Журнал «Медицина неотложных состояний» 7 (70) 2015

На сьогодні необхідність тромбопрофілактики в дорослих пацієнтів не викликає сумнівів. У той же час тромбопрофілактика в дітей за наявності в них факторів ризику часто залишається поза увагою пересічних клініцистів. Новонароджені та діти відрізняються від дорослих особливостями фізіології системи гемостазу, відповіддю на фармакологічні препарати, епідеміо–логією та віддаленими наслідками тромбозів. 

У дітей частота фатальної тромбоемболії легеневої артерії (ЛА) є суттєво нижчою, ніж у дорослих пацієнтів. Тромбоз ЛА може виникнути внаслідок емболії тромбом, що сформувався поза ЛА, або внаслідок власне тромбоутворення в ЛА. Найчастішою причиною тромбоемболії ЛА залишається тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок. Частота виникнення емболії ЛА у дітей є вкрай низькою, хоча необхідно врахувати й той факт, що на сьогодні не було проведено жодного масштабного проспективного дослідження з використанням чутливих методів діагностики серед дітей. 

На сьогодні існує три проспективних реєстри щодо виникнення венозних тромбозів (але не тромбозів ЛА) у новонароджених у Німеччині, Великобританії та Канаді [2]. Про частоту легеневої емболії в дітей можна дізнатися з даних реєстрів Канади, Великобританії та Нідерландів, де встановлено, що вона трапляється в 17 % пацієнтів з венозним тромбозом, а загальна частота її виникнення становить 0,86 випадку на 10 000 госпіталізацій. Летальність серед пацієнтів з емболією ЛА становить 10 % [2]. Ретроспективні дані автопсій свідчать про частоту емболії ЛА від 0,73 до 3,7 % залежно від дослідження. У більшості випадків у дітей фатальна тромбоемболія ЛА асоціюється з наявністю катетера в центральній вені. Найвищою є частота тромбозів у дітей від народження і до 2–3-річного віку, і надалі вона підвищується в постпубертатному віці [1, 2].

Відомо, що в дітей усіх вікових груп, які лікуються у відділеннях інтенсивної терапії, існують додаткові фактори ризику тромбозів. Перші симптоми тромбозів часто виявляються середнім медичним персоналом, і про них слід негайно повідомляти медичній команді, що бере участь у лікуванні пацієнта. Вони можуть проявлятися такими ознаками ймовірного тромбозу: поганий або відсутній забір крові з катетера в центральній вені, складнощі при промиванні катетера, неможливість введення або аспірації рідини з катетера, зміни кривої інвазивного тиску з даного катетера, набряк, плетора або венозний застій у кінцівці (ймовірно, венозний тромбоз), наростання венозної сітки на грудній клітці або «голова Медузи» (ймовірно, тромбоз верхньої або нижньої порожнистої вени), дефіцит пульсу, зниження перфузії, похолодання кінцівки, ознаки емболії судин на пальцях ніг чи рук (ймовірно, артеріальний тромбоз), ознаки синдрому верхньої порожнистої вени (набряк обличчя, шиї, руки, вен передпліччя та ціаноз). Потрібно пам’ятати і про можливість передозування препаратів, що застосовувалися з метою запобігання тромбозам, що буде клінічно проявлятися кровоточивістю або й життєво-загрозливою кровотечею. Ймовірні ознаки кровоточивості, що можуть бути виявлені середнім медичним персоналом: кров у випорожненнях, петехії, кровоточивість ясен та з місць старих ін’єкцій, кровотеча з носа, наявність крові в дренажних трубках з плевральної порожнини після операції, здуття живота, біль та напруження живота (можлива ретроперитонеальна кровотеча) а також ознаки внутрішньочерепного крововиливу (зміни рівня свідомості, гіпотонія, порушення чи відсутність спонтанних рухів).

