Журнал «Здоровье ребенка» 2 (45) 2013

Вступ

Системний червоний вовчак (СЧВ) — це системне запальне захворювання сполучної тканини, що характеризується зривом імунної толерантності та синтезом широкого спектра автоантитіл переважно до ядерних антигенів власних клітин організму з подальшим розвитком імунокомплексного васкуліту, що призводить до ураження багатьох систем та органів [2]. Даних щодо епідеміології СЧВ серед дітей у світі дуже мало. В окремих дослідженнях показана дитяча захворюваність у США в середньому 0,53–0,6 на 100 тис. дітей на рік [5], а поширеність — 4,4 на 100 тис. серед дівчаток та 1–1,6 на 100 тис. дитячого населення — серед хлопчиків [10]. За даними Pelkonen et al. (1994), СЧВ займає перше місце за захворюваністю та поширеністю серед системних запальних захворювань сполучної тканини в дітей. Така ж ситуація виявляється і в Україні при аналізі захворюваності та поширеності СЧВ серед дітей віком 0–17 років, які відповідно становили 0,05 та 0,34 на 1000 дитячого населення [1].

Із 80-х років ХХ століття, коли S. Rosner et al. (1982) у мультицентровому дослідженні показали, що в жінок, хворих на СЧВ, у віці до 40 років ризик виникнення атеросклерозу та його ускладнень (ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, інсульт) у 4–8 разів вищий за загальнопопуляційний [13], активно вивчається зв’язок СЧВ з атерогенезом. Причому було виявлено, що незалежно від причини смерті в 50 % дорослих хворих на СЧВ при автопсії виявляються значні атеросклеротичні ураження судин [4]. Нове розуміння взаємозв’язку вказаних проблем дало те, що вони пересікаються в площині нових поглядів на патогенез розвитку атеросклерозу як стадійного процесу, у якому суттєве значення мають субклінічне запалення судинної стінки та ендотеліальна дисфункція.

Ендотелій виконує багато важливих функцій, оскільки є бар’єром між порожниною судинного русла та міжклітинним середовищем. Через синтез багатьох біологічно активних субстанцій він регулює тонус судин (оксид азоту, простагландини, ендотелін-1), адгезію та міграцію імунних клітин у судинну стінку (молекули адгезії), адгезію тромбоцитів (простагландини), процес коагуляції (фактор Віллебранда), регулює проникність судинної стінки для багатьох речовин [11]. Функціонування ендотелію залежить від його стану (неактивний чи активований). У неактивованому стані ендотелій підтримує нормальний тонус судин, запобігає адгезії імунних клітин та тромбоцитів до стінки судини, підтримує нормальну в’язкість крові. При його активації всі перераховані функції порушуються. Наразі термін «ендотеліальна дисфункція» використовують для позначення порушення нормального функціонування ендотелію внаслідок переходу його в стан активації.

На сьогодні причиною прискореного атерогенезу у хворих на системні запальні захворювання сполучної тканини вважається персистуюча активація ендотелію, що супроводжує хронічний запальний процес в організмі цих пацієнтів. Головною причиною виникнення хронічної ендотеліальної активації у хворих на СЧВ є підвищення рівнів прозапальних цитокінів — інтерлейкіну-6, фактора некрозу пухлини a (IL-6, ФНП-a) та білків гострої фази запалення (С-реактивний протеїн та фібриноген) [11, 14]. Дослідженнями була показана індукція активації ендотелію при експозиції до IL-6, ФНП-a та гострофазових білків [8]. Ендотеліальна активація призводить до посилення відкладення в стінці судин окислених ліпопротеїдів низької щільності, міграції макрофагів із захватом указаних субстанцій та перетворенням на пінисті клітини. Ці процеси поступово призводять до атеросклеротичного ураження судинної стінки.

Багатьма дослідженнями доведено, що атеросклероз — це довготривалий процес, що часто починається ще в дитячому віці. У дітей із факторами ризику (ожиріння, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія та ін.) у віці після 8 років під час автопсії часто виявляються початкові атеросклеротичні ураження аорти на стадії жовтих смуг, в окремих випадках — невеликі атеросклеротичні бляшки в коронарних артеріях [16]. Отже, виявлення атеросклерозу на ранніх стадіях, наприклад на стадії ендотеліальної дисфункції, збільшення жорсткості судинної стінки чи потовщення комплексу інтима-медіа (КІМ) судин, у дітей з факторами ризику його раннього розвитку є актуальним для педіатрії та превентивної кардіології. Оскільки системні запальні захворювання сполучної тканини, у тому числі й СЧВ, визнані факторами ризику раннього розвитку атеросклерозу [11], діти, хворі на СЧВ, є цільовою групою для виявлення ранніх ознак субклінічного ураження судин.

