Журнал «Здоровье ребенка» 5 (48) 2013

Острые кишечные инфекции (ОКИ) — это группа инфекционных заболеваний различной этиологии (вирусной, бактериальной, паразитарной, грибковой) с фекально­оральным механизмом передачи и преимущественным поражением желудочно­кишечного тракта. ОКИ подразделяют на секреторные и инвазивные. Секреторные диареи вызываются преимущественно вирусами и некоторыми бактериями, выделяющими энтеротоксин (например, Rotavirus, Adenovirus, Astrovirus, Norfolkvirus, Coronavirus, Reovirus, Calicivirus, Vibrio cholerae, энтеропатогенными и энтероагрегативными Escherichia coli, Сryptosporidium, Microsporidia и т.д.). Инвазивные диареи вызываются Salmonella, Shigella, Campylobacter, энтероинвазивными и энтерогеморрагическими E.сoli, Yersinia, Сlostridium, Giardia lamblia, S.aureus, Entamoeba histolytica и другими.

Ежегодно в мире регистрируют 1,5–1,7 млрд эпизодов острых кишечных инфекций [1], при этом преимущественно поражается детское население. В странах Европы у детей раннего возраста частота ОКИ составляет 0,5–1,9 эпизода в год на одного ребенка, в странах с низким экономическим развитием частота ОКИ повышается до 2,9 эпизода в год на ребенка. В группе детей первого года жизни частота ОКИ составляет 4,5 эпизода в год [2]. Во всем мире острая диарея остается ведущей причиной смерти среди детей первых 5 лет жизни и составляет 760 000 случаев в год [3]. Согласно данным официальной статистики, в Украине ежегодно регистрируется 50–60 тысяч случаев острых инфекционных диарей у детей, которые у 20–30 детей заканчиваются летальным исходом.

Исход острой диареи во многом зависит от свое­временно начатой и адекватной терапии. Лечение ОКИ включает следующие направления:

— регидратационная терапия;

— этиотропная терапия (антибактериальная, противогрибковая, антипаразитарная);

— вспомогательная терапия (пробиотикотерапия, энтеросорбция);

— диетотерапия.

Согласно рекомендациям ВОЗ, регидратационная терапия является первоочередным и наиболее важным звеном лечения острой диареи у детей и взрослых. При этом с целью уменьшения частоты неблагоприятных реакций Европейское общество детских гастроэнтерологов и диетологов (ESPGAN) рекомендует избегать парентеральных инфузий во всех случаях, когда возможно проведение оральной регидратации.

ВОЗ для проведения оральной регидратации у детей и взрослых рекомендует использовать следующий состав растворов:

— натрия 75 ммоль/л (натрия хлорид 2,6 г/л);

— калия 20 ммоль/л (калия хлорид 1,5 г/л);

— глюкозы 75 ммоль/л (глюкоза 13,5 г/л);

— цитрата натрия 10 ммоль/л (2,9 г/л);

— осмолярность 245 мосм/л [1].

Учитывая отличия в этиологии ОКИ у детей Европейского региона,  ESPGAN при проведении оральной регидратации у детей с острыми гастроэнтеритами рекомендует использовать растворы с уменьшенным содержанием натрия:

— натрия 60 ммоль/л;

— калия 20 ммоль/л;

— глюкозы 74–111 ммоль/л;

— цитрата натрия 10 ммоль/л;

— осмолярность 200–250 мосм/л [2].

Регидратационная терапия проводится с учетом тяжести обезвоживания организма ребенка.

