Журнал «Здоровье ребенка» 5 (48) 2013

Вступ

Проблема пролонгованого перебігу кон’юга­ційної жовтяниці на сьогодні не втрачає актуальності у зв’язку із значною поширеністю її серед дітей перших місяців життя, відсутністю ефективних методів лікування, а також імовірністю розвитку ускладнень унаслідок тривалої персистенції білірубіну в організмі дитини.

Згідно з наказом № 255 МОЗ України від 27.04.2006, пролонгованою вважається жовтяниця, що утримується після 14-го дня життя в доношеної дитини та після 21-го дня в недоношеної і завжди вимагає ретельного обстеження дитини [1]. За даними літератури, пролонгована кон’югаційна жовтяниця (ПКЖ) зустрічається в 15–40 % дітей раннього віку, які перебувають на грудному вигодовуванні [2, 3]. На сучасному етапі спостерігається тенденція до більш тривалого перебігу фізіологічної (кон’югаційної) жовтяниці у практично здорових дітей, що перебувають не тільки на грудному, але і на змішаному чи штучному вигодовуванні, а підвищений рівень некон’югованої фракції білірубіну утримується і на 2-му, і навіть на 3-му місяці життя.

Згідно з сучасними уявленнями, ключовими моментами в патогенезі ПКЖ вважають порушення процесів кон’югації непрямого білірубіну та екскреції кон’югованого білірубіну. Попередні наукові дослідження визначили фактори, які знижують кон’югаційну активність гепатоцитів: сповільнене «дозрівання» ферменту уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (спостерігається у недоношених і незрілих новонароджених, при цукровому діабеті в матері, у немовлят із вродженим гіпотиреозом); надходження в кров дитини субстратів, що конкурують із білірубіном за глюкуронілтрансферазу чи альбумін або знижують активність ферменту глюкуронілтрансферази (при жовтяниці від материнського молока); спадково обумовлені дефекти синтезу уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (синдроми Жильбера і Кріглера — Найяра типів 1, 2) [4, 5].

Анатомо-фізіологічні особливості дітей раннього віку обумовлюють зниження екскреторної функції гепатобіліарної системи. Підвищена продукція компонентів жовчі (у нормі в новонароджених на 4-ту — 7-му добу життя утворюється в десятки разів більше жовчних кислот, ніж у дорослих) та обмежена здатність їх виведення (жовчні канальці вузькі, кількість їх зменшена) обумовлюють виникнення неонатального холестазу (синдром згущення жовчі). Деякі провідні неонатологи вважають неонатальний холестаз вирішальним у патогенезі ПКЖ. Утворення в неонатальному періоді атипових жовчних кислот, які мають на своїй поверхні додаткові гідроксильні групи, що зменшують їх токсичність, але знижують холекінетичну активність, обумовлює сповільнення швидкості надходження кон’югованого білірубіну в кишечник [4, 6]. У структурі позапечінкових причин формування неонатального холестазу основне місце займають стани, що супроводжуються розвитком гіпоксії або ішемії гепатобіліарної системи. За даними літератури, характерною особливістю неонатального холестазу, обумовленого позапечінковими причинами, є його залежність від тяжкості і тривалості патологічних станів перинатального періоду та дії ятрогенних факторів. У міру покращення загального стану дитини й результату основного захворювання в більшості випадків відмічається зворотний розвиток холестазу. Однак залишкові його явища можуть зберігатися протягом тривалого часу — до 6–8 міс. життя [7]. Порушення екскреторної функції гепатобіліарної системи може обумовлюватись і підвищеним умістом білірубіну, що призводить до значної зміни колоїдних властивостей жовчі, підвищення її в’язкості, а в ряді випадків чинить безпосередню токсичну дію на мембрани гепатоцитів і мітохондрії клітин [7].

Як свідчить аналіз літератури, за регуляцію внутрішніх процесів в організмі відповідає вегетативна нервова система. У дітей перших місяців життя фізіологічним вважається переважання симпатичного відділу нервової системи [8]. Перинатальне ураження ЦНС унаслідок хронічної антенатальної гіпоксії чи інтранатальної асфіксії викликає порушення в роботі вегетативної нервової системи, які в дітей раннього віку найчастіше проявляються гіпертонусом симпатичного відділу й порушенням іннервації верхніх відділів травного тракту, що призводить до дисбалансу в роботі сфінктерів біліарного тракту та верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, підвищення тонусу гладкої мускулатури жовчовивідних шляхів, стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки [9, 10]. Швидке зникнення жовтяниці в новонароджених, які в комплексному лікуванні постгіпоксичної ішемії ЦНС отримували антигіпоксанти та вітамінні препарати, підтверджує роль гіпоксичних процесів у патогенезі кон’югаційної жовтяниці [11].

Певну роль у патогенезі ПКЖ відводять також уповільненню перистальтики кишечника, нерегулярним випорожненням (запорам) та порушенню формування нормальної мікробіоти шлунково-кишкового тракту (ШКТ) (відсутність або недостатня кількість мікроорганізмів, які перетворюють непрямий білірубін у мезобіліноген, стеркобіліноген і стеркобілін), що сприяє підвищеній реабсорбції непрямого білірубіну з кишечника в портальну систему [8].

