Мобильная версия

Журнал «Медицина неотложных состояний» 7 (70) 2015

Метаанализ эффективности и безопасности применения лекарственного средства Тиотриазолин® при стабильных формах ишемической болезни сердца

Авторы: Солобюкова Н.А.(1), Макаров А.А.(1), Свищенко Е.П.(2)
(1) - ПАО «Галичфарм», корпорация «Артериум», г. Киев
(2) - ГУ «Национальный научный центр «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско» Национальной академии медицинских наук Украины», г. Киев

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Клинические исследования

Статья посвящена вопросам лечения ишемической болезни сердца. Акцентировано внимание на применении в составе комплексной терапии препаратов с доказанным метаболическим действием, которые нормализуют метаболические процессы в миокарде, повышают энергосберегающую и энергосинтезирующую функции клеток, при этом не влияя на центральную гемодинамику, и таким образом защищают кардиомиоциты. Одним из таких лекарственных средств является Тиотриазолин®. Проведен метаанализ публикаций, посвященных использованию Тиотриазолина® (внутрь и парентерально) у пациентов с разными формами стабильной ишемической болезни сердца.

Стаття присвячена питанням лікування ішемічної хвороби серця. Акцентовано увагу на застосуванні в складі комплексної терапії препаратів із доведеною метаболічною дією, що нормалізують метаболічні процеси в міокарді, підвищують енергозберігаючі та енергосинтезуючі функції клітин, при цьому не впливаючи на центральну гемодинаміку, і таким чином захищають кардіоміоцити. Одним із таких лікарських засобів є Тіотриазолін®. Проведено метааналіз публікацій, присвячених використанню Тіотриазоліну® (всередину та парентерально) у пацієнтів із різними формами стабільної ішемічної хвороби серця.

The article deals with the treatment of ischemic heart disease. The attention is focused on the use as a part of combination therapy of drugs with proven metabolic action that normalize metabolic processes in myocardium, increase energy-saving and energy-synthesizing cell function, thus not affecting central hemodynamics, and thereby protect the cardiomyocytes. One of these drugs is Thiotriazolin. A meta-analysis of publications has been carried out on the use of Thiotriazolin (oral and parenteral) in patients with different forms of stable ischemic heart disease.

Ключевые слова

ишемическая болезнь сердца, лечение, Тиотриазолин®.

ішемічна хвороба серця, лікування, Тіотриазолін®.

ischemic heart disease, treatment, Thiotriazolin.

Статья опубликована на с. 61-66

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — хроническое поражение сердца, обусловленное уменьшением или полным прекращением доставки крови к миокарду в связи с атеросклеротическим процессом в коронарных артериях, что нарушает равновесие между коронарным кровотоком и потребностями миокарда в кислороде [9]. Одним из основных клинических проявлений ИБС является стенокардия. У больных со стабильной стенокардией важнейшим патогенетическим фактором, обусловливающим развитие клинической симптоматики и качество жизни, является ишемия миокарда. В многоцентровых исследованиях показано, что по сравнению с общей популяцией у больных со стабильной стенокардией показатели качества жизни были достоверно ниже, что в значительной степени было обусловлено клинической симптоматикой заболевания [15]. Следует отметить, что некоторые клинические исследования демонстрируют влияние безболевой ишемии на повышение кардиальной смертности у пациентов со стабильной ИБС [14, 16].

Традиционная медикаментозная терапия ИБС на протяжении многих лет основывается на применении гемодинамически активных препаратов (блокаторы β-адренорецепторов, антагонисты кальция, нитраты и др.). Научные достижения последних лет позволили развить новый подход к лечению пациентов с ИБС и значительно повысить его клиническую эффективность. В лечении больных с кардиальной патологией все больше внимания уделяется применению препаратов с доказанным метаболическим действием, которые нормализуют метаболические процессы в миокарде, непосредственно связанные как с патогенезом ИБС, так и с сопутствующей гиперактивностью механизмов нейрогуморальной регуляции [1, 2, 11]. Данные препараты применяются в комплексной терапии со стандартными кардиотропными средствами, что позволяет повысить эффективность проводимого лечения в целом. Особенностью этих препаратов является способность повышать энергосберегающую и энергосинтезирующую функции клеток, при этом не влияя на центральную гемодинамику, и таким образом защищать кардиомиоциты. Одним из таких лекарственных средств (ЛС) является Тиотриазолин® [11].