Понад 50 % усіх медикаментів, що використовуються при тромбоемболії (ТЕ) в дітей, є неліцензованими, або ж їх застосування є off-label (не за показаннями), зважаючи на малу кількість клінічних досліджень серед даної категорії пацієнтів. Проведення антитромботичної профілактики за допомогою низькомолекулярного гепарину (НМГ) серед дітей в Україні має свої особливості: в анотаціях до більшості НМГ у протипоказаннях вказано дитячий вік, у той час як за кордоном більшість НМГ дозволені та рекомендовані для застосування в дітей починаючи з неонатального віку. 

На сьогодні існує кілька міжнародних керівництв, що стосуються профілактики та лікування тромбозів у дітей — це Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2012 рік) та Prevention and Treatment of Thrombosis in Pediatric and Congenital Heart Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association (2013 рік). Нижче буде обговорено фізіологічні особливості системи гемостазу в дітей та наведено деякі положення з цих рекомендацій щодо тромбопрофілактики та терапії тромбозів. Реалізація цих положень у клініках дитячої інтенсивної терапії та анестезіології могла б наблизити наші стандарти лікування маленьких пацієнтів до світових та покращити результати лікування.

Усі ключові компоненти системи гемостазу наявні при народженні, проте існують кількісні та якісні відмінності в показниках системи гемостазу між дітьми періоду новонародженості та дорослими. Для прокоагулянтних факторів ці відмінності в першу чергу є кількісними. Рівні чотирьох факторів контактної активації (ХІІ, ХІ, високомолекулярного кініногену та преклікреїну) є низькими при народженні й залишаються такими приблизно до 6-місячного віку. Це сприяє подовженню активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), що спостерігається в новонароджених та дітей раннього віку. Рівень вітамін-К-залежних факторів (протромбіну або фактора ІІ, VII, IX, X) також є низьким при народженні і не досягає показників дорослих аж до 6-місячного віку [4, 5]. Рівні факторів V та ХІІІ є низькими при народженні, проте швидко зростають, досягаючи показників дорослих до 5-денного віку [5]. Цікавим є те, що тільки два прокоагулянтних фактори (VIII та фактор фон Віллебранда) мають у новонароджених вищий рівень порівняно з дорослими [5, 6]. Рівні основних антикоагулянтних факторів (інгібітор тканинного фактора активації коагуляції, антитромбін (АТ) ІІІ та протеїн С) є низькими при народженні в доношених і недоношених новонароджених. Рівень АТ ІІІ досягає нормальних значень до 3-місячного віку, у той час як рівень протеїну С — аж у 6-місячному віці. Рівень інгібітору тканинного фактора активації залишається зниженим протягом більшої частини дитячого віку. З іншого боку, рівень α2-макроглобуліну, що є вторинним інгібітором тромбіну в дорослих, є значно підвищеним у новонароджених і перевищує показники дорослих майже у 2 рази. Деякі дослідники вважають, що таке підвищення рівня α2-макроглобуліну може компенсувати знижені рівні інших антикоагулянтів в період новонародженості. У дослідженнях, що порівнювали відносну важливість α2-макроглобуліну та АТ ІІІ для інгібування генерації тромбіну в новонароджених, доведено, що α2-макроглобулін робить більший внесок у дане інгібування. Ці дані дозволили дослідникам дійти висновку, що α2-макроглобулін є не менш важливим антикоагулянтом, ніж АТ ІІІ, у новонароджених. При подальшому порівнянні інгібіторних рівнів АТ ІІІ та α2-макроглобуліну в здорових та тяжкохворих новонароджених було виявлено пригнічення обох інгібіторів у критично хворих. Цим можна пояснити високу частоту тромботичних оклюзій магістральних судин, що зустрічаються у хворих новонароджених. Кількість тромбоцитів та середній об’єм тромбоцита не мають відмінностей між дорослими та дітьми. Проте в тромбоцитів новонароджених помітно знижені функції, що утримується 2–4 тижні після народження. При дослідженні in vitro тромбоцитів доношених і недоношених новонароджених виявлено зниження в них відповіді на такі чинники, як стимуляція адреналіном, АДФ, колагеном і тромбіном. Ця знижена відповідь проявляється зниженням секреції гранул та рівня експресії фібриногензв’язувальних сайтів на їх поверхні, зниженням агрегації тромбоцитів у рутинних лабораторних аналізах. Проте in vivo не встановлено зниження функцій тромбоцитів. Як вже зазначено вище, фактор фон Віллебранда — великий мультимерний комплекс, що забезпечує адгезію тромбоцитів до ушкоджених ділянок судинної стінки, у новонароджених не лише присутній у вищій концентрації, також спостерігається більша частка величезних мультимерів фактора фон Віллебранда порівняно з дорослими, унаслідок чого забезпечується більш ефективна адгезія між тромбоцитами й ендотелієм [5].