Загальновизнаним інструментальним методом діагностики ендотеліальної дисфункції є визначення ендотелійзалежної дилатації плечової артерії за допомогою дуплексної сонографії (ЕЗД ПА). Метод полягає у перетисненні ПА манжеткою тонометра до повної зупинки кровотоку в ній на певний час. При цьому в судинному руслі ПА за час ішемії накопичується велика кількість оксиду азоту (кількість якого залежить від функціонального стану ендотелію), а при відновленні кровотоку опір судинного русла досліджуваної ПА через вазодилатацію під дією оксиду азоту знижується. При цьому гіперемія в судинному руслі ПА призводить до збільшення лінійної швидкості кровотоку, а сама судина дещо розтягується під дією підвищеної об’ємної швидкості току крові по ній. Указані характеристики прямо пропорційні кількості оксиду азоту, що накопичився під час ішемії, а отже, й функціональному стану ендотелію [7]. Kerekes et al. (2008) та El-Magadmi et al. (2004) показали значне зниження показників ЕЗД ПА серед дорослих хворих на СЧВ порівняно з контрольною групою, С.В. Шевчук (2008) також показав зниження показників ЕЗД ПА в 65,7 % дорослих хворих на СЧВ, що свідчило про ендотеліальну дисфункцію в цих хворих [3].

При персистенції ендотеліальної дисфункції атеросклеротичний процес спочатку призводить до збільшення жорсткості судинної стінки, а згодом — до її потовщення. Так, Shang et al. (2008) при вивченні артеріальної жорсткості методом вимірювання амплітуди пульсової хвилі, виявили її вірогідне підвищення в жінок із СЧВ порівняно з контрольною групою. Chow et al. (2007) за допомогою методу дуплексної сонографії показали підвищення індексу жорсткості судинної стінки в підлітків із СЧВ. Pascal et al. (2010) провели метааналіз 60 досліджень КІМ загальних сонних артерій (КІМ ЗСА) методом дуплексної сонографії за участі 3761 дорослого пацієнта з ревматологічними захворюваннями, із них 35 % хворіли на СЧВ. У цих пацієнтів відмічалося значне потовщення КІМ ЗСА порівняно зі здоровими пацієнтами. Серед українських авторів С.В. Шевчук (2008) показав потовщення КІМ ЗСА у 52,7 % пацієнтів із СЧВ [3].

Таким чином, у дорослих хворих на СЧВ ще до виникнення стенозуючого атеросклерозу артерій та його ускладнень виявляються ознаки ураження судин, що мають назву «субклінічний атеросклероз» та є фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань [11]. Проте даних літератури щодо стану судин та функції ендотелію в дітей, хворих на СЧВ, недостатньо. Виходячи з вищенаведеного, метою нашої роботи стало вивчення стану судинної стінки та функції ендотелію в дітей, хворих на СЧВ, методом дуплексної сонографії.

Матеріали та методи

Під нашим спостереженням знаходилися 17 дітей, хворих на СЧВ. Діагноз установлювався на основі критеріїв Американської колегії ревматологів, розроблених у 1982 році та переглянутих у 1997 році, за наявності чотирьох та більше критеріїв [9, 17].

Серед хворих на СЧВ хлопчиків було 4 (23,5 ± 10,3 %), дівчаток — 13 (76,5 ± 10,3 %). Середній вік хворих становив 14,5 ± 2,8 року (мінімальний вік — 10 років, максимальний — 17 років). 15 хворих (88,2 ± 7,8 %) мали підгострий перебіг хвороби, гострий та хронічний перебіг — по одному пацієнту. Групу порівняння становила 21 практично здорова дитина віком від 9 до 17 років, статевий розподіл — 10 дівчаток (47,6 %) та 11 хлопчиків (52,4 %).

На основі проведеного клініко-лабораторного обстеження у хворих на СЧВ був установлений ступінь активності хвороби згідно із загальноприйнятою класифікацією [2]. На момент обстеження 3 (17,6 %) пацієнти мали другий ступінь активності захворювання, 6 (35,3 %) — перший, неактивне захворювання за даними клініко-лабораторного обстеження мали 8 (47,1 %) дітей.

У 8 (47,1 ± 12,1 %) дітей із СЧВ виявлялися клініко-лабораторні ознаки люпус-нефриту: у 5 (29,4 ± 11,1 %) — тубулоінтерстиціальний нефрит, в 1 — ізольований сечовий синдром, у 2 — нефротичний синдром із гематурією.

