки Olympus Camedia C­4040 zoom digital camera (Япония). Определялась степень выраженности лечебного патоморфоза по Г.А. Лавниковой. В гистологических препаратах методом точечного подсчета определяли удельный вес клеток опухоли, некроза, стромы.

Результаты и обсуждение

При применении предоперационного крупнофракционного курса лучевой терапии и эндолимфатической химиотерапии в комплексах опухоли четко прослеживаются некробиотические изменения, приводящие к полной гибели части клеток. В результате в просвете раковых желез накапливаются некротические бесструктурные массы. Гибнущие комплексы опухоли окружены выраженным воспалительным клеточным инфильтратом. Опухолевые клетки в комплексах резко дистрофичны, приобретают уродливую форму. Границы между опухолевыми клетками стерты. Местами в строме расположены резко дистрофизированные разрозненные опухолевые клетки, утратившие способность формировать комплексы. Стенка крупных артериальных сосудов утолщена, склерозирована. В венулах и венах отмечается паретическое расширение просвета; в артериолах — плазматическое пропитывание. Отмечаются лимфогистиоцитарные периваскулярные инфильтраты (рис. 1).

В группе сравнения, получившей ИКЛТ + в/в ХТ, в строме развиваются начальные склеротические изменения, а также выражена лимфогистиоцитарная инфильтрация вокруг сосудов и диффузная. В опухолевых клетках глубоких отделов новообразования в разной степени развиваются дистрофические и некробиотические изменения, однако некроз не наступает. Опухолевые клетки сохраняют высокую инвазивную способность, так как в просвете лимфатических сосудов отмечаются множественные опухолевые эмболы.

В группе сравнения, получившей ИКЛТ, опухолевые клетки сохраняют свою жизнеспособность на большем протяжении. Отмечаемые дистрофические изменения в опухолевых клетках находятся на уровне легкой белковой дистрофии, проявляющейся нерезкой вакуолизацией цитоплазмы, стертостью границ клеток, мелкими отложениями клеточного детрита в просвете комплексов аденокарциномы. Опухолевые клетки данной группы также сохраняют высокую инвазивную способность, так как в просвете лимфатических сосудов отмечаются множественные опухолевые эмболы.

При анализе морфометрических показателей после проведения предоперационной химиолучевой терапии (табл. 1) следует отметить, что в исследуемой группе, в которой пациенты получили ИКЛТ + э/л ХТ, альтеративные изменения выражены в большей степени — 21,9 ± 5,1 %, чем в контрольных группах, в которых пациенты получили ИКПТ + в/в ХТ и ИКПТ, где данный показатель составил 12,7 ± 4,2 % и 5,5 ± 2,4 % соответственно (p = 0,012). В исследуемой группе преобладала III степень лечебного патоморфоза в сравнении с I–II в контрольных группах, получивших ИКЛТ и ИКЛТ + в/в ХТ.

Оценка состава исследуемой и контрольных групп показала их полную идентичность по основным прогностическим признакам. Интраоперационные осложнения, а именно перфорации опухоли или стенки кишки на этапе мобилизации в группе, получившей ИКЛТ + э/л ХТ, возникли в 1 (1,6 %) случае. В группе, получившей ИКЛТ + в/в ХТ, данное осложнение возникло в 4 (6,3 %) случаях. В группе, получившей ИКЛТ, данное осложнение наблюдалось в 2 (2,2 %) случаях. В 1 (0,5 %) случае в группе, получившей ИКЛТ, на этапе мобилизации прямой кишки возникло кровотечение из пресакральных вен, которое не носило тяжелого характера и было остановлено с помощью электросварочного комплекса и тампонирования полости малого таза марлевым тампоном. Послеоперационные осложнения суммарно по 3 группам отмечены в 31(14,2 %) случае. В исследуемой группе, получившей ИКЛТ + э/л ХТ, послеоперационные осложнения отмечены в 8 (12,5 %) случаях, в группах сравнения, где проведены ИКЛТ + в/в ХТ и ИКЛТ, послеоперационные осложнения отмечены в 10 (15,9 %) и 13 (14,3 %) случаях соответственно. Основной удельный вес в исследуемой и контрольной группах в целом пришелся на гнойно­септические процессы — 14 (6,4 %). В нашем исследовании зафиксирован 1 (1,1 %) летальный исход в группе, получившей ИКЛТ. В целом по 3 группам послеоперационная летальность составила 0,5 %. Таким образом, частота и характер послеоперационных осложнений существенно не отличались не только в группах, но и в сравнении с данными литературы, что позволило характеризовать разработанный способ неоадювантного химиолучевого лечения как не ухудшающий непосредственные показатели [3, 5, 11].

Изучение 5­летней выживаемости по группам продемонстрировало преимущество разработанного способа неоадъювантного предоперационного воздействия с использованием эндолимфатической химиотерапии и интенсивного крупнофракционного облучения перед традиционной внутривенной химиолучевой терапией и только лучевой терапией. Применение предоперационного крупнофракционного облучения на фоне эндолимфатической химиотерапии позволило увеличить показатель 5­летней выживаемости до 73,5 ± 6,3 % в сравнении с группами контроля, получившими ИКЛТ и ИКЛТ + в/в ХТ, где 5­летняя выживаемость составила 64,6 ± 5,8 % и 64,4 ± 6,8 % соответственно (р < 0,05). Частота местного рецидивирования в исследуемой группе составила 6,3 %, а частота отдаленного метастазирования — до 15,6 %. В группах сравнения, получивших ИКЛТ и ИКЛТ + в/в ХТ, местный рецидив возник в 9 (9,89 %) и 7 (11,11 %) случаях соответственно, а отдаленные метастазы образовались у 14 (22,22 %) и 20 (21,98 %) пациентов соответственно.

Заключение

Полученные результаты патоморфологических изменений в опухолевой ткани под действием неоадъювантной химиолучевой терапии полностью коррелируют с показателями клинической оценки эффективности лечения, обеспечивают объективную оценку непосредственного эффекта химиолучевого воздействия и свидетельствуют о преимуществе крупнофракционного облучения на фоне эндолимфатической химиотерапии по сравнению с контрольной группой, получившей только крупнофракционное облучение либо крупнофракционное облучение на фоне в/в химиотерапии.