Журнал «Здоровье ребенка» 5 (48) 2013

Среди заболеваний почек у детей хронический гломерулонефрит занимает особое место в связи с возможностью развития хронической почечной недостаточности. Гематурическая форма хронического гломерулонефрита (ГФХГН) регистрируется у 22,1–24,1 % детей [5]. Течение ГФХГН на фоне хронической Эпштейна — Барр вирусной инфекции (ЭБВИ) характеризуется наличием выраженной гематурии и тубулярных расстройств [6]. Кроме этого, наблюдается ухудшение состояния здоровья таких детей, что проявляется частой респираторной заболеваемостью, наличием астенического синдрома, субфебрилитета, лимфаденопатии, увеличением печени и селезенки [6].

Описаны роль вируса Эпштейна — Барр в развитии гломерулонефрита, тубулоинтерстициального нефрита, нефротического синдрома [2, 7–9] и положительный эффект терапии хронической инфекции на течение заболевания почек [2–4]. В предыдущей нашей публикации [1] показано, что применение в течение трех месяцев противовирусной и иммунотропной терапии у детей с ГФХГН и хронической ЭБВИ привело к уменьшению выраженности клинических проявлений ГФХГН и хронической ЭБВИ, повышению уровня интерферона (ИФН) в крови, снижению концентрации провоспалительных цитокинов. При этом 35,2 % детей сохранили выраженную эритроцитурию, 18,5 % — рецидивы макрогематурии, 7,4 % — тубулярные расстройства. Этот факт, а также сохраняющиеся снижение уровня ИФН и повышение уровня провоспалительных интерлейкинов (ИЛ­1 и ИЛ­6) послужили основанием для проведения повторных курсов противовирусной и иммунотропной терапии.

Целью данного исследования явилось изучение эффективности повторных курсов противовирусной и иммунотропной терапии у детей с ГФХГН и сопутствующей хронической ЭБВИ.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 54 ребенка с ГФХГН и хронической ЭБВИ в возрасте от трех до 17 лет (в среднем 9,77 ± 0,66 года).

Для диагностики хронической ЭБВИ и стадии ее активности определяли антитела класса IgM VCA, IgG EA, IgG VCA, IgG EBNA методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием диагностической иммуноферментной системы «Вектор­Бест» (Россия) на иммуноферментном анализаторе ChemWell­291 и вирусный антиген методом полимеразной цепной реакции в крови, слюне, моче с использованием детектирующего амплификатора ДТ­96 НПО «ДНК­Технология».

Нефрологическое обследование проведено с использованием общеклинических и радиоиммунологических методов. Общеклинические методы включали исследование общих анализов мочи и крови, суточной протеинурии. Выраженность гематурии определяли по данным общего анализа мочи. В общем анализе мочи незначительной считали эритроцитурию до 10 в поле зрения, умеренной — от 10 до 60 в поле зрения, выраженной — от 60 в поле зрения до целого поля зрения. Для оценки функционального состояния почек определяли концентрацию креатинина в сыворотке крови, расчетную скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Шварца, пробу по Зимницкому. Как маркер повреждения почечных канальцев изучался уровень ­микроглобулина в моче радиоиммунологическим методом с использованием иммуноферментной тест­системы «­микроглобулин ИФА­Бест» (ЗАО «Вектор­Бест», Россия) на автоматическом анализаторе StatFax 303 Plus.

Иммунологическое обследование включало определение уровня ИФН­, ИФН­ и содержание ИЛ­1 и ИЛ­6 в сыворотке крови методом ИФА на фотометре­анализаторе Stat Fax 303 Plus ИФА тест­системой ЗАО «Вектор­Бест» (Россия).

Контрольную группу составили 29 условно здоровых детей.

