Журнал "Гастроэнтерология" 3 (49) 2013

Вступ

Останніми роками в медичних колах усе більше приділяється уваги опортуністичним інфекціям у зв’язку з їх значним впливом на перебіг низки захворювань, зокрема у тяжкохворих пацієнтів [1, 2]. Як показано дослідженнями австралійських учених, наявність декількох локусів колонізації грибами роду Candida в організмі людини вже є фактором ризику розвитку кандидемії та кандидозного сепсису у критичних станах, що призводить до зниження ефективності лікування і, як наслідок, до збільшення летальності [3].

На сьогодні існує чимала кількість робіт, присвячених особливостям діагностики, перебігу та лікуванню кандидозного ураження різної локалізації. Окремо можна відзначити роботи, присвячені вивченню клінічної симптоматики та лікуванню кандидомікозів слизової оболонки ротової порожнини [4–6]. За даними C.M. Abraham (2011), сьогодні спостерігається високий рівень захворюваності на кандидозні ураження порожнини рота [6]. Проте досі сьогодні залишається невизначеною низка питань щодо вивчення взаємозв’язку кандидозу орофарингеальної зони й кандидозу дистальних відділів верхньої частини шлунково­кишкового тракту.

Відомо, що основним шляхом потрапляння мікотичної інфекції до людини є шлунково­кишковий тракт. Саме особливості його функціонування обумовлюють наявність або відсутність резистентності до грибів [7]. Гриби як представники опортуністичної флори становлять певну частину нормальної мікрофлори ротової порожнини. При набуванні сприятливих для інфекції умов вони здатні колонізувати слизову оболонку ротової порожнини, формувати локальні ураження слизових оболонок стравоходу, шлунка, а в деяких випадках — викликати системні ураження.

Деякі вчені вважають, що здебільшого ризик розвитку кандидозу стравоходу залежить від особливостей гриба, завдяки здатності утворювати псевдогіфи (властивість до філаментації), тобто набувати у сприятливих для себе умовах більш вірулентних властивостей. До факторів агресії грибів відносять також здатність здійснювати адгезію на клітинах хазяїна, особливості морфогенезу (утворення неактивних форм у несприятливих умовах), продукцію агресивних ферментів (аспартилпротеаза, фосфоліпаза В), фенотипічну перебудову [8]. Одним із факторів патогенності грибів є їх здатність утворювати біоплівку на поверхнях [6]. Клінічні прояви орального кандидозу включають псевдомембранозний кандидоз, гіперпластичний кандидоз, атрофічний кандидоз, вугловий хейліт.

Гіперпластичний кандидоз (кандидозна лейкоплакія) клінічно проявляється білими плівками, що мають обмежений характер та складно знімаються. Атрофічний (еритематозний кандидоз) характеризується сухою слизовою оболонкою. Часто така форма асоціюється з кандидозом на тлі носіння зйомних протезів. Вугловий хейліт виглядає як тріщини в кутах рота, часто асоціюється з іншими формами кандидозу [6, 9].

Цікавими є дослідження вчених D. Кliemann із співавт. (2008), що були присвячені вивченню поширеності кандидозного езофагіту на великому обсязі обстежень за 18­місячний період (2005–2006 рр.), за даними яких частота виявлення кандидозного езофагіту при фіброгастродуоденоскопії становить 0,77 %, а супутній кандидоз ротової порожнини виявляють у 10,8 % обстежених пацієнтів. Відсутність значних клінічних проявів кандидозної інфекції в пацієнтів дозволили дослідникам припустити, що на кандидоз верхніх відділів шлунково­кишкового тракту може захворіти й умовно здорова людина. Проте вони наголошують, що дослідження було проспективним і не давало можливості більш детально оцінити стан здоров’я обстежених пацієнтів [10]. Такі дані потребують уточнення, оскільки інші дослідники вказують на те, що наявність орофарингеального кандидозу в пацієнтів є надійним маркером кандидозу стравоходу [11]. Таким чином, на сьогодні залишаються остаточно невизначеними як механізми розвитку кандидозної інфекції слизових оболонок верхнього відділу шлунково­кишкового тракту, так і клінічні аспекти цього стану.

