Журнал «Здоровье ребенка» 2 (45) 2013

Актуальность проблемы

В последнее время у детей отмечается рост онкологической заболеваемости, в том числе острым лейкозом (ОЛ), частота которого достигает 5 на 100 000 населения. В связи с отсутствием опухолевой настороженности у врачей, а нередко — с поздней обращаемостью родителей за медицинской помощью участились случаи поздней диагностики лейкоза. Своевременная диагностика ОЛ повышает эффективность проведения противоопухолевой терапии и дает шанс ребенку на полное излечение. Благодаря внедрению международных протоколов лечения ОЛ выживаемость детей в возрасте до 18 лет достигла в настоящее время 85 %. Знание этой патологии важно для врача любой специальности.

Общая цель: уметь диагностировать и определить тактику лечения ребенка с ОЛ.

Конкретные цели: выделить основные клинические признаки, составить план обследования пациента, поставить клинический диагноз, определить основные принципы лечения больного ОЛ.

Содержание обучения

Теоретические вопросы:

1. Определение ОЛ.

2. Этиология и патогенез ОЛ.

3. Классификация ОЛ.

4. Клинические проявления ОЛ.

5. Дифференциальная диагностика ОЛ.

6. Основные принципы лечения ОЛ.

Ориентировочная основа деятельности

Во время подготовки к занятию необходимо ознакомиться с основными теоретическими вопросами, используя предложенные источники литературы.

Острый лейкоз — злокачественное опухолевое заболевание системы крови, первично поража­ющее костный мозг. Субстрат опухоли представлен незрелыми бластными клетками, вытесняющими нормальные элементы в костном мозге и инфильтрирующими различные органы и ткани.

Острый лейкоз — клональное заболевание, возникающее из одной мутированной кроветворной клетки, которая относится к клеткам-предшественникам.

К середине 70-х годов прошлого столетия были получены убедительные доказательства клоновой природы лейкозной инфильтрации при остром лейкозе и миелопролиферативных заболеваниях у человека. Доказательством этого служат генетические исследования, при проведении которых обнаружены одни и те же хромосомные аберрации в кариотипе подавляющего большинства клеток лейкозной опухоли при ОЛ. Среди злокачественных новообразований кроветворной и лимфоидной ткани, составляющих половину всех злокачественных опухолей у детей, на долю лейкоза приходится до 40 %. Повышение заболеваемости ОЛ наблюдается в возрасте от 2 до 5 лет с постепенным уменьшением числа заболевших к 7 годам. Менее заметный рост числа заболевших отмечается в возрасте 10–13 лет. Мальчики болеют чаще, чем девочки.

Частота лейкоза у детей до 15 лет составляет 4,4 на 100 000 населения. В основу современных классификаций ОЛ положен принцип функционального гистогенеза. По морфологическим признакам клеток ОЛ у детей классифицируется как острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и острый миелобластный лейкоз (ОМЛ). Существует небольшой процент биклональных лейкозов — лимфобластные с экспрессией миелоидных маркеров или миелоидные с экспрессией лимфобластных маркеров. Острый недифференцированный лейкоз выделяют в тех случаях, когда идентификация клеток современными методами исследования затруднена. У детей на ОЛЛ приходится 80 % случаев заболевания, 15–17 % — на ОМЛ.

Этиология острого лейкоза у детей

Несмотря на то что на протяжении многих лет активно изучаются причины возникновения ОЛ, до настоящего времени этиология данного заболевания точно не установлена. Существует несколько «этиологических» теорий. Экспериментальные модели лейкемогенеза предполагают, что для развития лейкоза необходимо как минимум два независимых последовательно действующих мутагенных фактора. Работами многих исследователей показано, что генетические факторы играют значительную предрасполагающую роль в возникновении ОЛ, включая ОЛЛ. Этот факт основывается на вероятной ассоциации различных конституциональных изменений в хромосомном аппарате больных ОЛЛ, случаях семейного лейкоза, возможности заболевания лейкозами близнецов и обнаружении хромосомных аберраций (транслокации, делеции, инверсии) в лейкозных клетках при этом заболевании. Работами многих исследователей доказано, что риск возникновения ОЛ выше при заболеваниях, которым свойственны спонтанные разрывы хромосом: болезни Дауна, анемии Фанкони, синдроме Блюма, синдроме Луи Бар.

Патогенез острого лейкоза у детей

Согласно клоновой теории рост лейкозной популяции происходит из одной клетки и скорость роста зависит от доли активно пролиферирующих клеток, их генерационного времени, числа клеток с ограниченной продолжительностью жизни, скорости потери клеток. Когда лейкемическая популяция достигает определенной массы, происходит торможение дифференцировки, и пролиферативная активность преобладает над нормальным кроветворением.