Серед хворих на СЧВ 12 (70,6 %) приймали терапію глюкокортикоїдами, середня тривалість якої становила 43,6 ± 10,0 місяця, середня кумулятивна доза глюкокортикоїдів — 14,5 ± 3,5 г. Усі хворі отримували базисну терапію, у 9 (52,9 %) пацієнтів застосували хлорохін/гідроксихлорохін у дозі 5–8 мг/кг/добу, у 4 (23,5 %) — азатіоприн у дозі 1–2 мг/кг добу. У трьох випадках застосовували метотрексат у дозі 10 мг/м² площі поверхні тіла/тиждень перорально разом із 5 мг фолієвої кислоти перорально щотижнево через добу після прийому метотрексату. В одного пацієнта проводилася базисна терапія мофетилу мікофенолатом у дозі 1000 мг/добу. У зв’язку з наявністю люпус-нефриту еналаприл використовувався в дозі 2,5–5 мг/добу за один прийом у 5 (29,4 %) дітей, в одного пацієнта — ірбесартан у дозі 150 мг/добу, у двох дітей проводилася комбінована терапія еналаприлом та ірбесартаном у вказаних дозуваннях.

Діти були розподілені за тривалістю захворювання на дві групи: із терміном хвороби до 2 років та більше 2 років. У першу групу ввійшли 8 (47,1 %) дітей, у другу — 9 (52,9 %) пацієнтів.

Усім хворим на СЧВ та дітям групи порівняння проводилось визначення товщини КІМ ЗСА, індексу жорсткості ЗСА та ЕЗД ПА за допомогою дуплексної сонографії на ультразвуковому сканері Philips EnVisor C згідно з рекомендаціями Американської асоціації серця [7]. Для оцінки ЕЗД ПА в дітей визначали показники DV (різниця пікової систолічної швидкості кровотоку в плечовій артерії до та після проведення проби) та DD (різниця діастолічних діаметрів плечовій артерії до та після проведення проби).

Статистичний аналіз проводили за допомогою програми Microsoft Excel 2007.

Результати та їх обговорення

Середні значення комплексу інтима-медіа ЗСА та індексу жорсткості загальних сонних артерій наведені в табл. 1.

Як видно з табл. 1, середня товщина КІМ ЗСА в групі дітей, хворих на СЧВ із терміном хвороби до 2 років, становила 0,490 ± 0,007 мм та була вірогідно вищою за такий показник у групі порівняння (р < 0,001). Середня товщина КІМ ЗСА в групі дітей, хворих на СЧВ із терміном хвороби понад 2 роки, — 0,530 ± 0,008 мм та була вірогідно більшою за такий показник групи порівняння (р < 0,001) та групи пацієнтів із СЧВ, які хворіли менше 2 років (р < 0,01). Нами знайдений середній прямий кореляційний зв’язок товщини КІМ ЗСА із тривалістю захворювання (r = 0,69, р < 0,01), тривалістю прийому та сумарною дозою глюкокортикоїдів (r = 0,65, р < 0,05 та r = 0,53, р < 0,05 відповідно). Нами не знайдено кореляційного зв’язку середньої товщини КІМ ЗСА у хворих на СЧВ із ступенем активності хвороби на момент обстеження. Вірогідної різниці в середніх показниках КІМ ЗСА в дітей, хворих на СЧВ із люпус-нефритом та без нього, нами знайдено не було (0,50 ± 0,03 мм та 0,51 ± 0,01 мм відповідно, р > 0,05).

Оцінка середніх показників індексу жорсткості ЗСА в дітей, хворих на СЧВ протягом менше 2 років та більше 2 років (4,26 ± 0,09 Од та 4,52 ± 0,05 Од відповідно), показала вірогідне збільшення жорсткості артерії відносно групи порівняння (р < 0,001 для обох груп). Крім того, при тривалості хвороби понад 2 роки індекс жорсткості ЗСА вірогідно зростав порівняно з дітьми, які хворіли менше 2 років (р < 0,05). Нами був виявлений середній прямий кореляційний зв’язок величини індексу жорсткості ЗСА з тривалістю хвороби (r = 0,69, р < 0,01), тривалістю прийому (r = 0,59, р < 0,01) та сумарною дозою глюкокортикоїдів (r = 0,62, р < 0,05). Нами не було знайдено вірогідного кореляційного зв’язку між значенням індексу жорсткості ЗСА у хворих на СЧВ та ступенем активності хвороби на момент обстеження. Вірогідної різниці в середніх показниках індексу жорсткості ЗСА в дітей, хворих на СЧВ із люпус-нефритом та без нього, нами знайдено не було (4,29 ± 0,08 Од та 4,45 ± 0,08 Од відповідно, р > 0,05).