Середні значення рівня фібриногену є однаковими в дорослих та дітей. Проте в дітей до 1 року є функціональні і структурні відмінності молекули фібриногену. У новонароджених фібриноген має інший електричний заряд і вищий вміст фосфору порівняно зі старшими дітьми та дорослими. У дорослих рівень фібриногену чудово корелює з показниками тромбоеластографій, проте такої кореляції немає в дітей віком до 1 року. Плазміноген є єдиним білком коагуляційного гемостазу в дітей, що демонструє як кількісні, так і якісні відмінності порівняно з дорослими. Рівень плазміногену в здорової новонародженої дитини становить 50 % від рівня дорослих, і ці показники не досягають рівня дорослих пацієнтів до 6-місячного віку. Власне неонатальний плазміноген має якісні порушення, які полягають у сповільненні кінетики активації, що забезпечується активатором тканинного плазміногену (t-PA). У дослідженнях продемонстровано, що в новонароджених потрібно в 5 разів більше активатора тканинного плазміногену, щоб викликати реакцію, аналогічну такій у дорослих. І навпаки, рівень інгібітору активатора плазміногену (PAI-1), що є первинним інгібітором фібринолізу, має нормальний або й підвищений рівень при народженні. Такі особливості, поєднуючись, призводять до сумарного зниження фібринолітичної активності плазми крові та зниження генерації плазміну в новонароджених. Ці дані дозволяють припустити, що при проведенні фібринолітичної терапії в новонароджених можуть бути потрібні значно вищі концентрації активаторів фібринолізу порівняно з дорослими [5].

Експерти пропонують, щоб (там, де це можливо) дітей з тромбоемболією лікував дитячий гематолог з досвідом лікування ТЕ (рівень доказовості 2С). Якщо ж це неможливо, то до лікування необхідно залучати педіатра/неонатолога та гематолога, який має досвід роботи з дорослими пацієнтами, при консультації досвідченого дитячого гематолога (рівень доказовості 2С).

1.1. Терапію нефракціонованим гепарином (НФГ) у дітей необхідно титрувати до досягнення цільового діапазону анти-Ха-активності в межах 0,35–0,7 ОД/мл, або до досягнення рівня активованого часткового тромбопластинового часу, що корелює з цими значеннями анти-Ха-активності, або до такого рівня, який би нейтралізувався протаміном сульфату в діапазоні значень 0,2–0,4 ОД/мл (табл. 1, 2). У випадку ініціальної терапії НФГ його стартовий болюс не повинен перевищувати 75–100 ОД/кг, а при значному ризику кровотечі цей болюс повинен бути відміненим або зменшеним (рівень доказовості 2С). Необхідно уникати довготривалого застосування терапевтичних доз НФГ у дітей (рівень доказовості 2С).

Протокол системного застосування НФГ та змін його дозування в дітей [1]
І. Навантажувальна доза 75 ОД/кг в/в упродовж 10 хв.
ІІ. Стартова підтримуюча доза 28 ОД/кг/год у дітей, молодших 1 року, та 20 ОД/кг/год у дітей віком понад 1 рік.
ІІІ. Дозу гепарину потрібно відкорегувати так, щоб досягти рівня АЧТЧ 60–85 с (що відповідає рівню анти-Ха-активності 0,35–0,7 ОД).
ІV. Проводити забір крові для аналізу АЧТЧ через 4 год після навантажувальної дози та через 4 год після кожної зміни швидкості введення гепарину.
V. Коли досягнуто терапевтичного рівня АЧТЧ, необхідно щоденно моніторувати АЧТЧ (табл. 1).