Матеріал і методи

Проведено обстеження 122 пацієнтів. Критерії відбору до обстеження: виявлення IV ступеня масивності обсіменіння язика грибами роду Candida за даними мікробіологічного обстеження зскрібка з язика і/або наявність макроскопічних ознак кандидозного ураження стравоходу і/або шлунка при ендоскопічному обстеженні.

З обстеження виключалися пацієнти, яким менше ніж за 4 тижні до цього проводили антибактеріальну терапію, оскільки виявлення значного росту грибів протягом місяця може свідчити про трансмісивність інфекції, а якщо вона виявляється в більш пізні терміни, то можна говорити про її хронізацію, що відповідає вимогам відбору до обстеження.

Ендоскопічні дослідження проводилися за загальноприйнятою методикою з використанням фіброгастродуоденоскопа Olympus, Японія. Для стандартизації результатів ендоскопічного дослідження органів езофагогастродуоденальної зони використовували «Минимальную стандартную терминологию в эндоскопии пищеварительной системы», що рекомендована для використання Всесвітньою організацією ендоскопії травної системи [12]. При аналізі даних ендоскопічного дослідження враховували наявність макроскопічних ознак кандидозного ураження слизової оболонки (СО) (гіперемія з ранимістю слизової та павутиноподібним білим нальотом, біло­сірі або біло­жовті пухкі нальоти у вигляді округлих бляшок, смужок на верхівках складок чи дифузних, що виступають над слизовою оболонкою), визначали стан просвіту органів, наявність дефектів СО, шлунково­стравохідного та дуоденогастрального рефлюксу, кількість та характер вмісту шлунка, вираженість складок, гіперемії, набряку СО. Запалення (гіперемію, набряк) оцінювали за ступенями: 0 — відсутність ознаки, 1 — мінімальний ступінь, 2 — помірний, 3 — виражений. Ступінь кандидозного ураження визначали за класифікацією Всесвітньої організації ендоскопії травної системи [13]: ступінь І — декілька трохи піднятих білуватих бляшок розміром до 2 мм у діаметрі, із гіперемією, але без набряку та виразок; ступінь ІІ — множинні трохи підняті бляшки розміром більше ніж 2 мм, із набряком та гіперемією, без утворення виразки; ступінь ІІІ — зливні лінійні та вузлуваті випуклі нальоти з гіперемією, інколи з виразками; ступінь ІV — ознаки, характерні для ІІІ ступеня плюс пухкість слизової оболонки, що інколи асоціюється зі звуженням просвіту. Під час фіброгастродуоденоскопії брали біоптати зі стравоходу, тіла та антрального відділу шлунка для подальшого мікробіологічного дослідження.

На підставі результатів мікробіологічного обстеження відокремлено 50 пацієнтів з орофарингеальним кандидозом (IV ступінь масивності обсіменіння грибами роду Candida) без росту грибів у матеріалі зі СО стравоходу та шлунка, які становили 1­шу групу. До складу другої групи включені 63 пацієнти, у яких при мікробіологічному дослідженні виявлений ріст грибів роду Candida в матеріалі зі СО стравоходу і/або шлунка. Групу порівняння становили 9 пацієнтів, у яких при мікробіологічному дослідженні росту грибів не виявлено.

Технологія проведення мікробіологічного дослідження біоптатів дозволила визначити пацієнтів із поверхневим та інвазивним кандидозом слизової оболонки верхнього відділу травного каналу, що дало можливість виділити підгрупу 2А — пацієнти з поверхневим кандидозом СО верхнього відділу травного тракту — 17 осіб, та підгрупу 2Б — хворі з інвазією грибів роду Candida у СО верхнього відділу травного тракту — 46 осіб.

