Журнал «Здоровье ребенка» 5 (48) 2013

В Украине показатель преждевременной смертности от сердечно­сосудистых заболеваний (ССЗ) один из самых высоких в Европе, и за последние 25 лет отмечается рост этого показателя на 45 %. Особое медико­социальное значение среди ССЗ имеет артериальная гипертензия (АГ), являющаяся независимой причиной раннего развития кардиоваскулярной патологии, которая определяет качество и продолжительность жизни [1–3]. Важно отметить, что истоки АГ лежат в детском возрасте и при своевременном выявлении АГ и проведении комплекса профилактических мероприятий отмечается обратимость процесса [2, 3]. Поэтому ранняя диагностика АГ, поиски прогностических маркеров поражения органов­мишеней помогут усовершенствовать профилактику развития ранних осложнений АГ [2, 4].

Известно, что прогрессирование АГ связано с воздействием повышенного артериального давления (АД) на стенки сосудов, дисбалансом между вазоконстрикторами и вазодилататорами, что в конечном итоге способствует развитию атеросклероза [4, 5]. В качестве антиатерогенного фактора достаточно хорошо изучена физиологическая роль оксида азота (NO), уровень которого снижается при АГ. Показателями функционирования системы NO является уровень метилированных производных L­аргинина — монометиларгинина, асимметричного и симметричного диметиларгининов (АДМА и СДМА). AДMA — аминокислота, которая является конкурентным блокатором синтеза NO. При этом СДMA, изомер AДMA, не влияет на активность фермента NO­синтазы (согласно данным Boger R.H., 2004; Гилинского М.А., 2010), а регулирует трансмембранный транспорт аргинина. Метаболизм АДМА осуществляется при помощи внутриклеточного фермента путем превращения в диметиалмин и цитруллин, который выводится почками. R. Boger на основании данных о связи между повышением уровня AДMA и повышенным уровнем артериального давления высказал мысль, что AДMA — новый индуктор атеросклероза, возможно играющий одну из самых важных ролей в патогенезе эндотелиальной дисфункции [6]. По данным литературы, содержание АДМА значительно повышается при АГ у взрослых, и его накопление способствует быстрому прогрессированию атеросклероза, что дает возможность считать АДМА ранним предиктором поражения сосудов при АГ, основываясь на его способности ускорять процессы атеросклероза и усиливать эндотелиальную дисфункцию путем снижения биодоступности оксида азота [7]. У взрослых пациентов было показано участие АДМА в прогрессировании нефропатий, развитии инфаркта. Несмотря на это, сведения о состоянии уровня АДМА у детей ограничиваются немногочисленными публикациями при патологии почек, а у детей и подростков с артериальной гипертензией практически отсутствуют.

В связи с этим целью нашего исследования явилось изучение прогностической значимости АДМА плазмы крови у детей с первичной артериальной гипертензией.

Материалы и методы исследования

Обследование проводилось на базе санатория «Юбилейный» города Евпатории. Основную часть прибывших для оздоровления составили дети с первичной АГ (ПАГ) из различных регионов Украины. В исследование не включались дети младше 11 лет и старше 18 лет; дети с вторичной АГ, имеющие паренхиматозные заболевания почек, с нарушением функции щитовидной железы, дети с вторичным ожирением, врожденными пороками развития. Соответственно критериям включения и исключения пациентов окончательную выборку исследования составили 114 детей с ПАГ в возрасте от 12 до 17 лет (средний возраст 13,80 ± 0,17), из них 63 мальчика (55 %) и 51 девочка (45 %). Контрольную группу (КГ) составил 21 подросток (средний возраст 13,7 ± 0,14). С целью верификации диагноза и исследования гемодинамических форм АГ всем детям было проведено суточное мониторирование АД (СМАД) с помощью кардиомонитора DiaCard (АОЗТ «Сольвейг», г. Киев) с определением среднесуточных показателей систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), индекса времени гипертензии (ИВ), суточного индекса (СИ). На основании данных ИВ и в соответствии с классификацией АГ дети были распределены на 2 группы: лабильная артериальная гипертензия (ЛАГ) — 53 % (n = 60), стабильная артериальная гипертензия (САГ) — 47 % (n = 54). В зависимости от степени ночного снижения АД (СИ) выделяли следующие основные типы суточного ритма: dipper — с нормальным снижением АД в ночное время на 10–20 %; non­dipper — при недостаточном ночном снижении АД (менее 10 %); night­peaker — с более высоким уровнем давления ночью и ovег­dipper — при чрезмерном снижении ночного АД (более 20 %). Протокол СМАД включал измерение АД каждые 30 минут в дневное время (с 6 до 23 часов) и каждый час в ночное время (с 23 до 6 часов). Всем детям также проводили общеклинические и лабораторные исследования. Определение уровня АДМА в плазме крови проводили с использованием иммуноферментного анализа и стандартных наборов тест­систем (ADMA ELISA Kit, Immundiagnostik, Германия).