1.2. Пропонується проводити моніторинг цільового рівня анти-Ха-активності для досягнення його значень 0,5–1,0 ОД/мл через 4–6 год або 0,5–0,8 ОД/мл через 2–6 год після п/ш ін’єкції всім новонародженим та дітям, які отримують одно- чи дворазово на добу терапевтичну дозу низькомолекулярного гепарину (табл. 3) (рівень доказовості 2С).

1.3. Експерти пропонують, щоб дітям, які отримують антагоністи вітаміну К, проводився моніторинг цільового значення міжнародного нормалізаційного відношення (МНВ) для досягнення оптимального його значення 2,5 (у межах 2,0–3,0), за винятком пацієнтів з протезованими клапанами серця, у яких експерти рекомендують враховувати рекомендації для дорослих пацієнтів з аналогічною клінічною ситуацією (рівень доказовості 2С). Рекомендовано використовувати МНВ як цільовий показник моніторингу там, де це дозволяють ресурси (рівень доказовості 2С).

Експерти пропонують використовувати аспірин як антитромбоцитарний препарат у дозі 1–5 мг/кг/добу (рівень доказовості 2С).

2.1. Експерти пропонують, щоб катетери для центрального венозного доступу чи пупкові венозні катетери, що асоційовані з підтвердженим тромбозом, були видалені через 3–5 діб після терапевтичної антикоагуляції (рівень доказовості 2С, порівняно з тим, якщо їх не видаляти). Експерти у своїх рекомендаціях більше схиляються до стартової антикоагуляції або підтримуючого лікування з радіологічним моніторингом при тромбозі (рівень доказовості 2С, порівняно з відсутністю моніторингу). Крім того, у пацієнтів, які не отримували лікування, пропонують починати антикоагулянтну терапію, якщо виникає прогресування тромбозу (рівень доказовості 2С).

Пропонується як антикоагулянти використовувати або НМГ (1), або НФГ (2) з подальшим застосування НМГ. Рекомендовано дотримуватися загальної тривалості антикоагулянтної терапії від 3 тижнів до 3 міс. порівняно з коротшою чи довшою тривалістю (рівень доказовості 2С).

2.21.1. У дітей з уперше виявленим венозним тромбоемболізмом (як асоційованим з пристроями в центральній вені, так не асоційованим з їх наявністю) рекомендовано проводити гостру антикоагулянтну терапію впродовж 5 днів з допомогою або НФГ, або НМГ (рівень доказовості 1В). Для підтримуючої терапії рекомендовано застосовувати НМГ або НФГ. Для пацієнтів, яким згодом будуть призначені антагоністи вітаміну К, рекомендовано розпочати терапію per os якнайшвидше в перший день та припиняти застосування НФГ/НМГ на 6-й день або пізніше 6-го дня, якщо не було досягнуте МНВ 2,0 (рівень доказовості 1В, порівняно з відсутністю терапії).

2.22.2. Експерти пропонують, щоб діти з ідіопатичною венозною тромбоемболією отримували антикоагулянтну терапію 6–12 міс. (рівень доказовості 2С, порівняно з відсутністю терапії).

2.22.3. У дітей з вторинним венозним тромбоемболізмом (ВТЕ), що трапляється в поєднанні з клінічними факторами ризику, у яких усунено фактори ризику, експерти пропонують застосування антикоагулянтної терапії впродовж 3 міс. (рівень доказовості 2С, порівняно з відсутністю терапії). У дітей, які мають триваючі, проте потенційно оборотні фактори ризику, такі як активний нефротичний синдром чи триваюча терапія аспарагіназою, експерти пропонують продовжувати антикоагулянтну терапію впродовж 3 міс. у терапевтичних чи профілактичних дозах, доки не буде усунуто фактори ризику (рівень доказовості 2С).

2.22.4. У дітей із повторним ідіопатичним венозним тромбоемболізмом ми рекомендуємо необмежене щодо часу лікування антагоністами вітаміну К (рівень доказовості 1А).