Для диференційованого оцінювання симптоматики застосовували опитувальник GSRS (Gastrointestinal Simptom Rating Scale), розроблений відділом вивчення якості життя в ASTRA Hassle (автор — I. Wiklund, 1998). Цей опитувальник надає змогу визначити симптоматику шлунково­кишкових захворювань за превалюванням основних синдромів (синдром абдомінального болю, рефлюкс­синдром, диспептичний синдром, синдром запорів, діарейний синдром) і визначити загальну кількість балів, що відображає загальну інтенсивність проявів захворювання. Російськомовна версія GSRS створена дослідниками Міжнаціонального центру досліджень якості життя (м. Санкт­Петербург) і є надійною, валідною і чутливою [14].

Для об’єктивізації клінічних даних при опитуванні хворого було запропоновано оцінити інтенсивність скарг за чотирибальною шкалою: 1 — скарга відсутня, 2 — інтенсивність прояву незначна, 3 — інтенсивність помірна, 4 — значна інтенсивність. При аналізі отриманих даних розраховували середній бал клінічної ознаки.

Отримані результати статистично оброблені методами варіаційної статистики, реалізованими стандартним пакетом прикладних програм SPSS 13.0 for Windows. Для статистичного аналізу даних проводили порівняння середніх значень змінних за допомогою параметричних та непараметричних методів. Для порівняння розподілу часток двох або більше змінних використовували ­тест. Різниця вважалася вірогідною, якщо досягнутий рівень значущості (р) був нижчим за 0,05. Також було проведено кореляційний аналіз.

Результати дослідження

Середній вік пацієнтів у 1­й групі становив (46,6 ± 1,7) року, у 2­й групі — (49,8 ± 1,8) року, у групі порівняння — (52,0 ± 3,4) року. Основні групи виявилися порівнянними за статтю: чоловіки становили близько третини в 1­й групі — чоловіків 15 (30,0 %), жінок — 35 (70,0 %), у 2­й: чоловіків — 24 (38,1 %), жінок — 39 (61,9 %). У групі порівняння кількість чоловіків та жінок: 4 (44,4 %) та 5 (55,6 %) відповідно.

Середній вік пацієнтів у підгрупі 2А становив (49,8 ± 3,8) року, у підгрупі 2Б — (49,8 ± 2,0) року. Підгрупи також виявилися порівнянними за статтю: чоловіків — 6 (35,3 %), жінок — 11 (64,7 %) у підгрупі 2А, 18 (39,1 %) чоловіків і 28 (60,9 %) жінок у підгрупі 2Б.

Основною скаргою пацієнтів була сухість у роті, наявність якої відмічала переважна більшість хворих основних груп, проте без вірогідних відмінностей у частоті її виявлення. Майже з однаковою частотою обстежені скаржилися на відчуття печіння язика, більше половини обстежених пацієнтів відмічали наліт на язику (табл. 1).

Привертає увагу те, що частота виявлення нальоту на язику в 1­й групі дещо перевищувала таку у 2­й групі, але без вірогідної відмінності (табл. 1). Проте найчастіше саме ці скарги або їх поєднання змушували лікаря спрямовувати пацієнта на мікробіологічне обстеження зскрібка з язика.

Найчастіше в обстежених пацієнтів виявляли гіперпластичні форми орофарингеального кандидозу, які характеризуються появою білого грудкуватого (сирнистого) нальоту на корені язика, а іноді займають більшу площину його поверхні та погано знімаються шпателем (рис. 1, 2).

Основні синдроми гастроентерологічних захворювань за даними опитувальника GSRS виявляли з рівною частотою. Дещо частіше пацієнти 1­ї групи виявляли скарги, що становлять синдром запорів, — в 1,2 раза (р > 0,05), але така різниця не набула вірогідності. Результати наведені в табл. 2.

Бальна оцінка скарг за даними опитувальника GSRS, включеного до обстеження пацієнтів з кандидозними ураженнями верхніх відділів шлунково­кишкового тракту, дозволила визначити домінуючі клінічні синдроми. Так, у пацієнтів обох груп провідним виявився диспептичний синдром з середньою оцінкою більше ніж сім балів. Друге місце у 2­й групі посів синдром абдомінального болю, вираженість якого більше як у півтора раза перевищувала таку в 1­й групі (р < 0,001). У пацієнтів 1­ї групи на другому місці виявився синдром запорів, який був інтенсивніший у 1,4 раза порівняно з пацієнтами 2­ї групи (р < 0,05).

