Журнал "Гастроэнтерология" 3 (49) 2013

Цироз печінки (ЦП) залишається одним із поширених хронічних захворювань органів травлення, частота виникнення якого в усьому світі коливається від 1 до 11 % і у середньому становить 2–3 %. За останні десятиріччя смертність від ЦП у розвинутих країнах Європи (Франція, Німеччина, Швеція), США, Японії зросла більше ніж удвічі, посідаючи 4­й щабель серед причин смерті людей після 40 років [1]. В Україні впродовж останніх 5 років також зафіксовано збільшення смертності від хронічних запальних захворювань печінки, зокрема ЦП та хронічного гепатиту [2]. Більшість дослідників пов’язують таку ситуацію з підвищенням захворюваності на вірусний гепатит, зловживанням алкоголю, особливо підлітками, поширенням токсикоманії, неконтрольованим уживанням ліків, а також із недостатнім знанням особливостей етіопатогенезу ЦП, діагностикою захворювання на пізніх стадіях, коли зменшуються можливості етіопатогенетичного впливу, і терапія значною мірою набуває характеру симптоматичної [3–5].

Частка алкогольного ураження печінки у структурі захворювань печінки неухильно зростає й у деяких країнах сягає 40 %. При цьому у 60–65 % осіб, які вживають алкоголь, розвивається жировий гепатоз, у 8–20 % — цироз печінки [6]. Перебіг алкогольного ЦП (АЦП) залежить від численних факторів. До немодифікованих факторів зараховують генетичний поліморфізм ферментних систем, що відповідають за елімінацію алкоголю; поліморфізм генів, що кодують відповідальні за фіброгенез ферменти, отже, визначають індивідуальну чутливість до стимулюючого впливу алкоголю [1], стать, вік. Проте ефективний вплив на етіологічний чинник здатний покращити прогноз захворювання [6]. Важливим для прогнозування перебігу алкогольної хвороби печінки є визначення факторів посиленого фіброгенезу. До таких належать тривале зловживання великими дозами алкоголю [6, 7]; надмірна маса тіла та ожиріння [8]; оксидативний стрес, хронічне запалення з вивільненням профіброгенних цитокінів та медіаторів [9]; розбалансування експресії та сигналізації лептину [8]. Особливе значення у прогресуванні хронічного запалення має відповідь на етіопатогенетичну терапію [6].

Метою нашої роботи було розроблення методики прогнозування ефективності стандартної терапії субкомпенсованого АЦП залежно від індексу маси тіла (ІМТ) пацієнта. Відповідно до мети окреслені завдання — вивчити динаміку клініко­інструментальних, біохімічних та імуноферментних досліджень в означеної категорії хворих під впливом лікування; проаналізувати величини інформативності показників у хворих, в яких лікування було ефективне.

Матеріали та методи

У дослідження включили 86 хворих на субкомпенсований АЦП мінімальної або помірної активності. Чоловіків було 63, жінок — 23. Середній вік пацієнтів становив (49,87 ± 1,41) року. Верифікацію АЦП здійснювали відповідно до «Протоколів надання медичної допомоги хворим гастроентерологічного профілю» (наказ МОЗ України за № 271 від 13.06.2005 р.). Алкоголь як вірогідний етіологічний чинник формування хронічного запалення у печінковій тканині визначали за анкетою CAGE [1]. При формуванні когорти враховували негативні результати вірусологічного обстеження (у тому числі ВІЛ­інфікування), відсутність тяжкої супутньої патології, тривалість анамнезу АЦП — не більше 2 років від моменту встановлення діагнозу.

Спеціальні дослідження включали визначення у сироватці крові показників окисно­відновної системи (малонового альдегіду (МА) за L. Placer (1986), супероксиддисмутази (СОД) за Е.Е. Дубініною і співавт. (1983)), ендогенної інтоксикації (середні молекули за Н.І. Габрієлян та В.І. Ліпатової (1985) шляхом прямої спектрофотометрії при дов­жині хвилі 254 (СМП₁) та 280 нм (СМП₂)), еритроцитарний індекс ендогенної інтоксикації (ЕІЕІ) — за методикою А.А. Тогайбаєва (1988). Показники цитокінового профілю (фактор некрозу пухлини  (ФНП­), інтерлейкін­4 (ІЛ­4)), а також колаген ІV та лептин визначали методом імуноферментного аналізу (аналізатор StatFax 303 Plus) з використанням тест­систем імуноферментного аналізу. Конт­рольну групу становили 20 практично здорових осіб (ПЗО).