Статистический анализ полученных результатов проведен при помощи компьютерного пакета обработки данных Statistiсa v.6 для работы в среде Windows. Определялись основные статистические характеристики: среднее (М), ошибка среднего (m) и стандартное отклонение, достоверными считались результаты при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Основное представление об уровне АД у пациента дают значения суточного мониторирования, наиболее точно отражающие истинный уровень гипертензии, нежели однократные измерения. Средние показатели уровня АД в различные периоды суток представлены в табл. 1.

В группе обследованных с САГ зарегистрированы наиболее высокие (достоверно значимые) средние показатели САД и ДАД, что может быть обусловлено увеличением сердечного выброса (увеличение ударного объема крови), что приводит, в свою очередь, к неадекватному нарастанию общего периферического сопротивления и, соответственно, формированию гиперкинетического типа кровообращения, что является причиной постоянного механического воздействия на эндотелий сосудов.

Проведенный анализ АДМА в плазме крови показал, что у детей основной группы с первичной артериальной гипертензией уровень АДМА плазмы крови колебался от 0,34 до 0,90 мкмоль/л. Средний уровень АДМА составил 0,640 ± 0,017 мкмоль/л, что достоверно (р < 0,01) превышало уровень КГ — 0,27 ± 0,02 мкмоль/л. При изучении уровня АДМА в зависимости от формы заболевания был выявлен более высокий уровень АДМА как при САГ (0,66 ± 0,02 мкмоль/л, р < 0,001), так и при ЛАГ (0,57 ± 0,03 мкмоль/л, р < 0,001) по сравнению с КГ (табл. 2). Также отмечался достоверно (р < 0,01) более высокий уровень АДМА в группе САГ по сравнению с ЛАГ.

При изучение концентраций АДМА в зависимости от циркадного биоритма уровня АД (анализировали по величине суточного индекса САД) была выявлена обратная корреляционная связь (r = –0,39) между СИ САД и уровнем АДМА (табл. 3).

У большей части обследуемых детей (n = 54) отмечалась недостаточная степень ночного снижения (non­dippers, СИ 0–10 %), уровень АДМА в этой группе составил 0,66 ± 0,02 мкмоль/л. Вариант циркадного биоритма, когда средненочные значения уровня САД превышали среднедневные (night­peakers, СИ менее 0 %), диагностирован только у 2 детей, и уровень АДМА в этой группе (0,69 ± 0,01 мкмоль/л) был достоверно (р < 0,001) выше, чем в группе с нормальным циркадным биоритмом (0,58 ± 0,03 мкмоль/л).

Концентрация АДМА в плазме крови детей с длительностью заболевания ПАГ более 2 лет имела тенденцию к повышению по сравнению с длительностью заболевания до 1 года (табл. 4).

Даже при длительности заболевания от 1,5 до 2 лет мы отмечаем достоверное (р < 0,05) увеличение концентрации АДМА в плазме крови (0,65 ± 0,02 мкмоль/л) в сравнении с группой детей, которые болеют менее 1 года (0,59 ± 0,02 мкмоль/л). При длительности заболевания более 2 лет уровень АДМА увеличился в 1,3 раза (р < 0,001) в сравнении с группой, где анамнез заболевания составил не более 1 года. Таким образом, по мере увеличения длительности заболевания уровень АДМА повышался.

Анализируя уровень АДМА в зависимости от пола, мы не выявили достоверные (р = 0,07) отличия между мальчиками и девочками, хотя у мальчиков прослеживаются более высокие показатели уровня АДМА (0,64 ± 0,02 мкмоль/л), чем у девочек (0,61 ± 0,03 мкмоль/л, р = 0,07).

При изучении взаимосвязей между уровнем АДМА и показателями суточного мониторирования АД выявлена прямая корреляционная связь суточного систолического АД (r = 0,57), САДдень (r = 0,47), САДночь (r = 0,55), индекса времени АГ (r = 0,37) и уровня АДМА плазмы крови.

С учетом вышеизложенных фактов выявлено повышение уровня АДМА в плазме крови детей с ПАГ, уровень которого не зависит от пола и возраста больного, однако зависит от формы и длительности заболевания. Наличие данных взаимосвязей подтверждает причастность АДМА к прогрессированию АГ у детей. Наличие взаимо­связи АДМА и показателей СМАД говорит о значении данной аминокислоты в формировании и усугублении системных дисрегуляторных изменений.

Выявленная взаимосвязь уровня АДМА и нарушения циркадного ритма, недостаточное снижение ночного уровня АД значительно повышают риск поражения органов­мишеней, в том числе эндотелия сосудистой стенки. Повышенное АД, с одной стороны, усиливает прессорную нагрузку на эндотелиальный слой сосудов, с другой — отражает степень дисрегуляторных изменений, которые сопряжены с поражением эндотелия. Это требует дальнейшего изучения роли АДМА в развитии артериальной гипертензии у детей.