2.22.5. У дітей з повторним вторинним ВТЕ з потенційно оборотними факторами ризику тромбозу експерти пропонують антикоагулянтну терапію до усунення основного фактора, але як мінімум на 3 міс. (рівень доказовості 2С, порівняно з відсутністю подальшої терапії).

2.22.6. Якщо в дітей, які мають встановлений пристрій у центральній вені і ВТЕ, центральний венозний катетер надалі не потрібен або не функціонує, ми рекомендуємо його видалити (рівень доказовості 1В). Експерти пропонують застосовувати антикоагулянтну терапію впродовж останніх 3–5 днів перед його видаленням (рівень доказовості 2С, порівняно з відсутністю терапії). Якщо катетер у центральній вені ще потрібен і функціонує, експерти пропонують залишити його на місці та призначити пацієнту антикоагулянти (рівень доказовості 2С). Для дітей з ВТЕ, що виник уперше, асоційованим з центральним венозним катетером, експерти пропонують стартову терапію як при вторинному ВТЕ, як описано вище.

2.22.7. У дітей з катетером у центральній вені, які мають ВТЕ і в яких катетер залишити необхідно, експерти пропонують після початкових 3 міс. терапії, щоб були отримані профілактичні дози антагоністів вітаміну К (до досягнення МНВ 1,5–1,9) або НМГ (до досягнення анти-Ха-активності 0,1–0,3 ОД/мл), доки катетер з центральної вени не буде забрано (рівень доказовості 2С). Якщо виник повторний тромбоз під час прийому пацієнтом профілактичного лікування, експерти пропонують продовжувати вводити терапевтичні дози, доки катетер не буде забрано та як мінімум 3 міс. після ВТЕ, що виник (рівень доказовості 2С).

2.23. У дітей з ВТЕ експерти пропонують тромболітичну терапію лише при життєвозагрозливому чи загрозливому для кінцівки тромбозі (рівень доказовості 2С).

Якщо тромболізис застосовується за наявності фізіологічно низьких рівнів чи при патологічному дефіциті плазміногену, експерти пропонують додаткове введення плазміногену (рівень доказовості 2С). У дітей з ВТЕ, які отримають тромболізис, експерти пропонують системний тромболізис чи тромболізис катетера залежно від досвіду установи та технічних можливостей.

2.24. У дітей з життєвозагрозливим ВТЕ експерти пропонують тромбектомію (рівень доказовості 2С). У дітей, які перенесли тромбектомію, ми рекомендуємо антикоагулянтну терапію, як у пункті 2.22 (рівень доказовості 2С). У дітей з масою тіла > 10 кг з ВТЕ нижніх кінцівок та протипоказаннями до антикоагулянтної терапії експерти пропонують встановлення фільтра в нижній порожнистій вені (рівень доказовості 2С). У дітей, яким встановлено фільтр, експерти пропонують, щоб фільтр був забраний якнайшвидше, якщо тромбів у кошику фільтра немає та вже немає протипоказань до антикоагулянтів (рівень доказовості 2С). У дітей, яким встановлено фільтри в нижній порожнистій вені, експерти пропонують відповідну антикоагуляцію, як для ВТЕ (пункт 1.2), як тільки не буде протипоказань до антикоагулянтів (рівень доказовості 1С).

2.25. У дітей з раком експерти пропонують менеджмент ВТЕ, як у загальних рекомендаціях щодо ВТЕ у дітей. Експерти пропонують застосовувати НМГ для лікування ВТЕ як мінімум 3 міс. до усунення фактора його виникнення (наприклад, застосування аспарагінази) (рівень доказовості 2С).

Примітка: якщо наявність раку вимагає хірургічного лікування, хіміотерапії або інших методів лікування, що модифікують співвідношення «ризик/користь» при лікуванні ВТЕ, лікар повинен індивідуально враховувати ці фактори.

2.26. Для дітей з ВТЕ при виявленні антифосфоліпідних антитіл експерти пропонують менеджмент, як при загальних рекомендаціях для менеджменту ВТЕ в дітей.

