Журнал «Здоровье ребенка» 2 (45) 2013

Вступ

На сучасному етапі пріоритетним напрямком кардіоревматології є рання діагностика системних, соціально значущих захворювань з метою призначення адекватної патогенетичної терапії вже з перших місяців хвороби. Однією з таких хвороб, що призводять до швидкої інвалідизації у дитячому віці, є ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА). Труднощі щодо встановлення зазначеного діагнозу, особливо його суглобової форми, на початкових етапах розвитку патологічного процесу обумовлені неспецифічністю клінічних проявів та їх схожістю з іншими ревматичними хворобами, що також супроводжуються артритом. До недавніх часів класичним специфічним лабораторним маркером ревматоїдного артриту (РА) вважався ревматоїдний фактор (РФ), який ще з 80-х років минулого сторіччя та дотепер включений у класифікаційні критерії [2, 7]. Він є підставою для виділення двох основних клініко-імунологічних варіантів РА — серонегативного й серопозитивного. Діагностична чутливість РФ становить 50–90 %, діагностична специфічність — 80–93 %. РФ має суттєве значення для діагностики РА у дорослих, але у дітей, за даними різних дослідників, виявляється значно рідше — тільки у 8–13 % хворих [3, 4]. У наш час значна увага приділяється відносно новим імунологічним раннім маркерам РА — антитілам до циклічного цитрулінованого пептиду (а-ЦЦП) та модифікованого цитрулінованого віментину (а-МЦВ). Вони, як і РФ, у дорослих демонструють високу чутливість і специфічність та корелюють з прогресуванням деструктивних змін у суглобах [8]. Щодо ролі цих маркерів у діагностиці ЮРА дані достатньо суперечливі, як в іноземній, так і у вітчизняній літературі. Наприклад, J.M. Low і спів­авт. встановили, що від 75 до 90 % пацієнтів із поліартикулярним варіантом ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА) мали підвищені титри а-ЦЦП, що корелювало з наявністю РФ [9], тоді як E.D. Ferucci і співавт. визначили позитивність за а-ЦЦП лише у 15 % пацієнтів із ЮРА, зазначивши, що серед хворих на поліартикулярний варіант захворювання і позитивних за РФ підвищені титри а-ЦЦП були у 57 %[5]. Схожі дані продемонстрували H.M. Habib і співавт., які відзначили, що а-ЦЦП-позитивний статус притаманний 20,6 % пацієнтам із ЮІА, й усі вони мали поліартикулярний варіант дебюту захворювання, позитивні титри РФ та ерозивні ураження суглобів [7]. R. Gupta і співавт. отримали позитивні титри а-ЦЦП у 48,1 % хворих із поліартикулярним варіантом ЮІА, у 5,9 % — з олігоартикулярним та у 17,6 % — із системним дебютом захворювання [6]. За даними С.О. Салугіної, у дітей з ЮРА підвищені рівні а-ЦЦП виявлялись у 26,3 % випадках, а підвищення рівня а-МЦВ — у 27,1 % [4]. За результатами вітчизняних досліджень, серед дітей, хворих на ЮРА, а-ЦЦП-позитивний статус мали 22,9 % пацієнтів [3]. Підвищені титри а-МЦВ при ЮРА на першому році хвороби встановлено у 55,5 % дітей, а при тривалості захворювання понад 2 роки — у 63,6 % осіб [1]. Враховуючи зазначену розбіжність даних, питання стосовно ролі цих маркерів у ранній діагностиці ЮРА потребує подальшого вивчення.

Метою нашого дослідження було удосконалення діагностики на ранніх етапах розвитку ЮРА шляхом визначення частоти виявлення а-ЦЦП і а-МЦВ та особливостей клініко-лабораторних ознак при серопозитивності за зазначеними маркерами.

Матеріали та методи

У дослідженні взяли участь 77 дітей із проявами артриту, які перебували на стаціонарному лікуванні в клініці ДУ «ІОЗДП НАМН України» (м. Харків). Для встановлення діагнозу керувалися Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду, протоколами діагностики та лікування кардіоревматологічних хвороб у дітей (наказ МОЗ № 362 від 2005 р.). Використовували також східноєвропейські діагностичні критерії ЮРА (1980) і діагностичні критерії для раннього ревматоїдного артриту EULAR/ACR 2010 року. У процесі уточнення нозологічної форми суглобової патології та підтвердження діагнозу, окрім клінічного дослідження та загальноприйнятих лабораторних методів, аналізувалися показники гострої фази запалення, ревматоїдний фактор. Антитіла до циклічного цитрулінованого пептиду (а-ЦЦП) визначалися за методом хемолюмінесценції, антитіла до модифікованого цитрулінованого віментину (а-МЦВ) — імуноферментним методом. Рентгенологічна стадія ЮРА встановлювалась за класифікацією Штейнброкера. Ультразвукове дослідження (УЗД) структур суглоба проводилося на апараті Siemens датчиком від 5 до 9 МГц. При статистичній обробці матеріалу використовували програми Stagraphics 3.0, параметричні та непараметричні критерії.