Усім хворим за умов відсутності набряково­асцитичного синдрому визначали ІМТ за формулою Кете. Інтерпретацію проводили за рекомендаціями ВООЗ. Залежно від ІМТ усіх хворих на АЦП розподілили на 3 групи: 1­ша група (n = 33, чоловіків — 28, жінок — 5) — ІМТ < 18 кг/м²; 2­га група (n = 24, чоловіків — 20, жінок — 4) — ІМТ у межах 18,5–24,99 кг/м², 3­тя група (n = 29, чоловіків — 15, жінок — 14) — ІМТ > 25 кг/м².

Розробку прогностичної таблиці ефективності лікування здійснювали спільно з кафедрою медичної статистики Національної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика. Для розробки таблиці прогнозування ефективності лікування АЦП використовували розрахункові методи, у тому числі послідовний аналіз Вальда [10].

Результати та обговорення

Здійснили груповий аналіз 21 показника клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень у 57 хворих на АЦП із позитивною відповіддю на стандартну терапію (згідно з протоколами надання медичної допомоги).

Проаналізували показники загальноклінічних та стандартних біохімічних досліджень, що відображають стан пігментного обміну, синтетичну функцію печінки, а також активність запального процесу й ураження печінкової паренхіми. Виявили присутність анемії та вірогідне підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ); порушення пігментного обміну, свідченням чого є виявлена у хворих усіх груп гіпербілірубінемія. Порушення функції печінки в обстежених хворих підтверджує зростання активності ферментів цитолізу, зокрема, аспартатамінотрансферази (АсАТ) та аланінамінотрансферази (АлАТ) (p < 0,05). Причому мінімальний рівень підвищення трансаміназної активності (менше ніж у 2–3 рази щодо верхньої межі загальноприйнятої норми — 0,45 і 0,68 ммоль/(год•л) відповідно), коефіцієнт де Рітіса (співвідношення АсАТ/АлАТ) більше 1 свідчать саме про алкогольний генез ЦП. Додатковим маркером алкогольної етіології ЦП є вірогідне збільшення активності гамма­глутамінамінотранспептідази (ГГТП) (p < 0,05) порівняно з показником ПЗО. Активність вищезазначених ферментів у сироватці крові в середньому перевищувала показники в групі ПЗО більше ніж у два­три рази. Спостерігалося підвищення рівня показника тимолової проби (p < 0,05), що є підтвердженням наявності запального процесу у печінковій паренхімі (рис. 1).

Підвищення рівня лужної фосфатази (ЛФ) (p < 0,05) та ГГТП свідчило про наявність внутрішньопечінкового холестазу.

Аналіз показників окисно­відновної системи дозволив зробити висновок про наявність оксидативного стресу, оскільки вміст МА у сироватці крові у (2,30 ± 0,01) раза перевищував контрольний (р < 0,05), а СОД виявився зниженим у (1,800 ±± 0,002) раза (р < 0,05). При цьому співвідношення МА/СОД у групі хворих на АЦП дорівнювало 0,18, а у групі ПЗО — 0,05 (р < 0,05), що свідчило про виражений окисно­відновний дисбаланс.

За даними різних досліджень, прогресування АЦП асоціюється з наростанням ендогенної інтоксикації [4]. У результаті проведених нами досліджень було встановлено, що у хворих на АЦП має місце формування синдрому метаболічного ендотоксикозу, що проявляється вірогідним підвищенням рівня його маркерів у сироватці крові. Так, рівень СМП₁ виявився в (1,680 ± 0,001) раза вище за показник у групі ПЗО (р < 0,05), а СМП₂ — у (2,010 ± 0,001) раза (р < 0,05). При аналізі рівня ІЕІЕ у хворих на АЦП залежно від ІМТ виявлено, що у пацієнтів із надмірною масою тіла він вірогідно відрізняється від показника як у хворих із нормальною, так і зі зниженою масою тіла (р < 0,05).

За даними численних експериментальних та клінічних досліджень, при хронічних захворюваннях печінки різного генезу доведено прозапальну та профіброгенну роль низки цитокінів, зокрема ФНП­, та протизапальну дію окремих ІЛ, зокрема ІЛ­4 [3].