На фоне стандартного лечения ГФХГН пациентам назначали комбинированную противовирусную и иммунотропную терапию хронической ЭБВИ: препарат рекомбинантного ИФН (Виферон®) и препарат, содержащий флавоноиды Deschampsia caespitosa L. и Calamagrostis epiquous L. (Протефлазид®). Виферон® применяли в дозе 150–500 тыс. ЕД в зависимости от возраста 2 раза в день ежедневно 10 дней, далее в течение одной недели 3 раза в неделю, затем 4–6 недель 2 раза в неделю. Протефлазид® использовали три месяца в возрастных дозировках. Больные получили три курса терапии с перерывом в три месяца между ними. При наличии признаков активности хронической ЭБВИ дополнительно включали ацикловир. Ацикловир назначали в возрастной дозировке в течение семи дней с последующим переходом на поддерживающую дозу в течение 20 дней. Эффективность проведенной терапии оценивалась путем проведения нефрологического, вирусологического и иммунологического обследования через 6, 12 и 18 мес. наблюдения (т.е. через 3 месяца после завершения первого, второго и третьего курсов лечения).

Математическую обработку полученных результатов проводили программой Statistica 6.5. Качественные признаки сравнивали при помощи критерия Пирсона и  Фишера (угловое преобразование Фишера). Статистически достоверной считали разницу при p < 0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

Противовирусная и иммунотропная терапия оказала положительный эффект на течение ГФХГН (табл. 1).

На момент включения пациентов в обследование выраженную эритроцитурию имели более половины из них. После первого курса лечения количество таких больных составило 1/3, после второго курса — 1/5 обследованных, после третьего курса — единичные пациенты. Следует отметить, что отчетливое снижение частоты эритроцитурии наблюдалось после каждого курса иммунотропной и противовирусной терапии. В результате через 18 мес. наблюдения эритроцитурия была представлена лишь умеренной и минимальной степенью.

Частота рецидивов макрогематурии уменьшилась в два раза после первого курса терапии, в четыре раза — после второго курса и в 10 раз — после третьего курса по сравнению с данным показателем до лечения. Обращает на себя внимание тот факт, что число больных с рецидивами макрогематурии через 18 мес. наблюдения стало значительно меньше, чем до лечения, через 6 и 12 мес. наблюдения.

Положительная динамика протеинурии отмечена после третьего курса терапии: данный симптом наблюдался у четверти пациентов, в то время как до лечения — у половины обследованных. Частота протеинурии свыше 1 г/л на фоне терапии уменьшилась до единичных случаев.

Функциональное состояние почек в динамике наблюдения по данным креатинина крови, СКФ не отличалось от нормативов. При этом отмечено существенное уменьшение частоты тубулярных расстройств. Снижение относительной плотности мочи, зарегистрированное до лечения у 13 (24,0 ± 5,6 %) больных, после третьего курса терапии встречалось у 7 (13,5 ± 4,7 %) пациентов, р < 0,05. Повышение уровня ­микроглобулина мочи выявлялось значительно реже через 6 мес. наблюдения, чем до лечения (7,4 ± 3,6 % против 20,3 ± 5,5 %, р < 0,05).

Проводимая противовирусная и иммунотропная терапия значительно улучшила состояние здоровья обследованных больных (табл. 2).

Существенное снижение частоты острых респираторных заболеваний отмечено уже через 6 мес., оно сохранялось и через 12, и через 18 мес. наблюдения. Если до назначения лечения частые ОРВИ наблюдались практически у 2/3 больных, то после трех курсов терапии такие дети составляли 1/5 часть обследованных. Лихорадка в виде длительного или преходящего субфебрилитета наблюдалась реже после первого курса терапии, через 12 мес. встречалась в единичных случаях, а через 18 мес. не зафиксирована ни у одного пациента. Частота астенического синдрома после первого курса лечения снизилась более чем в два раза, после второго курса — в 2,8 раза, после третьего курса — в 3,5 раза. Существенное снижение частоты лимфаденопатии, тонзиллита отмечено лишь через 18 мес., аденоидита — через 12 мес. наблюдения. После каждого курса противовирусной и иммунотропной терапии отмечено последовательное снижение частоты гепатомегалии, которая через 18 мес. наблюдения встречалась лишь у 13,5 ± 4,7 % против 37,0 ± 6,6 % детей до лечения. Увеличение селезенки ликвидировалось уже после первого курса терапии. Наблюдалась значительная положительная динамика кардиальных изменений: частота кардиопатии через 18 мес. наблюдения сократилась более чем в 2 раза. Через 6 мес. наблюдения кишечный синдром ликвидировался практически у всех больных. Отличий в частоте встречаемости артралгий в динамике не выявлено, поскольку они наблюдались у единичных пациентов.