2.27. Для дітей з ВТЕ незалежно від наявності чи відсутності генетичних факторів ризику тромбофілії експерти пропонують тривалість та інтенсивність антикоагулянтної терапії, як у пунктах 2.22.

Якщо пристрій для венозного доступу або пупковий венозний катетер є на момент завершення терапевтичної антикоагуляції, експерти пропонують застосовувати терапевтичну дозу антикоагулянтів, доки венозний доступ чи пупковий катетер не буде видалено (рівень доказовості 2С). Ми проти тромболітичної терапії при венозному тромбоемболізмі в новонароджених, за винятком випадків, коли оклюзія судини веде до критичного ушкодження органів або кінцівок (рівень доказовості 2С).

Експерти пропонують, якщо є потреба в тромболізисі, використовувати тканинний активатор плазміногену (tPA) замість інших тромболітичних препаратів (рівень доказовості 2С), і експерти пропонують застосування плазміногену (як його джерело використовується свіжозаморожена плазма (СЗП)) до початку терапії (рівень доказовості 2С).

2.2. При односторонньому тромбозі ниркової вени за відсутності ниркової недостатності чи поширення тромбу в нижню порожнисту вену експерти пропонують або (1) підтримуючу терапію з радіологічним моніторингом за поширенням тромбу (якщо відбувається його поширення, рекомендовано антикоагулянтну терапію), або (2) антикоагулянтну терапію із застосуванням НФГ/НМГ або НМГ у терапевтичних дозах порівняно з відсутністю такої терапії. Якщо застосовуються антикоагулянти, експерти пропонують загальну тривалість їх застосування від 6 тижнів до 3 міс. (рівень доказовості 2С, порівняно з коротшим чи довшим курсом).

При односторонньому тромбозі ниркової вени, що поширюється в нижню порожнисту вену, експерти пропонують антикоагулянтну терапію із застосуванням НФГ/НМГ або НМГ із тривалістю від 6 тижнів до 3 міс.

2.3. При двосторонньому тромбозі ниркових вен з проявами ниркової недостатності експерти пропонують антикоагулянтну терапію з використанням НФГ/НМГ або стартову тромболітичну терапію з допомогою tPA та подальшим застосуванням НФГ/НМГ (рівень доказовості 2С).

2.4. Для новонароджених з пристроями в центральній вені ми рекомендуємо для забезпечення прохідності цих пристроїв застосовувати безперервну інфузію НФГ 0,5 ОД/кг/год (рівень доказовості 1А, порівняно з відсутністю такої профілактики) або інтермітуючий локальний тромболізис (рівень доказовості 2С). 

У новонароджених із заблокованими пристроями в центральних венах експерти пропонують локальний тромболізис при відповідних клінічних показаннях (рівень доказовості 2С).

2.6. Для новонароджених та дітей, які мають модифіковані шунти Blalock-Taussing, експерти пропонують інтраопераційно застосовувати терапію НФГ (рівень доказовості 2С). Для новонароджених та дітей після накладання модифікованого шунта Blalock-Taussing експерти пропонують або аспірин, або відсутність антитромботичної терапії (рівень доказовості 2С, порівняно із пролонгованим застосуванням НМГ або антагоністів вітаміну К).

2.9. Для дітей та новонароджених із гострим тромбозом стегнової артерії ми рекомендуємо терапевтичні дози в/в НФГ як стартову терапію (рівень 1В, порівняно з терапією аспірином або без терапії) чи НМГ (рівень доказовості 2С).

Експерти пропонують подальший перехід до НМГ або продовження НФГ до досягнення 5–7 днів терапевтичної антикоагуляції (рівень доказовості 2С, порівняно з коротшим чи довшим часом застосування).

2.10. У новонароджених та дітей з небезпечним для кінцівки чи інших органів (через проксимальне поширення) тромбозом феморальної артерії, які не відповіли на ініціальну терапію НФГ, та у тих, хто не має жодних відомих протипоказань, ми рекомендуємо тромболізис (рівень доказовості 1С).