Материалы и методы

Стратегия поиска

Был проведен литературный поиск по ключевым словам: «Тиотриазолин», «стенокардия», «ишемическая болезнь сердца», «стабильная ИБС» — в различных комбинациях для идентификации контролируемых клинических исследований. Поиск проводили в следующих электронных источниках: Embase, Medline, PubMed, US Food and Drug Administration, NICE, The European Medicines Agency и каталогах Национальной научной медицинской библиотеки. Кроме того, производители ЛС Тиотриазолин® (ПАО «Киевмедпрепарат» и ПАО «Галичфарм») предоставили отчеты о результатах клинических испытаний препарата при стабильных формах ИБС.

Критерии поиска

Критерии отбора публикаций включали: применение ЛС Тиотриазолин® (внутрь и парентерально) у пациентов с разными формами стабильной ИБС (стабильная стенокардия), языки публикации — украинский, русский или английский, дизайн исследования — проспективное клиническое испытание у пациентов старше 18 лет с наличием контрольной группы.

Критериями исключения были:
— исследования с отсутствием контрольной группы;
— использование ЛС в дозировках, превышающих рекомендуемые в инструкции по медицинскому применению;
— использование клинически незначимых критериев эффективности.

Отбор литературных источников

Проведен анализ по названиям и резюме для исключения статей, однозначно не относящихся к предмету обзора. Оставшиеся публикации изучались полностью для отбора необходимых исследований. Включение исследований в анализ согласовано со всеми авторами метаанализа (табл. 1).

Публикации, отобранные при первоначальном поиске, анализировались независимо двумя членами авторской группы. Все разногласия разрешались консенсусом.

Результаты и обсуждение

При проведении поиска в открытых базах данных было идентифицировано 28 литературных источников. Производители ЛС Тиотриазолин® (ПАО «Киевмедпрепарат» и ПАО «Галичфарм») дополнительно предоставили 4 отчета о проведенных клинических исследованиях, результаты которых публиковались не в полном объеме, таким образом, было скринировано 32 литературных источника. В дальнейшем, после исключения литературных источников, не удовлетворяющих критериям включения, а также после удаления дублирующих литературных источников, в метаанализ были включены результаты 9 исследований (рис. 1). Общее количество оцениваемых пациентов составило 918. Согласно анализируемым источникам, Тиотриазолин® дополнительно к базовой терапии принимали 562 пациента. В анализ были включены взрослые пациенты (мужчины и женщины) в возрасте от 35 до 75 лет с диагнозом «ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ІІ–ІІІ ФК». Оценивались следующие параметры эффективности: изменение продолжительности физической нагрузки, оцененное при помощи пробы с физической нагрузкой (тредмил-тест по протоколу Брюса, ВЭМ), изменение параметров суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, изменение количества приступов стенокардии за неделю и изменение количества принятых для купирования приступов стенокардии таблеток (доз) нитроглицерина.

Оценка изменения продолжительности физической нагрузки при помощи пробы с физической нагрузкой (тредмил-тест по протоколу Брюса, ВЭМ)

В анализ изменения продолжительности физической нагрузки, оцененного при помощи пробы с физической нагрузкой (тредмил-тест по протоколу Брюса, ВЭМ), были включены 318 пациентов, которые принимали дополнительно к базисной терапии Тиотриазолин®, и 257 пациентов, которые проходили курс базисной терапии. Информация была получена из 5 литературных источников [5, 7, 8, 11, 13].

Относительная оценка изменения продолжительности физической нагрузки, оцененного при помощи пробы с физической нагрузкой, вычислялась по формуле:

Обобщенная оценка относительного изменения анализируемых параметров по публикациям, в которых данные параметры присутствовали, представлена в виде арифметического среднего взвешенного, вычисленного по формуле:

где w_i — весовой коэффициент (количество пациентов) для x_i, который является средним арифметическим для данного количества пациентов.

Графически результаты анализа представлены на рис. 2.

Согласно выполненным расчетам, продолжительность физической нагрузки, оцененная при помощи пробы с физической нагрузкой (тредмил-тест, ВЭМ), в результате курсового приема ЛС Тиотриазолин® увеличилась на 24,46 %.

У пациентов, которые принимали только базисную терапию, продолжительность физической нагрузки, оцененная при помощи пробы с физической нагрузкой (тредмил-тест, ВЭМ), увеличилась на 15,64 %.

Различия между группами были статистически значимы для всех исследований.

Это позволяет сделать вывод, что увеличение продолжительности физической нагрузки (мощности), оцененное при помощи пробы с физической нагрузкой, у пациентов, принимавших ЛС Тиотриазолин®, было более выраженным, чем у пациентов, принимавших только базисную терапию.