Результати та обговорення

На етапі обстеження всі хворі мали клінічні й сонографічні ознаки артриту. На підставі аналізу проявів хвороби у 29 дітей встановлено діагноз ЮРА, у 48 — реактивного артриту (РеА). Вік пацієнтів становив 2–18 років, але переважали пацієнти віком до 10 років (67,5 %). Більша частина дітей (48 осіб) була жіночої статі, решта (37,7 %) — чоловічої. Тривалість захворювання визначалася такою: до 6 місяців — 31 дитина (40,3 %), від 6 місяців до 2 років — 29 (37,6 %) і понад 2 роки — 17 (22,1 %). Позитивні титри а-ЦЦП було виявлено тільки у 6 дітей, хворих на ЮРА (7,8 %), які становили І групу. До ІІ групи увійшли діти з ЮРА, які мали серонегативний за а-ЦЦП та а-МЦВ статус — 21 особа (27,3 %). До ІІІ групи включено дітей, які мали підвищені рівні а-МЦВ (9 пацієнтів) — 11,7 %, серед них у 5 (55,6 %) діагностовано ЮРА, у решти — РеА. IV групу становили серонегативні за даними маркерами пацієнти — 65 дітей (84,4 %), серед яких 32,3 ± 5,8 % хворіли на ЮРА, 67,7 ± 5,8 % — на РеА. Загалом у хворих на ЮРА а-ЦЦП визначалися у 20,7 ± 7,5 % осіб, а-МЦВ — у 17,2 ± 7,5 %. Серед пацієнтів із РеА позитивних за а-ЦЦП не було, а діти, які мали підвищені титри а-МЦВ, становили 8,3 ± 4,0 %.

У результаті аналізу даних було визначено, що хворі, позитивні за а-ЦЦП (І група), були дівчатами 12–18 років із ЮРА, усі мали поліартикулярний варіант ураження суглобів. Середній вік пацієнток у період дебюту хвороби був значно вищим, ніж у хворих ІІ (р < 0,05) та ІІІ груп (р < 0,05), і становив 13,5 ± 1,3 року. На момент обстеження у третини досліджуваних тривалість захворювання не перевищувала 1 рік, у половині дітей патологічний процес тривав майже 2 роки від початку і у решти — понад 2 роки. Серед скарг провідне місце займали артралгії та ранкова скутість. У більшості осіб (83,3 %) суглобовий біль був тривалим, зберігався протягом дня, у решти (16,7 %) частіше турбував у ранкові часи. Інтенсивність болю за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) у середньому відповідала 5,0 ± 1,9 бала. Ранкова скутість спостерігалась майже в усіх пацієнтів (83,3 %) даної групи, не відмічалась — у 16,7 % осіб, які вже значний час знаходились на базисній терапії метотрексатом. За тривалістю вона статистично не відрізнялась порівняно з хворими ІІ групи. Загалом у 16,7 % пацієнток ранкова скутість зберігалася до півдня, у 33,3 % — 1–2 години і у решти була короткочасною (до 30 хвилин).