За последнее десятилетие значительно сократили перечень показаний для назначения антибиотиков при лечении ОКИ у детей. Это связано с тем, что на сегодняшний день известно около 40 анаэробных возбудителей и минимум 8 вирусов, способных вызывать диарейный синдром, при лечении которого антибактериальная терапия неэффективна. По данным мировой литературы и нашим наблюдениям, именно вирусы занимают ведущее место в этиологической структуре ОКИ у детей (более 70 %).  Кроме этого, с каждым годом растет число антибиотикорезистентных бактерий, преимущественно к бета­лактамным антибиотикам (аминопенициллинам, цефалоспоринам), аминогликозидам, хлорамфениколу, полимиксину М, которые длительно использовались при лечении кишечных инфекций. Также антибиотики угнетают нормофлору кишечника, что способствует росту условно­патогенных и устойчивых к антибиотикам микроорганизмов. Примером такого неблагоприятного влияния антибиотиков может служить развитие псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile. Кроме того, пациенты с повышенной продукцией антибиотикорезистентных бактерий являются потенциально опасным скрытым источником инфекции [4].

Показания к назначению антибиотиков при инфекционной диарее:

— тяжелые формы инвазивных диарей (гемоколит, нейтрофилы в копрограмме);

— дети в возрасте до 3 месяцев;

— дети с иммунодефицитными состояниями (ВИЧ­инфицированные дети; дети, которые находятся на иммуносупрессивной терапии (химиотерапия, лучевая), продолжительной кортикостероидной терапии; дети с гемолитическими анемиями, гемоглобинопатиями, аспленией, хроническими заболеваниями кишечника, онко­ и гематологическими заболеваниями);

— гемоколит, шигеллез, кампилобактериоз, холера, амебиаз (даже при подозрении на эти заболевания).

Несмотря на большое количество исследований, посвященных применению пробиотиков при лечении острых диарей, до сих пор остается дискутабельным вопрос о целесообразности их использования. В руководствах Великобритании при лечении острых гастроэнтеритов у детей назначать пробиотики не рекомендуется до получения четких данных об эффективности и безопасности их использования [5, 6]. Отсутствуют рекомендации по использованию пробиотиков при лечении острой диареи и в руководстве ВОЗ [7]. В то же время в руководствах ESPGHAN и Европейского общества детских инфекционных болезней (ESPID) рекомендуется назначение пробиотиков в качестве вспомогательной терапии при лечении детей с острыми гастроэнтеритами [2]. Но отмечается, что на сегодняшний день только два пробиотических штамма показали достаточный уровень эффективности и безопасности: Lactobacillus rhamnosus GG (I, A) и Saccharomyces boulardii (II, B). Рекомендации по использованию пробиотиков есть и в украинском протоколе лечения детей с ОКИ.

Эффективность пробиотиков при инфекционных диареях обусловлена различными механизмами их действия.

Прямое антимикробное действие пробиотиков связано с синтезом антимикробных пептидов (бактериоцинов, дефензинов, лизоцима, проглютамата, пероксида) и деконъюгированных желчных кислот с высокими антимикробными свойствами [8]. Также пробиотики препятствуют адгезии и инвазии патогенных микроорганизмов за счет блокирования мест адгезии, синтеза биосурфактантов и муцина [8]. Кроме этих свойств, которые выявляются у большинства пробиотических штаммов, Saccharomyces boulardii вырабатывают специфические ферменты, которые разрушают токсины патогенных микроорганизмов: трипсиноподобные протеазы размером 54 кДа расщепляют токсины А и В Clostridium difficile, протеазы с молекулярной массой 63 кДа разрушают эндотоксины патогенных штаммов Escherichia coli [9, 10].

На сегодняшний день показано прямое антимикробное и антитоксическое действие у следующих пробиотических штаммов: Saccharomyces boulardii (Энтерол® 250, Biocodex, Франция), L.rhamnosus GG, Enterococcus faecium, L.acidophilus, L.reuteri [8].

Пробиотики за счет стимуляции гена MUC­3 усиливают синтез муцина, что способствует повышению барьерной функции стенки кишечника [8]. Также компоненты пробиотических бактерий (липополисахариды, флагеллины, липотейхоевая кислота), воздействуя на Toll­подобные рецепторы, стимулируют продукцию факторов восстановления слизистой оболочки [11]. Трофические свойства пробиотиков связаны с синтезом цитопротективных веществ (аргинин, глутамин), с синтезом масляной кислоты, которая является энергетическим субстратом для клеток слизистой оболочки кишечника, с угнетением апоптоза. Бифидобактерии могут снижать  проницаемость сосудистых тканевых барьеров для токсических продуктов патогенных микроорганизмов.