Оценка эффективности по параметрам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру

При суточном мониторировании ЭКГ регистрировались следующие показатели:
— количество эпизодов ишемии за сутки;
— общая длительность эпизодов ишемии за сутки, мин;
— средняя длительность эпизода ишемии за сутки, мин.

Относительная оценка изменения анализируемых показателей суточного мониторирования ЭКГ вычислялась по формуле (1).

Обобщенная оценка относительного изменения анализируемых параметров по публикациям, в которых данные параметры присутствовали, дана в виде арифметического среднего взвешенного, вычисленного по формуле (2).

Графически результаты расчетов представлены на рис. 3–5.

Согласно выполненным расчетам были получены следующие результаты:
— среднее количество эпизодов ишемии за сутки уменьшилось на 30,02 % в основной группе (241 пациент) и на 16,14 % в контрольной группе (191 пациент) — 3 литературных источника [10, 11, 13];
— общая длительность ишемии за сутки уменьшилась на 46,63 % в основной группе (282 пациента) и на 25,94 % в контрольной группе (223 пациента) — 5 литературных источников [4, 5, 7, 10, 13];
— средняя длительность эпизода ишемии за сутки уменьшилась на 25,24 % в основной группе (266 пациентов) и на 13,24 % в контрольной группе (216 пациентов) — 4 литературных источника [4, 7, 10, 13].

Различия между группами были статистически значимыми во всех исследованиях для всех анализируемых параметров.

Анализ изменения количества приступов стенокардии и количества принятых таблеток нитроглицерина за неделю

В анализ изменения количества приступов стенокардии за неделю и количества принятых таблеток нитроглицерина за неделю были включены 372 пациента, которые принимали дополнительно к базисной терапии Тиотриазолин®, и 270 пациентов, которые проходили курс базисной терапии. Информация была получена из 5 литературных источников [4, 8, 10, 11, 13].

Относительная оценка изменения количества приступов стенокардии за неделю и количества принятых таблеток нитроглицерина за неделю вычислялась по формуле (1).

Графически данная информация представлена на рис. 6–7.

Согласно расчетам количество приступов стенокардии в результате курсового приема ЛС Тиотриазолин® уменьшилось на 46,81 %, а количество принятых таблеток нитроглицерина (или доз) для купирования этих приступов — на 51,47 %.

У пациентов, которые принимали только базисную терапию, количество приступов стенокардии уменьшилось на 27,72 %, а количество принятых таблеток нитроглицерина (или доз) для купирования этих приступов уменьшилось на 36,37 %.

Поэтому можно констатировать, что уменьшение приступов стенокардии и количества принятых таблеток нитроглицерина у пациентов, принимавших Тиотриазолин®, было статистически достоверно более выраженным, чем у пациентов, принимавших только базисную терапию.

Обобщение оценок переносимости

При проведении 9 исследований, в которых участвовали 562 пациента, получающие ЛС Тиотриазолин®, не было выявлено непредвиденных побочных реакций/явлений, связанных с применением данного препарата.

По данным пострегистрационного надзора, при применении Тиотриазолина® таблетки частота побочных реакций за период 22.01.07–02.02.11 составила –0,0027 %, а при применении ЛС в форме инъекций за период 04.05.2009–15.01.2014 она составила 0,0011 %. Действительная частота побочных реакций при применении ЛС Тиотриазолин® классифицируется ВОЗ как редкостная.

Выводы

1. Анализ исследований с участием 575 пациентов со стабильной стенокардией показал, что увеличение продолжительности физической нагрузки, оцененное при помощи пробы с физической нагрузкой (тредмил, ВЭМ) по протоколу Брюса, у пациентов, принимавших Тиотриазолин®, было более выраженным, чем у пациентов, принимавших только базисную терапию. Различия между группами по данному параметру были статистически значимыми во всех исследованиях.

2. Анализ исследований с участием до 505 пациентов со стабильной стенокардией показал, что уменьшение количества эпизодов ишемии за сутки, общей длительности эпизодов ишемии за сутки и средней длительности эпизода ишемии за сутки у пациентов, принимавших Тиотриазолин®, было более выраженным, чем у пациентов, принимавших только базисную терапию. Различия между группами были статистически значимыми во всех анализируемых исследованиях.

3. Анализ исследований с участием 642 пациентов со стабильной стенокардией показал, что уменьшение количества приступов стенокардии и количества принятых таблеток нитроглицерина у пациентов, принимавших Тиотриазолин®, было более выраженным, чем у пациентов, принимавших только базисную терапию. Различия между группами были статистически значимыми во всех анализируемых исследованиях.