Загальний стан у половини пацієнтів І групи відповідав задовільному, у 33,3 % — середньої тяжкості й у 16,7 % — тяжкому. Слід відзначити, що у І і ІІІ групах тяжко хворі траплялися приблизно з однаковою частотою, тоді як у ІІ та ІV групах дітей із тяжким загальним станом не зафіксовано. Як уже зазначалося, суглобовий синдром у досліджуваних І групи характеризувався поліартикулярним ураженням. Кількість активних суглобів за індексом Річі у серопозитивних за а-ЦЦП була значно вищою порівняно з серонегативними за даним маркером хворими на ЮРА (р < 0,01) і відповідала в середньому 8,8 ± 7,1 бала. Під час дослідження суглобового синдрому встановлено, що серед хворих цієї групи з однаково високою частотою уражались гомілковостопні та дрібні суглоби кистей (83,3 %), променевозап’ясткові та дрібні суглоби стоп (66,7 %). Артрит у дрібних суглобах кистей визначався значно частіше саме у хворих І групи, ніж серед пацієнтів ІІ та ІІІ груп (42,9 ± 10,8 %; р < 0,01, і 44,4 ± 16,6 %; р < 0,05, відповідно). Подібна тенденція відмічалася щодо ураження дрібних суглобів стоп порівняно з пацієнтами IІ групи (23,8 ± 9,3 %; р < 0,05). Ураження колінних суглобів мало місце у 50 % осіб, ліктьових — у 33,3 %, кульшових — у 16,7 %, що не відрізнялось за частотою від інших груп хворих. Залучення до патологічного процесу нижньощелепних суглобів (50,0 ± 20,4 %) та шийного відділу хребта (66,7 ± 19,2 %) відбувалося значно частіше у дітей з ЮРА, серопозитивних за а-ЦЦП, ніж у серонегативних за даним маркером (9,5 ± 6,4 % та 28,6 ± 9,9 % відповідно; р < 0,05). У більшості випадків (66,7 ± 19,2 %) припухлість суглобів була виражена помірно. У хворих І групи, як і у хворих інших груп, зі схожою частотою виявлялися бурсити (66,7 ± 19,2 %) та регіональна аміотрофія (50,0 ± 20,4 %).

При визначенні рентгенологічної стадії за Штейнброкером у 16,7 % пацієнток не було змін на рентгенограмах, у 33,3 % осіб встановлено першу та другу стадії захворювання, а у 16,7 % — третю. Варто зазначити, що у дітей І групи на відміну від хворих ІІ та ІІІ груп при майже однаковому відсотку пацієнтів із анамнезом хвороби понад два роки виражені рентгенологічні зміни, які відповідали третій рентгенологічній стадії, зустрічались значно частіше (р < 0,05).

При оцінці лабораторних показників прискорення швидкості зсідання еритроцитів (ШЗЕ) було зафіксовано лише у третини дітей І групи, підвищення вмісту С-реактивного протеїну — у половини з них. Щодо вмісту серомукоїду, сіалових кислот, глікопротеїдів у сироватці крові особливостей та достеменних відмінностей між групами не виявлено. У 33,2 % пацієнтів І групи визначався підвищений РФ, а у половини — підвищені титри а-МЦВ. Стосовно клітинної ланки імунітету встановлено, що у дітей із позитивними титрами а-ЦЦП порівняно з віковою нормою та ІІ групою відбувається зниження загального відсотка зрілих Т-лімфоцитів — CD3 (48,7 ± 2,4 %; р < 0,05). На тлі відсутності відхилень з боку фагоцитарної активності нейтрофілів знижувався також показник фагоцитарного числа, причому в усіх групах досліджуваних порівняно зі здоровими однолітками, без вірогідної різниці поміж групами (р < 0,05). При аналізі гуморальної ланки імунітету такі показники (за середніми значеннями), як циркулюючі імунні комплекси, гемолітична активність комплементу, загальний вміст імуноглобулінів класів A, M, G, знаходилися в межах вікової норми. Серед прозапальних цитокінів (IL-1b, IL-6 та TNF-a) підвищеним був тільки рівень IL-6 (р < 0,05), без вірогідної різниці серед дітей І, ІІ та ІІІ груп.