A. Canonici с соавторами (2011) выявил in vitro и in vivo, что S.boulardii увеличивают миграцию энтероцитов от крипт в сторону ворсинок через активацию коллагенового рецептора и ускоряют восстановление повреждений эпителия кишечника [12]. Также S.boulardii синтезируют полиамины (спермин, спермидин), которые стимулируют дозревание энтероцитов и синтез ферментов [12]. S.boulardii поддерживают плотные контакты клеток слизистой кишечника и снижают их проницаемость при инвазивных диареях за счет повышения синтеза и восстановления структуры белков плотных соединений (окклудина­2, золудина, клаудина­11), за счет предотвращения фосфорилирования легких цепей миозина (MLC) [13, 14].

Пробиотики стимулируют продукцию цитокинов через внутриклеточные сигнальные пути с активацией факторов транскрипции (нуклеарного фактора B и других), регулируют кишечное воспаление за счет подавления провоспалительных механизмов и повышения продукции противовоспалительного интерлейкина­10. Также стимулируют иммунный ответ на патогены за счет повышения синтеза секреторного IgA, IgG, усиливая фагоцитоз (так называемый хоминг­эффект), повышая активность природных киллеров (NK­клеток) [8].

Пробиотики способны стимулировать синтез пищеварительных ферментов поджелудочной железой. S.boulardii синтезируют бета­галоксидазу, липазу, мальтазу, поэтому применение S.boulardii у пациентов с ОКИ при мальдигестии способствует более быстрому улучшению состояния больного [15].

Также пробиотики способны уменьшать потерю воды и электролитов при ОКИ. Масляная кислота, продуцируемая пробиотиками, стимулирует электронейтральные каналы (NHE2, NHE3) на апикальной поверхности энтероцитов и увеличивает всасывание натрия [16]. Бифидобактерии способны дозозависимо ингибировать хлорселективные каналы (CFTR) и угнетать секрецию хлора [17]. S.boulardii с помощью белка с молекулярной массой 120 кДа подавляют стимуляцию цАМФ [18] и предотвращают потерю воды и электролитов при холере и холероподобных диареях. Также S.boulardii увеличивают всасывание натрия и глюкозы за счет стимуляции выработки Na+/глюкоза­котранспортера (SGLT­1) в мембране кисточковой каймы энтероцитов [19, 20]. L.acidophilus повышают синтез генов — регуляторов водного и электролитного гомеостаза, которые регулируют открытие аквапориновых каналов и увеличивают всасывание воды [21]. Кроме этого, S.boulardii способны угнетать NO­синтетазу и предотвращать потери воды и электролитов при воспалительных диареях [22].

 Эффективность пробиотиков при лечении ОКИ подтверждена многочисленными клиническими исследованиями. S.J. Allen (2010) [23] в Кокрановском отчете объединил данные 63 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) (n = 8014) по эффективности использования пробиотиков при лечении ОКИ во всех возрастных группах. Согласно этим данным, пробиотики достоверно уменьшали длительность ОКИ (данные из 35 РКИ, n = 4555; MD — 24,76 ч; 95% доверительный интервал (ДИ) 16–34) и снижали риск сохранения диареи более 4 дней (29 РКИ, n = 2853, относительный риск 0,41, 95% ДИ 0,32–0,53). На сегодняшний день наиболее часто из пробиотических штаммов в клинике используются Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus casei, Bifidobacterium ssp., Streptococcus ssp. [23–27].