Аналіз клінічних даних дозволив оцінити наявність скарг пацієнтів із боку верхнього відділу шлунково­кишкового тракту (табл. 3).

Як видно з наведених даних, переважна більшість пацієнтів усіх груп пред’являла скарги на відрижку повітрям і тяжкість в епігастрії після їди. Близько третини обстежених скаржилися на гіркоту в роті. Періодичний біль у правому та лівому підребер’ях реєстрували в більше як третини пацієнтів усіх груп.

У 2­й групі у три рази частіше виявляли скарги на утруднення проходження їжі стравоходом порівняно з 1­ю групою (р < 0,001), у два рази частіше  — на біль за грудниною (р < 0,05), що свідчить про прояви одинофагії при ураженні СО стравоходу.

Слід відмітити, що інтенсивність цих симптомів у пацієнтів 2­ї групи також перевищувала їх інтенсивність у пацієнтів 1­ї групи (рис. 3).

Таким чином, при порівнянній частоті виявлення основних клінічних проявів гастроентерологічних захворювань близько половини пацієнтів із кандидозом СО стравоходу і/або шлунка мають прояви дисфагії у вигляді загруднинного болю та утруднення при проходженні їжі стравоходом, інтенсивність яких майже в 1,4 та 1,3 раза перевищує таку в пацієнтів з орофарингеальним кандидозом (p < 0,01 та р < 0,05 відповідно).

Нами було проаналізовано дані ендоскопічного обстеження в пацієнтів. Результати наведені в табл. 4.

Результати аналізу даних, наведених у табл. 4, свідчать про те, що макроскопічні ознаки кандидозу СО стравоходу виявляють майже в кожного десятого пацієнта з орофарингеальним кандидозом. А при наявності росту грибів роду Candida в біоптатах стравоходу і/або шлунка макроскопічні ознаки кандидозу СО виявляють в кожного третього пацієнта. У підгрупі 2Б макроскопічні ознаки кандидозу виявляли в 1,8 раза частіше порівняно з підгрупою 2А, проте без вірогідної відмінності. Такі дані можуть свідчити про не досить високий рівень можливостей ендоскопічного дослідження для виявлення колонізації слизових оболонок шлунково­кишкового тракту кандидозною інфекцією.

У пацієнтів із кандидозом СО стравоходу і/або шлунка запальні зміни у стравоході виявляли в 1,6 раза частіше, порівняно з пацієнтами лише з орофарингеальним кандидозом (р < 0,05). У 13,2 % пацієнтів з ураженням глибоких шарів слизової оболонки виявляли більш тяжкий ІІ та ІІІ ступінь езофагіту, тоді як у хворих із поверхневим кандидозом СО стравоходу — тільки езофагіт І ступеня і в 1,4 раза частіше, ніж при інвазії грибів у СО. Інтенсивність запалення у стравоході в пацієнтів з ураженням грибами роду Candida слизової оболонки стравоходу не можна пояснити іншими причинами, окрім інфекційного агента, оскільки різниця в частоті виявлення інших факторів, зокрема шлунково­стравохідного та дуоденогастрального рефлюксів, у пацієнтів обстежених груп не була вірогідною (р > 0,05).

Аналіз не виявив певних особливостей у характері макроскопічних ознак запалення та атрофії в тілі шлунка в обстежених хворих, як і атрофії в антральному відділі шлунка. Але макроскопічні ознаки запалення в антральному відділі шлунка в пацієнтів підгрупи 2А переважали такі у пацієнтів підгрупи 2Б в 1,3 раза (р = 0,05) головним чином за рахунок превалювання на 30,2 % більш виражених катаральних змін другого ступеня (р < 0,05).

Привертає увагу той факт, що деформацію цибулини дванадцятипалої кишки виявляли лише в пацієнтів 2­ї групи з більш глибоким ураженням слизових оболонок верхнього відділу травного тракту — у 14,3 % осіб (р < 0,05). Наявність макроскопічних ознак запалення у цибулині дванадцятипалої кишки також виявляли частіше у пацієнтів 2­ї групи — в 4,4 раза порівняно зі хворими 1­ї (р = 0,05). Виявлений також прямий кореляційний зв’язок між наявністю деформації в цибулині дванадцятипалої кишки та ступенем кандидозу СО стравоходу (r = 0,250; р = 0,01).