Пацієнти з ЮРА, які мали серонегативний статус за а-ЦЦП та а-МЦВ (IІ група), були представлені хлопчиками та дівчатками у співвідношенні 1 : 2 віком від 2 до 17 років. На момент обстеження 28,6 ± 9,9 % хворих знаходилися на першому півріччі від початку захворювання, 14,3 ± 7,6 % — на другому, у 19,0 ± 8,6 % хвороба тривала 1–2 роки й у 38,1 ± 10,6 % — понад 2 роки. Середній вік пацієнтів на час дебюту ЮРА становив 6,2 ± 2,0 року, що було значно нижче за вік дітей із ЮРА, серопозитивних за а-ЦЦП (р < 0,001). Серед скарг, як і у дітей І групи, провідне місце займали артралгії та ранкова скутість. Біль у суглобах був відсутній лише у 4,8 ± 4,7 % осіб із олігоартритом, які вже тривалий час отримували метотрексат. Більшість дітей (52,4 %) артралгії турбували протягом дня, у 33,3 % вони частіше спостерігались у ранкові часи, а у 9,5 % — надвечір. Інтенсивність болю за ВАШ у середньому становила 4,2 ± 0,7 бала, що суттєво не відрізнялось від даних І групи. Важливо відзначити, що ранкова скутість серед хворих IІ групи у 42,9 ± 10,8)% випадків не спостерігалась, або була короткочасною і нерегулярною. Загальний стан у більшості хворих (42,9 %) був задовільним, у решти (57,1 %) — середньої тяжкості. На відміну від хворих І групи дітей у тяжкому стані в даній когорті не було. За формою артриту серед цих досліджуваних переважав поліартикулярний варіант (71,4 ± 9,9 %). Частіше за інші вражалися колінні (85,7 ± 7,6 %), гомілковостопні (71,4 ± 9,9 %), променевозап’ясткові суглоби (61,9 ± 10,6 %). Артрит у дрібних суглобах кистей зустрічався майже вполовину рідше, ніж у пацієнтів І групи (р < 0,01). Така ж тенденція спостерігалась стосовно артриту дрібних суглобів стоп (23,8 ± 9,3 %; р < 0,05). Значно менший відсоток хворих порівняно з І групою мали ураження шийного відділу хребта (28,6 ± 9,9 %; р < 0,05). Артрит ліктьових суглобів виявлявся у 23,8 ± 9,3 % пацієнтів. Украй рідко уражалися нижньощелепні суглоби (9,5 %). На відміну від хворих І групи у деяких пацієнтів встановлено артрит плечових суглобів (4,8 %). Припухлість суглобів у більшості осіб (95,2 %) була помірною. Але індекс Річі, що характеризує кількість активних суглобів, був значно нижчий у серонегативних за а-ЦЦП хворих, ніж у позитивних за цим маркером (р < 0,01). У значного числа пацієнтів ІІ групи розвивалися регіональні аміотрофії (66,7 %) і бурсити (47,6 %). На ранніх етапах ЮРА 14,3 ± 7,6 % осіб даної групи мали специфічне ураження органу зору (увеїт). Рентгенологічні стадії за Штейнброкером статистично не відрізнялись від І групи. Так, тільки у 9,5 ± 6,4 % хворих рентгенологічні зміни відповідали ІІІ стадії, у 28,6 ± 9,9 % — другій, у 42,9 ± 10,8 % — першій. У 19,0 ± 8,6 % осіб рентгенологічні зміни були відсутні. Коливання лабораторних показників не мало суттєвих відмінностей порівняно з І групою. Це стосувалося ШОЕ, вмісту С-реактивного протеїну, серомукоїду, сіалових кислот, глікопротеїдів, показників клітинної та гуморальної ланок імунітету, цитокінів.

Пацієнти з позитивним за а-МЦВ статусом (9 осіб), які увійшли до ІІІ групи, були представлені дівчатками та хлопчиками у співвідношенні 2 : 1 віком від 2 до 16 років. Із них лише у 5 хворих діагностовано ЮРА. Останні мали поліартикулярне ураження і були переважно представлені жіночою статтю (80,0 ± 17,9 %). У решти пацієнтів даної групи було встановлено РеА. Слід відзначити, що у трьох (60,0 %) з дітей ІІІ групи виявлено підвищені титри антитіл до а-ЦЦП. На момент обстеження у більшості досліджуваних (66,7 %) тривалість захворювання не перевищувала 6 місяців, у 22,2 % хвороба тривала 1–2 роки й у 11,1 % — понад 2 роки. На артралгії скаржилися 88,9 % хворих. Інтенсивність болю за ВАШ у середньому відповідала 4,2 ± 1,8 бала. Третина пацієнтів мали виражену і тривалу (до півдня) ранкову скутість, у 22,2 % осіб вона зберігалася 1,5–2 години, у решти була короткочасною або була відсутня. Загальний стан хворих даної групи найчастіше розцінювався як задовільний (44,4 %) або середньої тяжкості (44,4 %), але у 11,2 % він був тяжкий, у той час як у групах порівняння (І та IV) дітей із тяжким загальним станом зафіксовано не було. Суглобовий синдром у пацієнтів ІІІ групи порівняно з IV групою не мав суттєвих відмінностей і у більшості дітей (55,6 %) характеризувався поліартикулярним ураженням, в основному за рахунок хворих на ЮРА. У 22,2 % осіб мав місце олігоартрит і у 22,2 % — моноартрит. Кількість активних суглобів за індексом Річі у серопозитивних за а-МЦВ відповідала в середньому 6,2 ± 5,1 бала і не мала достеменних відмінностей порівняно з іншими групами. Найбільш часто до запального процесу залучалися колінні суглоби — 88,9 ± 10,5 %, що зустрічалося значно частіше, ніж серед хворих, позитивних за а-ЦЦП (р < 0,05). У 55,6 % дітей цієї групи були уражені гомілковостопні суглоби. З однаковою частотою (44,4 та 33,3 %) визначалось запалення у нижньощелепних суглобах, дрібних суглобах кистей та променевозап’ясткових, дрібних суглобах стоп, суглобах шийного відділу хребта. Однак у даній групі хворих артрит у дрібних суглобах кистей визначався рідше, ніж у пацієнтів І групи (83,3 %; р < 0,05), а нижньощелепних суглобів — частіше, ніж у пацієнтів IV групи (4,6 %; р < 0,001). Майже з такою ж частою, як і в інших групах, зареєстровано запалення у кульшових (22,2 %) та ліктьових суглобах (11,1 %). Варто зазначити, що ураження останніх як у ІІІ, так і в IV групі мали тільки хворі на ЮРА з тривалістю захворювання понад 2 роки. У пацієнтів, позитивних за а-МЦВ, залучення плечових суглобів зафіксовано не було, а у досліджуваних групи порівняння (IV) вони уражалися у 6,2 ± 3,0 % випадків. Припухлість суглобів, як і в інших групах досліджуваних, у більшості (55,6 %) була помірною або мінімальною (22,2 %), у той час як у 22,2 % хворих ІІІ групи відмічалася виражена припухлість суглобів, чого не спостерігалося у пацієнтів І та ІІ груп. У 44,4 ± 16,6 % осіб артрит супроводжувався регіональними аміотрофіями. Бурсити спостерігались у 33,3 % пацієнтів, в основному за рахунок хворих на ЮРА. При оцінці рентгенологічної картини виявлено, що 55,6 % дітей ІІІ групи не мали специфічних рентгенологічних змін. У 22,2 % хворих визначався вогнищевий або дифузний остеопороз епіфізів кісток, і у такого ж відсотка пацієнтів остеопороз поєднувався зі звуженням суглобових рентгенологічних щілин, що розцінювалось як ІІ рентгенологічна стадія за Штейнброкером. На відміну від інших груп патологічних змін на рентгенограмах, які б відповідали ІІІ стадії за Штейнброкером, у пацієнтів ІІІ групи зафіксовано не було.