Многочисленные РКИ показали положительные эффекты от использования S.boulardii (Biocodex, Франция) [24, 25]. В метаанализе 9 РКИ (n = 1117) выявлено, что при приеме S.boulardii у детей уменьшалась длительность диареи на 1 день [26, 29], снижался риск сохранения диареи более 4 дней (6 РКИ, n = 606, относительный риск 0,37; 95% ДИ 0,21–0,65; NNT 3, 95% ДИ 2–3) [23]. Частота стула на 5­й день ОКИ при приеме S.boulardii составляла 2,0 ± 2,0, а в группе плацебо — 5,2 ± 3,0 (р < 0,001). По данным А.А. Новокшонова (2006) [30], при лечении детей первого года жизни с ОКИ различной этиологии замена антибактериальных препаратов пробиотиком S.boulardii (Энтерол® 250) способствовала более быстрому купированию симптомов инфекционного токсикоза, явлений метеоризма, диарейного синдрома и достоверному сокращению продолжительности острого периода заболевания с 5,85 ± 0,15 дня (при лечении антибактериальными препаратами) до 3,50 ± 0,15 дня (р < 0,001). По окончании 5­дневного курса этиотропной терапии клиническое выздоровление с полной нормализацией частоты и характера стула в группе больных, получавших S.boulardii, выявлялось у 86,7 % пациентов, в то время как при лечении антибактериальными препаратами — лишь у 61,5 % больных [30].

Нами были проведены исследования по изучению влияния S.boulardii (Энтерол® 250) на транспорт воды и электролитов через стенку толстого кишечника при экспериментальной диарее. Эксперимент проводился на белых крысах самцах линии Wistаr с массой тела 230–300 г. Диарея вызывалась путем введения цефтриаксона. Крысы были разделены на 3 группы: 1­я группа крыс (контрольная) получала дистиллированную воду в течение 14 дней (n = 6), 2­я группа крыс (n = 6) получала цефтриаксон в дозе 300 мг/кг/сут внутримышечно в течение 14 дней, 3­й группе крыс (n = 6) параллельно с введением цефтриаксона в дозе 300 мг/кг/сут вводили S.boulardii 10 мг/сут в течение 14 дней. На 15­й день in vivo изучали транспорт воды и электролитов.

На фоне введения цефтриаксона (2­я группа) начиная с 3­го дня терапии и до конца эксперимента у 16,7–50,0 % крыс наблюдалась диарея (рис. 1). При добавлении Энтерола почти в 2 раза уменьшалось количество крыс с диареей (рис. 1).

На фоне введения цефтриаксона достоверно увеличивалась секреция калия по сравнению с контрольной группой (–1,51 ± 1,14 и –1,15 ± 0,82, p < 0,01), происходила реверсия суммарного потока ионов хлора с всасывания на секрецию (рис. 2). При добавлении Энтерола всасывание хлора достоверно увеличивалось (13,89 ± 20,36 по сравнению с –1,05 ± 15,62 в группе цефтриаксона, p < 0,01) и приближалось к показателям контрольной группы, суммарное всасывание воды несколько возрастало (47,19 ± 28,61 и 43,74 ± 17,69 соответственно), но увеличивалась секреция калия (–2,82 ± 0,98 по сравнению с –1,15 ± 0,82 в группе цефтриаксона, p< 0,01). Всасывание ионов натрия при добавлении Энтерола приближалось к показателям контрольной группы (рис. 2).

Таким образом, добавление пробиотика Энтерол® 250 при экспериментальной диарее предупреждало патологические потери хлора и увеличивало всасывание воды, что клинически проявлялось в уменьшении частоты и длительности диареи.

Эффект от приема пробиотиков при инфекционных диареях является штаммозависимым и дозозависимым. Невозможно экстраполировать эффекты одного штамма на другие пробиотические штаммы микроорганизмов. Согласно руководству ESPGHAN/ESPID, Lactobacillus rhamnosus GG и S.boulardii являются наиболее изученными штаммами и в многочисленных исследованиях показали наибольшую эффективность в уменьшении длительности острой диареи.