У хворих на АЦП під час першого обстеження відмічали дисбаланс у системі цитокінів, а саме підвищення вмісту в крові прозапального цитокіну ФНП­ на тлі відносної недостатності протизапального цитокіну ІЛ­4. Так, у хворих на АЦП рівень ФНП­ підвищився до (26,41 ± 1,85) пг/мл, що в (17,60 ± 0,07) раза вище за показник ПЗО (p < 0,05) (рис. 3).

Враховуючи, що результати міжнародних мультицентрових досліджень виявили високу вірогідність кореляції між активністю фіброгенезу та рівнем у сироватці крові колагену IV [9], дослідження й аналіз даного показника є важливим для оцінки стану хворих на ЦП. В обстежених хворих зареєстровано вірогідне підвищення рівня колагену IV в (7,50 ± 1,34) раза порівняно з ПЗО (р < 0,05). У хворих із надмірною масою тіла зафіксовано значення показника вірогідно вище (р < 0,05), що може свідчити про відповідно більш глибокі фібротичні процеси в печінковій тканині та дозволяє прогнозувати гірші результати терапії.

Дослідження останніх років проаналізували вклад лептину у прогресування хронічного запалення печінки [8]. Для перевірки ролі лептину в прогресуванні печінкової патології ми провели кореляційний аналіз основних показників, що вивчали, з рівнем лептину. Виявлено прямі кореляційні зв’язки різної сили між лептином і колагеном ІV (р < 0,05), ФНП­ (р < 0,05), ІЕІЕ (р < 0,05), ІМТ (р < 0,05), АсАТ (р < 0,05).

На початку лікування найбільш інформативними із 21 показника визнано 15. Для цих показників розрахували прогностичні коефіцієнти (ПК) залежно від ІМТ, які лягли в основу створення бальної прогностичної таблиці ефективності стандартної терапії субкомпенсованого АЦП. Результати аналізу наведені у табл. 1.

Для прогнозування ефективності терапії у хворих на субкомпенсований АЦП ми використали інтегральну оцінку — сума балів за всіма прогностичними показниками. Прогностичний поріг ефективної терапії у хворих на АЦП визначається показником +13 і більше (р < 0,05) з вірогідністю 95 %. Сума коефіцієнтів, що дорівнює 13 і менше, свідчить про низьку вірогідність позитивної відповіді на стандартну терапію. Апробацію методу (використання прогностичної бальної таблиці) провели на 57 хворих основної групи та 26 хворих контрольної групи. Отримані результати наведені у таблиці 2.

Перевірка створеної нами прогностичної таблиці встановила 92,8 % правильних відповідей. Отже, завдяки створеній та апробованій таблиці прогнозування ефективності стандартної терапії стало можливим виявляти хворих із високим ризиком слабкої відповіді на терапію АЦП та розробити індивідуальну терапевтичну програму до початку лікування пацієнта. Таблиця доступна та проста у користуванні, придатна для використання як у стаціонарних, так і в амбулаторних умовах.

Алгоритм обчислення індивідуального прогнозу ефективності терапії у хворих на АЦП такий: у хворого до початку лікування вимірюють основні показники (білірубін, АсАТ, АлАТ, тимолову пробу, СОД, МА, ТНФ­, ІЛ­4, колаген IV, лептин, СМП₂, СМП₁); використовуючи таблицю, розраховують суму балів за ПК. Сума ПК усіх інформативних показників понад +13 балів прогнозує успішність стандартної терапії; в іншому випадку, якщо менша –13, — вірогідність неуспіху терапії становить 95 %. У разі, якщо сума ПК знаходиться в інтервалі від +13 до –13, то інформації недостатньо для прийняття конкретного рішення. Наводимо приклад розрахунку інтегральної оцінки за показниками конкретного хворого (табл. 3).

Сума показників становить +19,7 бала, що свідчить про високу вірогідність успішності стандартної терапії АЦП.

Висновки

1. Завдяки створеній та апробованій прогностичній таблиці стало можливим виявлення хворих із високим ризиком неефективної терапії АЦП, що дозволяє розробити індивідуальну терапевтичну програму.

2. Розроблену диференційовану таблицю прогнозування ефективності комплексної терапії АЦП залежно від ІМТ доцільно використовувати для індивідуалізації лікування з урахуванням особливостей конкретної хворого та підвищення ефективності терапії.