Метою даної роботи було дослідження функціонального стану гепатобіліарної системи в дітей із пролонгованою кон’югаційною жовтяницею.

Матеріал і методи дослідження

Під спостереженням знаходилися 73 дитини з ПКЖ віком від 15 днів до 3 місяців. Групу контролю становили 15 практично здорових дітей.

Основними критеріями включення в дослідження були наявність у дитини непрямої гіпербілірубінемії, що походить із раннього неонатального періоду, відсутність гемолітичної хвороби новонароджених, гіпотиреозу та органічної патології гепатобіліарної системи. Комплекс досліджень включав аналіз анамнестичних даних, клінічний огляд, лабораторні дослідження, що включали загальний аналіз крові, біохімічні показники крові (рівень загального білірубіну крові та його фракції, активність ферментів аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ), лужна фосфатаза), ультразвукове дослідження немовлят.

Для визначення моторної функції жовчного міхура була проведена ультразвукова динамічна холецистографія (УЗДХГ) із застосуванням холекінетичного сніданку (екстракту артишоку польового). Початкове УЗД проводили натщесерце (через 3–4 години після останнього годування). Потім дітям давали жовчогінний сніданок і проводили повторні дослідження на 5, 10, 20, 30 та 40-й хвилинах.

Об’єм (V) жовчного міхура розраховували за такою формулою: V = 0,523  L  D2, де L — довжина, D — ширина в найбільш широкій частині [12].

Для порівняння отриманих результатів із показниками у здорових дітей динамічне ультразвукове дослідження проведене в 15 здорових дітей аналогічного віку.

Дані досліджень оброблені методами математичної статистики, використовувалися параметричні методи (критерій Стьюдента). Критичне значення рівня значимості приймалося рівним 5 %. Аналіз даних проводився за допомогою програми Excel XP.

Результати дослідження та їх обговорення

Аналіз анамнестичних даних показав, що 30 (41,1 %) немовлят із ПКЖ народилися від матерів із різноманітною екстрагенітальною патологією (анемія І ст., пієлонефрит, хронічний холецистит, пневмонія, міопія, нейроциркуляторна дистонія за гіпертонічним типом, ендокринопатія, TORCH-інфекція, антифосфоліпідний синдром) та акушерською патологією (загроза переривання вагітності, ранній токсикоз, пізній токсикоз, передчасне відшарування плаценти, гестаційний цукровий діабет та багатоводдя), із приводу чого жінки отримували тривалі курси терапії протягом вагітності.

У переважної більшості жінок (71,23 %) пологи відбувалися природним шляхом. Ускладнений перебіг пологів (затяжні пологи, тривалий безводний період, передчасний розрив плодових оболонок, вакуум-екстракція плода) відмічався у 47,95 % матерів дітей із ПКЖ. Майже в половини жінок (49,32 %) спостерігалась слабкість пологової діяльності, із приводу чого проводилася родостимуляція окситоцином, який конкурує з білірубіном за глюкуронілтрансферазу і циркулює в організмі дитини від декількох днів до декількох тижнів [13].

Доношеними народилися 69 немовлят, недоношеними — 4 (у терміні гестації 32–35 тижнів), 1 дитина мала затримку внутрішньоутробного розвитку. Одна дитина, включена в дослідження, народилася з синдромом Дауна, одна — із вродженою вадою серця (стеноз a.pulmonalae), ще одна — з незарощенням поперекових хребців L3-5. Помірну інтранатальну асфіксію мали 12 (16,44 %) немовлят. Переважна більшість немовлят із пролонгованою жовтяницею (95,9 %) знаходилися на грудному вигодовуванні, на змішаному — 2 дитини, на штучному — 1 дитина.

Основною скаргою у всіх батьків була жовтяничність шкірних покривів та склер, що з’явилась в ранньому неонатальному періоді. Загальний стан більшості дітей (67,12 %) при надходженні оцінювався як середнього ступеня тяжкості. Клінічне обстеження показало, що в більшої кількості дітей (64,39 %) були виявлені ознаки гіпоксичного ураження ЦНС. У дітей із ПКЖ вірогідно частіше, ніж у немовлят групи контролю, зустрічалися клінічні ознаки функціональних порушень ШКТ (зригування, метеоризм, рідкі випорожнення, запори чи збільшення частоти дефекації) — у 31 (42,47 %) дитини; р < 0,001. Під час первинного огляду майже в кожної четвертої дитини з ПКЖ (26,03 %) було діагностовано недостатню вагу (обумовлену гіпогалактією матері і/або млявим смоктанням дитини). Причому рівень загального білірубіну в групі дітей із неефективним вигодовуванням був суттєво вищим, ніж у немовлят з адекватним вигодовуванням (р < 0,01), що пояснюється уповільненням перистальтики кишечника при недостатньому надходженні грудного молока і, як наслідок, посиленням кишково-печінкової циркуляції білірубіну.