Оценка показателей периферической крови после первого курса терапии выявила уменьшение частоты лимфоцитоза с 18,5 ± 5,3 % до 9,3 ± 3,9 % (р < 0,05), после второго курса терапии — до 9,3 ± 3,9 % (р < 0,05), после третьего курса терапии — до 3,8 ± 2,7 % (р < 0,05). Снижение частоты моноцитоза по сравнению с данными до лечения наблюдалось через 12 мес. наблюдения (с 18,5 ± 5,3 % до 5,6 ± 3,1 %, р < 0,05) и 18 мес. наблюдения (до 3,8 ± 2,7 %, р < 0,05). Частота повышения СОЭ уменьшилась с 27,7 ± 6,1 % до 13,0 ± 4,6 % (р < 0,05) после первого курса терапии. При последующем наблюдении данный показатель существенно не изменился и составил 11,5 ± 4,4 %.

Положительная клиническая динамика у обследованных детей после трех курсов комплексной противовирусной и иммунотропной терапии сопровождалась изменением маркеров вирусной активности ЭБВИ. На момент включения пациентов в обследование у 35 (64,8 %) детей ЭБВИ расценена как хроническая активная, что подтверждало наличие IgG ЕА и ДНК вируса в крови. Признаки активности хронической ЭБВИ после лечения через 6 мес. наблюдения отмечались у 17 (31,5 %) больных, через 12 мес. — у 10 (18,5 ± 5,3 %), через 18 мес. наблюдения — у 4 (7,4 ± 3,6 %) детей.

После проведенного лечения отмечена положительная динамика интерферонового статуса больных (табл. 3). Наблюдалось повышение в 2,7 раза уровня ИФН­ и в 3,6 раза — уровня ИФН­. При исследовании концентрации ИФН после третьего курса терапии выявлено, что показатели ИФН­ и ИФН­ у обследованных больных достоверно не отличались от показателей контрольной группы.

Уровни провоспалительных цитокинов ИЛ­1, ИЛ­6 в сыворотке крови после первого курса терапии значительно снизились, однако не достигли характеристик контрольной группы. Через 18 мес. наблюдения после проведенных трех курсов противовирусной и иммунотропной терапии показатель ИЛ­1 в сыворотке крови достоверно не отличался от показателей контрольной группы, что свидетельствовало о ликвидации острой фазы воспаления. Уровень ИЛ­6 через 18 мес. наблюдения также снизился, но не достиг показателей контрольной группы.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об отчетливой положительной динамике клинических проявлений, цитокинового статуса у детей с ГФХГН и сопутствующей хронической ЭБВИ после трех курсов противовирусной и иммунотропной терапии.

Выводы

1. Применение повторных курсов комбинированной противовирусной и иммунотропной терапии у детей с ГФХГН и хронической ЭБВИ приводит к уменьшению выраженности эритроцитурии, частоты макрогематурии, тубулярных расстройств.

2. Существенная положительная динамика состояния здоровья у детей с ГФХГН и хронической ЭБВИ наблюдается после третьего курса противовирусной и иммунотропной терапии, что проявляется уменьшением респираторной заболеваемости, частоты астенического синдрома, лимфаденопатии, тонзиллита, аденоидита, гепатомегалии, кардиопатии, ликвидацией субфебрилитета, спленомегалии.

3. Применение повторных курсов комбинированной противовирусной и иммунотропной терапии приводит к нормализации уровней в сыворотке крови ИФН­, ИФН­, ИЛ­1 и значительному снижению концентрации ИЛ­6.