4. Действительная частота побочных реакций при применении ЛС Тиотриазолин® классифицируется ВОЗ как редкостная.

Список литературы

1. Антиишемическая эффективность Тиотриазолина у пациентов с ишемической болезнью сердца (результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования) / В.А. Визир, И.Н. Волошина, А.В. Демиденко и др. // Новости медицины и фармации. — 2010. — № 15. — С. 14-15.

2. Беленкова Ю.Н. Кардиология: Национальное руководство / Под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Органова. — М.: Геотар-Медиа, 2008. — 1232 с. (Серия «Национальные руководства»).

3. Визир А.Д. Отчет о клиническом испытании препарата Тиотриазолин. — К., 1993. — Архив ПАО «Киевмедпрепарат» (Киев, Украина).

4. Визир В.А. Антиишемическая эффективность Тиотриазолина у пациентов с ишемической болезнью сердца: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования / В.А. Визир, И.Н. Волошина, А.В. Демиденко, А.С. Садомов, И.В. Заика // Запорожский медицинский журнал. — 2010. — Т. 12, № 5. — С. 14-18.

5. Губарь Е.Н. Эффективность Тиотриазолина в комплексной фармакотерапии больных ишемической болезнью сердца / Е.Н. Губарь, А.Г. Мрочек // Медицинские новости. — 2008. — № 6. — С. 79-81.

6. Дзяк Г.В. Отчет клинического исследования «Двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное исследование в параллельных группах по оценке эффективности и переносимости препарата Тиотриазолин, таблетки производства ОАО «Киевмедпрепарат» в сравнении с плацебо у пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК», IV фаза исследования. Код клинического исследования: Тhiotriazolin KMP/0607. — Киев, 2010. — Архив ПАО «Киевмедпрепарат» (Киев, Украина).

7. Лишневская В.Ю. Выбор оптимальной метаболической терапии у больных ИБС пожилого возраста / В.Ю. Лишневская, М.С. Папуга, В.А. Ельникова // Практична ангіологія. — 2006. — № 3. — С. 3-6.

8. Нетяженко В.З. Цитопротекція міокарда в лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця / В.З. Нетяженко, Н.В. Нетяженко, Т.Й. Мальчевська // Медицина неотложных состояний. — 2015. — № 5(68). — С. 67-77.

9. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т. 6. Диагностика болезней сердца и сосудов. — М.: Мед. лит., 2002. — 464 с.

10. Поливода С.Н. Отчет об открытом исследовании по оценке эффективности и переносимости препарата Тиотриазолин производства АО «Галичфарм» в лечении ишемической болезни сердца. — Запорожье, 2006. — Архив ПАО «Киевмедпрепарат» (Киев, Украина).

11. Порівняльна ефективність Тіотриазоліну® та Триметазидину у комплексному лікуванні пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги ІІ–ІІІ функціонального класу / В.К. Тащук, І.О. Маковійчук, Н.А. Турубарова-Леунова та ін. // Международный эндокринологический журнал. — 2014. — № 7(63). — C. 90-96.

12. Тиотриазолин в терапии ишемической болезни сердца / В.В. Дунаев, О.В. Крайдашенко, Н.П. Красько и др. // Рецепт. — 2007. — № 4(54). — С. 81-83.

13. Эффективность терапии с использованием Тиотриазолина в лечении пациентов с ИБС и стабильной стенокардией напряжения II–III ФК / Г.В. Дзяк, А.В. Курята, В.Н. Коваленко и др. // Запорожский медицинский журнал. — 2010. — Т. 12, № 5. — С. 432-33.

14. Deedwania P.C. Silent ischemia during daily life is an independent predictor of mortality in stable angina / Deedwania P.C., Carbajal E.V. // Circulation. — 1990. — 81(3). — Р. 748.

15. Wu J. Chronic Stable Angina Is Associated with Lower Health-Related Quality of Life: Evidence from Chinese Patients / J. Wu, Y. Han, J. Xu, Y. Lu, H. Cong, J. Zheng, H. Sun // Plos medicine. — 2014. — Vol. 9(5).

16. Yeung A.C. Effects of asymptomatic ischemia on long-term prognosis in chronic stable coronary disease / Yeung A.C., Barry J., Orav J., Bonassin E., Raby K.E., Selwyn A.P. // Circulation. — 1991. — 83(5). — P. 1598.