Біохімічне дослідження крові показало, що в усіх дітей із ПКЖ відмічалось підвищення рівня загального білірубіну сироватки (ЗБС) за рахунок його непрямої фракції; середнє значення цього показника становило 234,86 ± 13,20 мкмоль/л. Рівень прямого білірубіну в переважної більшості немовлят (94,5 %) не перевищував 15 % від рівня ЗБС — 19,17 ± 1,56 мкмоль/л.

У немовлят із ПКЖ показники сироваткових ферментів (АлАT та АсАT), які вважаються основними індикаторами активності патологічного процесу в печінці, мали певні особливості. Так, рівень ферменту АлАT в обстежених дітей був у межах норми і становив 22,2 Од/л, однак коливався від 1,8 до 63 Од/л (при нормі 5–35 Од/л), підвищена активність АлАТ відмічалась майже в кожної п’ятої дитини (21,92 %). Рівень ЗБС у немовлят із нормальним рівнем АлАТ та підвищеним його вмістом вірогідно не відрізнявся і становив 249,65 ± 15,03 мкмоль/л та 219,47 ± 31,38 мкмоль/л відповідно (р > 0,05). Активність ферменту АсАТ у дітей із ПКЖ була підвищена і становила 51,05 МО/л (нормальне значення, за даними Ш. Шерлок, Дж. Дулі, 5–40 МО/л). Підвищення активності амінотрансфераз, за даними літератури [14], виникає внаслідок порушення структури клітин печінки, у першу чергу гепатоцитів, що в дітей із ПКЖ, можливо, обумовлено токсичною дією білірубіну на гепатоцити немовляти чи впливом патологічних факторів перинатального періоду.

Таким чином, біохімічне дослідження крові виявило, що майже в кожної третьої дитини з пролонгованим перебігом кон’югаційної жовтяниці (39,73 %) відмічались підвищені рівні сироваткових трансаміназ та прямого білірубіну, що вимагало більш поглибленого обстеження та вивчення функціонального стану гепатобіліарної системи в цих дітей.

Результати УЗД гепатобіліарної системи засвідчили, що в переважної більшості немовлят (53,43 %) із пролонгованим перебігом неонатальної жовтяниці були виявлені відхилення, що, на нашу думку, відображає підвищене навантаження на печінку у зв’язку з гіпербілірубінемією та тривалою персистенцією білірубіну в організмі дитини.

Результати ультразвукового дослідження гепатобіліарної системи наведені в табл. 1.

Із табл. 1 видно, що збільшення ПЗР печінки діагностовано в 11 (15,07 %) немовлят із ПКЖ. Порівняльний аналіз не виявив різниці між показниками ЗБС у дітей із збільшеними та нормальними розмірами печінки. Гіперехогенність паренхіми печінки була виявлена у 16 (21,92 %) немовлят. Рівень ЗБС і активність АлАТ у немовлят із підвищеною та нормальною ехогенністю паренхіми печінки суттєво не відрізнялись.

Динамічне ультразвукове дослідження жовчного міхура (ЖМ) із застосуванням жовчогінного сніданку виявило певні відмінності у здорових дітей та у немовлят із ПКЖ. Результати дослідження наведені в табл. 2.

Як видно з табл. 2, об’єм жовчного міхура натще в дітей із ПКЖ був майже вдвічі меншим, ніж у здорових дітей, і становив 0,94 ± 0,05 см3 і 1,70 ± 0,14 см3 відповідно, що свідчить про перебування ЖМ у частково скороченому стані. Дослідження скорочення ЖМ після прийому холекінетичного сніданку виявило зменшення показників тривалості та інтенсивності його скорочення в дітей із жовтяницею порівняно із здоровими. Так, у здорових дітей скорочення відбувалось протягом 30 хвилин (у середньому на 62,3 ± 3,5 %), а в немовлят із пролонгованою жовтяницею — протягом 10–20 хвилин (у середньому на 38,6 ± 4,8 %).Скорочення ЖМ менше ніж на 40 % на 10–20-й хвилині дослідження, за даними літератури, вказує на гіпомоторну дисфункцію жовчного міхура та спазм жовчних протоків [14]. Відновлення початкового розміру ЖМ на 40-й хвилині відмічалось у переважної більшості (86,67 %) здорових дітей і тільки в третини (35 %) немовлят із ПКЖ. Крім того, у 15 % дітей із ПКЖ зафіксоване збільшення об’єму ЖМ в 1,4–2 рази порівняно з початковими даними. Таким чином, проведена ультразвукова динамічна холецистографія із застосуванням холекінетичного сніданку свідчить про наявність функціонального розладу жовчного міхура в дітей із пролонгованим перебігом кон’югаційної жовтяниці.

Висновки

Порушення, виявлені за біохімічними дослідженнями майже у третини дітей із ПКЖ (39,73 %) та при ультразвуковому дослідженні печінки у переважної більшості (53,43 %), свідчать про залучення печінки в патологічний процес та підвищене навантаження на гепатобіліарну систему. Результати динамічного ультразвукового дослідження ЖМ вказують на порушення моторної функції жовчовивідних шляхів у дітей із пролонгованим перебігом кон’югаційної жовтяниці, що підтверджує роль дисфункції у патогенезі даної патології та обґрунтовує призначення препаратів холекінетичної дії.