Для новонароджених та дітей з тромбозом стегнової артерії ми рекомендуємо хірургічне втручання (рівень доказовості 1С, порівняно з монотерапією НФГ), коли є протипоказання до тромболітичної терапії або неминуча загроза загибелі кінцівки чи органа.

2.11. Для новонароджених та дітей зі встановленими катетерами в периферичній артерії ми рекомендуємо тривалу інфузію НФГ в дозі 0,5 ОД/мл зі швидкістю 1 мл/год (рівень доказовості 1А, порівняно з інфузією 0,9% розчину NaCl). 

2.12. Для новонароджених та дітей з периферичним катетер-асоційованим артеріальним тромбоемболізмом експерти пропонують негайно видалити катетер (рівень доказовості 2В).

Для новонароджених та дітей з симптомною периферичною артеріальною катетер-асоційованою тромбоемболією експерти пропонують антикоагуляцію НФГ з тромболізисом чи хірургічною тромб-ектомією та мікроваскулярною реконструкцією з подальшою гепаринотерапією або без них (рівень доказовості 2С).

2.13. Для новонароджених з катетером в пупковій вені експерти пропонують його високе розміщення (рівень доказовості 2В) порівняно з низьким розміщенням.

2.14. Для новонароджених з пупковим артеріальним катетером експерти пропонують профілактику з допомогою низьких доз НФГ через пупковий артеріальний катетер для підтримання його прохідності (концентрація гепарину 0,25–1,0 ОД/мл, загальна доза гепарину 25–200 ОД/кг/день) (рівень доказовості 2А).

2.16. Для новонароджених та дітей, які потребують катетеризації камер серця через артерію, ми рекомендуємо застосування в/в НФГ як тромбопрофілактику (рівень доказовості 1А порівняно з відсутністю профілактики) чи профілактику аспірином (рівень доказовості 1В). Для новонароджених та дітей, які потребують катетеризації камер серця через артерію, ми рекомендуємо застосовувати НФГ у дозі 100 ОД/кг у вигляді болюсу (рівень доказовості 1В порівняно із застосуванням болюсу 50 ОД/кг). При тривалій процедурі експерти пропонують застосовувати додаткові дози НФГ (рівень доказовості 2В порівняно з відсутністю такої терапії).

2.17. Для новонароджених із тромбозом sinus venosis без значимого внутрішньочерепного крововиливу експерти пропонують антикоагулянтну терапію за допомогою або НМГ, або НФГ з радіологічним моніторингом тромбозу з 5-го по 7-й день та продовженням антикоагулянтної терапії, якщо є поширення тромбу (рівень доказовості 2С, порівняно з відсутністю лікування).

2.18. Для новонароджених з первинним артеріальним ішемічним інсультом (АІІ) при відсутності задокументованої кардіоемболічної події експерти пропонують підтримуючу терапію (рівень доказовості 2С, порівняно з антикоагулянтною терапією чи аспірином).

2.19. Для новонароджених з АІІ експерти пропонують антикоагулянтну терапію чи терапію аспірином (рівень доказовості 2С).

2.20. Для новонароджених з повторним АІІ експерти пропонують антикоагулянтну терапію чи терапію аспірином (рівень доказовості 2С).

2.21. Для новонароджених з клінічними проявами гомозиготно-опосередкованого дефіциту протеїну С ми рекомендуємо застосування або 10–20 мл/кг 

СЗП кожні 12 год, або концентрату протеїну С (якщо він є в наявності) 20–60 ОД/кг, доки не регресують клінічні прояви (рівень доказовості 1А). Для гомозиготних новонароджених дітей з дефіцитом протеїну С після початкової стабілізації стану ми рекомендуємо довготривале лікування антагоністами вітаміну К (рівень доказовості 1С), НМГ (рівень доказовості 1С), замісну терапію протеїном С (рівень доказовості 1В) або трансплантацію печінки (рівень доказовості 1С) порівняно з відсутністю терапії.