При аналізі лабораторних показників виявлено, що прискорення ШОЕ у даної групи хворих спостерігалося частіше (66,7 %), ніж у дітей І (33,2 %) та IV (15,4 %) груп (р < 0,05). Підвищення вмісту С-реактивного протеїну мало місце у 33,3 % хворих. У всіх досліджуваних хворих ІІІ групи виявлено серонегативний статус за ревматоїдним фактором, що відрізняло їх від дітей І групи. Щодо клітинної ланки імунітету, нижче за вікову норму зафіксовано загальний відсоток зрілих Т-лімфоцитів — CD3 (49,0 ± 2,5 %; р < 0,05). Відносний відсоток CD4 коливався в межах припустимої норми, а CD8 — був нижчим, ніж у пацієнтів IV групи (р < 0,05). НСТ-тест (як спонтанний, так й індукований) не мав особливостей. На тлі тенденції до зниження середніх показників фагоцитарної активності нейтрофілів відзначалося достеменне зниження фагоцитарного числа порівняно зі здоровими однолітками, але вірогідної різниці між групами не виявлено (р < 0,05). Циркулюючі імунні комплекси, гемолітична активність комплементу, загальний вміст імуноглобулінів класів A, M, G, ­IL-1b, TNF-a знаходилися в межах вікової норми. Дещо підвищеним був рівень IL-6 порівняно з хворими IV групи та здоровими однолітками (р < 0,05).

Висновки

1. Частота виявлення а-ЦЦП при ЮРА становить 20,7 %, а-МЦВ — 17,2 %. При цьому а-ЦЦП можна розглядати як специфічний маркер для ЮРА на відміну від а-МЦВ, що визначаються і при артритах іншого генезу.

2. Хворі на ЮРА, позитивні за а-ЦЦП, за віком належать до старшої вікової категорії (12–18 років), характеризуються поліартикулярним ураженням, значною кількістю активних суглобів, вираженою і тривалою ранковою скутістю, високою частотою ураження дрібних суглобів кистей, шийного відділу хребта, нижньощелепних суглобів, тенденцією до більш швидкого розвитку ІІІ рентгенологічної стадії за Штейнброкером. Серопозитивність за РФ у таких пацієнтів становить близько 30 %, за а-МЦВ — 50 %.

3. При артритах (ЮРА, РеА) позитивність за а-МЦВ на відміну від а-ЦЦП нерідко виявлялася з раннього віку. Таким хворим притаманна серонегативність за РФ, висока частота залучення у процес колінних суглобів, виражена їх припухлість. Рентгенологічні зміни у суглобах рідко перевищують ІІ стадію за Штейнброкером.