Кореляційний аналіз показав прямий зв’язок між виявленням макроскопічних ознак кандидозу слизової оболонки та грибів роду Candida за результатами мікробіологічного дослідження біоптатів (r = 0,477; р < 0,001). Також мікробіологічне виявлення кандидної інфекції прямо корелює зі ступенем запальних змін у стравоході (r = 0,194; р = 0,04) та наявністю деформації в цибулині дванадцятипалої кишки (r = 0,270; р = 0,006). Наявність запальних змін у стравоході прямо корелює із клінічними ознаками нальоту на язику (r = 0,220; р = 0,02). Прямий кореляційний зв’язок між макроскопічними ознаками кандидозу стравоходу та диспептичним синдромом за шкалою GSRS (r = 0,232; р = 0,02)свідчить про вклад кандидозної інфекції у формування клінічної симптоматики у хворого. Такий висновок підтверджується прямою кореляцією між макроскопічною ознакою запалення стравоходу і клінічними симптомами утруднення проходження їжі стравоходом (r = 0,235; р = 0,02) та болем за грудниною (r = 0,249; р = 0,01). Симптом утруднення при ковтанні в обстежених хворих також прямо пов’язаний із наявністю деформації в цибулині дванадцятипалої кишки (r = 0,231; р = 0,02).

Таким чином, на підставі вищевикладеного можна зробити такі висновки:

1. У пацієнтів із кандидозом слизової оболонки верхнього відділу шлунково­кишкового тракту провідним є диспептичний синдром за опитувальником GSRS, проте в пацієнтів з ураженням слизової оболонки стравоходу друге місце посідає синдром абдомінального болю, вираженість якого більше як в 1,5 раза перевищує таку у пацієнтів лише з орофарингеальним кандидозом (р < 0,001).

2. Більш глибоке ураження слизової оболонки верхнього відділу шлунково­кишкового тракту грибами роду Candida супроводжується збільшенням частоти виявлення макроскопічних ознак запалення у стравоході (р < 0,05), що прямо корелює із клінічними ознаками нальоту на язику (r = 0,220; р = 0,02) і клінічними симптомами утруднення проходження їжі стравоходом (r = 0,235; р = 0,02) та болем за грудниною (r = 0,249; р = 0,01).

3. Патологічний вплив грибів роду Candida на стан слизової оболонки верхнього відділу травного тракту підтверджується виявленим прямим кореляційним зв’язком між наявністю грибів роду Candida за результатами мікробіологічного дослідження біоптатів і макроскопічними ознаками кандидозу слизової оболонки (r = 0,477; р < 0,001) та ступенем запальних змін у стравоході (r = 0,194; р = 0,04) за відсутності впливу інших факторів запалення, зокрема шлунково­стравохідного та дуоденогастрального рефлюксів.

4. У пацієнтів з ураженням дистальніших відділів верхньої частини шлунково­кишкового тракту кандидозною інфекцією частіше виявляють ознаки запалення в цибулині дванадцятипалої кишки (р = 0,05) та деформацію у цибулині дванадцятипалої кишки (р < 0,05), при цьому взаємозв’язок між цими макроскопічними змінами й інфекцією грибами роду Candida підтверджується прямою кореляцією зі ступенем кандидозу стравоходу (r = 0,250; р = 0,01).

Отже, хоча ендоскопічне дослідження не є методом, що дозволяє остаточно визначити наявність грибів роду Candida на слизовій оболонці верхнього відділу травного тракту, результати проведеного дослідження, однак виявлені взаємозв’язки між макроскопічними змінами слизової оболонки та інфекцією, оцінка їх внеску у формування клінічної симптоматики у хворих із гастроентерологічною патологією свідчать про необхідність подальшого глибокого осмислення ролі опортуністичної інфекції у формуванні патологічних процесів та розвитку захворювань.