Результати проби на ЕЗД ПА у хворих на СЧВ та дітей групи порівняння наведені в табл. 2.

Як видно із табл. 2, середні значення показників ЕЗД ПА DV та DD у хворих на СЧВ відповідно становили 7,86 ± 0,20 % та 8,70 ± 0,16 %, були вірогідно нижчими за відповідні показники групи порівняння (р < 0,001). Нами знайдено середній обернений кореляційний зв’язок між показниками ЕЗД ПА та активністю хвороби на момент обстеження (r = –0,68, р < 0,01 для DV та r = –0,69, р < 0,01 для DD), а також середні обернені кореляційні зв’язки DV та DD із терміном хвороби (r = –0,31, р < 0,05 та r = –0,36, р < 0,05 відповідно). Цікаво, що у хворих на СЧВ із неактивним захворюванням на момент обстеження середні показники ЕЗД ПА залишалися вірогідно вищими за такі в групі порівняння (8,45 ± 0,29 %, р < 0,001 для DV та 9,13 ± 0,24 %, р < 0,001 для DD). Вірогідної різниці в середніх показниках ЕЗД ПА дітей, хворих на СЧВ із люпус-нефритом та без нього, нами знайдено не було (8,01 ± 0,36 % та 7,74 ± 0,20 % відповідно, р > 0,05, для DV та 8,8 ± 0,3 % та 8,60 ± 0,16 % відповідно, р > 0,05).

Таким чином, у дітей, хворих на СЧВ, вірогідно збільшений індекс жорсткості ЗСА та потовщений КІМ ЗСА порівняно із здоровими дітьми. При цьому виявлені зміни прогресують із перебігом хвороби і вірогідно збільшуються після 2 років тривання захворювання порівняно із терміном хвороби до 2 років. Тривалість терапії та сумарна кумулятивна доза глюкокортикоїдів є факторами, що прямо пропорційно впливають на показники КІМ ЗСА ті індекс жорсткості ЗСА у хворих на СЧВ дітей. Наявність люпус-нефриту та ступінь активності захворювання на момент обстеження не впливають на характеристики судинної стінки дітей, хворих на СЧВ.

З іншого боку, у пацієнтів, хворих на СЧВ, спостерігається порушення ендотеліальної функції за даними ЕЗД ПА, що не залежить від тривалості захворювання, але залежить від ступеня активності хвороби на момент обстеження. Це можна пояснити тим, що при системних запальних захворюваннях сполучної тканини причиною активації ендотелію та його дисфункції є вплив прозапальних цитокінів на стінку судин, а інтенсивність циркуляції цих цитокінів залежить від ступеня активності хвороби на момент обстеження.

Ендотеліальна дисфункція в дітей, хворих на СЧВ, спостерігалася нами навіть за неактивного за даними клініко-інструментального обстеження основного захворювання, що вказує на персистуючу активацію ендотелію у цих хворих. Наведені дані говорять про те, що в дітей, хворих на СЧВ, у стадії неактивного захворювання порушена функція ендотелію судин.

У рекомендаціях Американського товариства ехокардіографістів виділено чотири причини для потовщення КІМ магістральних артерій та збільшення їх жорсткості: вік, професійні заняття спортом, субклінічний атеросклероз та васкуліт [15]. Перші два фактори не мають значення в дітей із СЧВ, оскільки до 20-річного віку КІМ ЗСА практично не змінюється [11], а професійні заняття спортом у дітей із СЧВ протипоказані. Проти васкулітної природи потовщення судинної стінки говорить відсутність кореляції ступеня потовщення КІМ та підвищення індексу жорсткості магістральних артерій зі ступенем активності хвороби на момент дослідження [6]. Таким чином, найбільш вірогідною їх причиною залишається атеросклеротична природа ураження судин при СЧВ.

Наведені дані необхідно враховувати при розробці лікувально-реабілітаційних заходів у дітей хворих на СЧВ.

Висновки

1. У дітей, хворих на системний червоний вовчак, спостерігаються зміни судинної стінки у вигляді потовщення комплексу інтима-медіа та збільшення індексу жорсткості загальних сонних артерій порівняно зі здоровими дітьми, що прямо корелює із тривалістю захворювання, терміном терапії глюкокортикоїдами та їх кумулятивною дозою.

2. При системному червоному вовчаку в дітей спостерігається ендотеліальна дисфункція, що проявляється вірогідним зниженням показників ендотелійзалежної дилатації плечової артерії та прямо корелює зі ступенем активності хвороби. Дані зміни спостерігаються як у період активності захворювання, так і в період відсутності клініко-лабораторної активності системного червоного вовчака.