Классификация острого лейкоза у детей

Первыми классификациями, разработанными для острых лейкемий, были морфологическая и цитохимическая, на основании которых все острые лейкозы разделены на два основных варианта — ОЛЛ и острый нелимфобластный лейкоз (ОнеЛЛ). Основой современной диагностики острого лейкоза является FAB-классификация (French-American-British), которая построена на критериях, полученных при морфологическом и цитохимическом изучении бластов. По морфологическим критериям бластных клеток острый лимфобластный лейкоз имеет 3 типа клеток: L1, L2, L3.

L1 — типичные микролимфобласты со скудной цитоплазмой.

L2 — большие лимфобласты с изобилием умеренно базофильной цитоплазмы, отчетливыми 1–3 ядрышками, большинство из которых неправильной формы.

L3 — клетки с выраженной базофилией цитоплазмы и часто с ее вакуолизацией.

Лимфобласты L3 имеют поверхностные иммуноглобулины и другие маркеры В-клеток. Около 85 % чел. с ОЛЛ имеют преимущественно вариант L1, 14 % — L2, 1 % — L3.

Морфологическая классификация острых нелимфобластных лейкемий:

— М0 — острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой;

— М1 — острый миелобластный лейкоз без признаков созревания;

— М2 — острый миелобластный лейкоз с созреванием;

— М3 — гипергранулярный промиелоцитарный лейкоз;

— М4 — острый миеломоноцитарный лейкоз;

— М5а — острый монобластный и моноцитарный лейкоз без признаков созревания;

— М5b — острый монобластный и моноцитарный лейкоз с признаками созревания;

— М6 — острый эритроидный лейкоз;

— М7 — острый мегакариобластный лейкоз.

Клинические проявления острого лейкоза у детей

Клиническая картина ОЛ очень вариабельна и характеризуется следующими синдромами:

— интоксикационным;

— анемическим;

— пролиферативным;

— геморрагическим;

— костно-суставным.

В течении ОЛ выделяют следующие периоды:

— предлейкозный;

— острый;

— ремиссии;

— рецидив;

— терминальный.

Предлейкозный период предполагается, но часто не диагностируется, так как определенных клинических симптомов, характерных для стадии предлейкоза, нет. Может отмечаться изменение поведения ребенка, вялость, отказ от участия в активных играх, возможны немотивированные подъемы температуры тела, снижение аппетита, нараста­ющая слабость, вялость, признаки иммунодефицитного состояния. В ряде случаев в анализе периферической крови удается выявить изменения в виде анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении. Однако чаще их обнаруживают только в костно-мозговом пунктате.

Острый период лейкоза у большинства детей имеет бурное начало и характеризуется полиморфизмом клинических симптомов. Наиболее ранними являются симптомы общей интоксикации, лихорадка, анорексия без значительной потери массы. На фоне общего недомогания у ребенка может возникнуть боль в костях и/или суставах. Она может быть выраженной, возникать остро, усиливаться по ночам и доминировать в клинической картине. Костно-суставной синдром обусловлен лейкемической инфильтрацией надкостницы и суставной капсулы за счет опухолевого увеличения объема костного мозга, развившимся остеопорозом или асептическим некрозом.

Ранним симптомом острого лейкоза является нарастающая бледность кожных покровов и видимых слизистых. Геморрагический синдром разной степени выраженности, обусловленный тромбоцитопенией, отмечается почти у половины заболевших. На коже и слизистых появляются единичные, иногда множественные геморрагии различной формы и величины (от петехий до экхимозов крупных размеров), могут присоединяться кровотечения (носовые, желудочно-кишечные, маточные, десневые и др.).

Один из ведущих симптомов ОЛ у детей — безболезненное увеличение периферических лимфатических узлов, наиболее часто — подчелюстных, шейных, подмышечных, паховых. Практически у всех детей наблюдается увеличение не только лимфатических узлов, но и печени и селезенки.

К редким проявлениям ОЛ у детей относятся изменения на коже и в подкожной клетчатке в виде синюшных, плотных, безболезненных инфильтративных элементов (лейкемидов). Возможны некротические поражения кожи и слизистой оболочки ротовой полости (гингивит, стоматит).

У некоторых детей уже в дебюте заболевания имеются экстрамедуллярные очаги поражения. Специфическое поражение центральной нервной системы (ЦНС) — нейролейкемия, которая может протекать в форме менингита, менингоэнцефалита, энцефалита. Другой возможной локализацией экстрамедуллярного поражения являются яички. Клинически при этом пальпируются безболезненные, плотные, одно- или двухсторонние инфильтраты. При подозрении на специфическое поражение яичек обязательно проведение биопсии. Реже очаги лейкемической инфильтрации выявляются в слюнных железах (синдром Микулича), при этом отмечается припухлость околоушной железы, как правило, с обеих сторон. Реже могут поражаться почки, легкие, сердце.

Полной ремиссией считается отсутствие клинических симптомов заболевания при таком состоянии кроветворения, когда в нормо- или умеренно клеточном костном мозге обнаруживается не более 5 % бластных клеток при нормальном соотношении других ростков кроветворения, отсутствуют экстрамедуллярные очаги поражения, не определяются опухолевые клетки в периферической крови.

Диагностика острого лейкоза у детей

Первым диагностическим мероприятием при подозрении на ОЛ является исследование клинического анализа крови в динамике, при котором могут определяться: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нормальное содержание лейкоцитов, лейкоцитоз, гиперлейкоцитоз. Практически у всех больных в этот период в периферической крови выявляются бластные клетки. Характерно так называемое «лейкемическое зияние» — в лейкограмме обнаруживаются бластные клетки и далее, при отсутствии переходных форм (промиелоцитов и миелоцитов), имеются зрелые гранулоциты, число которых может быть значительно снижено за счет увеличения содержания лимфоцитов и бластных клеток.

Следующий этап диагностики проводится в специализированном онкогематологическом отделении. Необходимо исследование костного мозга для оценки всех ростков гемопоэза, определения количества бластных клеток. Диагноз острого лейкоза устанавливается при наличии в костно-мозговом пунктате более 20–30 % бластных клеток. Обязательно цитохимическое исследование для установления принадлежности клеток к определенной линии дифференцировки (миело- или лимфобластный). После уточнения диагноза необходима верификация иммунофенотипического варианта заболевания, выявление цитогенетических поломок и определение молекулярно-биологического профиля клеток лейкемического клона.

Для определения степени вовлеченности в патологический процесс различных органов и систем больным показано проведение следующего обследования:

— рентгенография органов грудной клетки;

— УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;

— диагностическая люмбальная пункция;

— МРТ головного мозга — при наличии показаний (неврологическая симптоматика);

— биопсия яичек при подозрении на их поражение;

— консультация невролога, окулиста, отоларинголога.

Дифференциальную диагностику ОЛ необходимо проводить с инфекционным мононуклеозом, инфекционным лимфоцитозом, лейкемоидными реакциями, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, апластической анемией, ревматоидным артритом, гистиоцитозом Х, внутриутробными инфекциями, остеомиелитом, СПИДом.

Лечение острых лейкозов у детей

Лечение ОЛЛ (не В-зрелоклеточные варианты ОЛЛ — морфологические варианты L1, L2): протокольная полихимиотерапия с учетом факторов риска по данному заболеванию. Важными прогностическими факторами являются возраст больного, объем опухолевой массы (по начальному уровню лейкоцитов крови), наличие неблагоприятных цитогенетических аномалий.

Лечебный протокол состоит из индукции ремиссии — протокол 1, консолидации — протокол М и реиндукции — протокол 2 (основу лечебного протокола составляет оригинальный протокол АLL-BFM 2000, АLL IC-BFM 2002 и модификация оригинального протокола АLL-BFM 95).

Лечение пациентов группы высокого риска предусматривает выполнение интенсивных элементов (блоков) химиотерапии в качестве консолидации/реиндукции ремиссии (блоки HR1, HR2 и HR3) — всего 3 или 6 блоков.

Обязательным элементом лечебного протокола является поддерживающая терапия с применением пероральных цитостатиков. С момента начала терапии и до окончания интенсивной фазы терапии больные получают профилактические/лечебные интратекальные введения химиопрепаратов. Общий период химиотерапии составляет 2 года от начала лечения. Некоторым группам пациентов проводится профилактическое/лечебное облучение головного мозга СОД 12–24 Гр в зависимости от наличия признаков первичного специфического поражения ЦНС, группы риска и объема уже примененной профилактической терапии.

Лечение ОнеЛЛ. За основу лечебного протокола принята последняя версия немецкого протокола группы BFM. Он состоит из одного (двух для пациентов группы высокого риска) индукционного курса (AIE, HAM), консолидации ремиссии двумя блоками (AI HAM), а также интенсификации (HD-AraC/VP-16, HAM). По окончании интенсивной фазы полихимиотерапии предусматривается проведение лучевой терапии с четырьмя интратекальными введениями цитарабина и поддерживающая терапия 6-тиогуанином ежедневно с четырехдневными блоками цитарабина ежемесячно.

Пройти тестовое задание к симпозиуму