2.28. Для дітей з первинним ВТЕ, що є вторинним щодо структурних венозних аномалій, експерти пропонують антикоагуляцію, як при інших спонтанних ВТЕ (пункт 2.22), та розглянути подальші черезшкірні чи хірургічні втручання залежно від потреб пацієнта та досвіду установи. Для дітей з повторною ВТЕ, вторинною щодо структурних венозних аномалій, експерти пропонують продовжувати антикоагуляцію, доки не буде успішно виконане черезшкірне або хірургічне втручання (рівень доказовості 2С).

2.29. Для дітей з тромбозом правого передсердя, що асоційований із пристроєм в центральній вені, експерти пропонують видалити катетер з центральної вени з проведенням або без проведення антикоагуляції, зважаючи на індивідуальні фактори ризику (рівень доказовості 2С) порівняно із тим, щоб залишити пристрій у центральній вені.

Для дітей з величезним (> 2 см) рухомим тромбом у правому передсерді експерти пропонують антикоагуляцію з відповідним за часом усуненням пристрою в центральній вені, та розглянути хірургічне втручання чи тромболізис індивідуально, враховуючи співвідношення ризик/користь (рівень доказовості 2С), порівняно з відсутністю антикоагулянтної терапії.

2.30. Для пристроїв у центральних венах експерти пропонують промивки з 0,9% розчином NaCl чи переривчасте застосування рекомбінантної урокінази (rUK), щоб зберегти їх прохідність (рівень доказовості 2С порівняно з відсутністю терапії). Для заблокованих пристроїв у центральних венах експерти пропонують rPA чи rUK для відновлення їх прохідності (рівень доказовості 2С). Якщо щонайменше через 30 хв після локальної інстиляції тромболітика прохідність пристрою в центральній вені не відновлюється, експерти пропонують застосувати другу дозу. Якщо катетер залишається заблокованим після двох доз тромболітика локально, експерти пропонують радіологічну візуалізацію, щоб виключити тромбоз, асоційований з катетером у центральній вені (рівень доказовості 2С).

2.31. Для дітей з коротко- чи середньотривалою потребою наявності пристрою в центральній вені ми рекомендуємо знову застосовувати рутинну системну тромбопрофілактику (рівень доказовості 1В).

2.34. Для дітей, які вдома довготривало отримують повне ПЕХ, експерти пропонують тромбопрофілактику за допомогою антагоністів вітаміну К (рівень доказовості 2С).

2.35. Для дітей, які мають білатеральний кавопульмональний шунт, експерти пропонують післяопераційно НФГ (рівень доказовості 2С).

2.36. Для дітей після операції Fontan ми рекомендуємо терапію аспірином чи НФГ з подальшим продовженням лікування антагоністами вітаміну К (рівень доказовості 1С порівняно з відсутністю терапії).

2.37. Для дітей, які мають встановлені ендоваскулярно стенти, експерти пропонують застосовувати НФГ періопераційно (рівень доказовості 2С).

2.38. Для педіатричних пацієнтів з кардіоміопатією експерти пропонують застосовувати антагоністи вітаміну К, як тільки їх буде включено до списку очікування на трансплантацію серця (рівень доказовості 2С). Особливі умови: батьки (діти яких мають право на трансплантацію), які надають великого значення уникненню незручностей, дискомфорту та які мають обмеження щодо моніторингу антикоагулянтів та надають мале значення зниженню ймовірності тромботичних ускладень, навряд чи виберуть для своїх дітей терапію антагоністами вітаміну К.

2.39. Для дітей з первинною легеневою гіпертензією експерти пропонують починати антикоагуляцію з антагоністів вітаміну К тоді ж, як і прийом інших медикаментів (рівень доказовості 2С).

2.40–2.42. Дітям з біологічними чи механічними протезованими клапанами серця експерти пропонують лікарям надавати такі ж рекомендації, як і дорослим пацієнтам.

2.44. Для дітей з пристроями в шлуночках експерти пропонують застосування НФГ (рівень доказовості 2С). Експерти пропонують починати НФГ у проміжку 8–48 год після імплантації (рівень доказовості 2С). Крім того, експерти пропонують антитромбоцитарну терапію (аспірин або аспірин та дипіридамол) розпочати протягом 72 год після встановлення пристрою в шлуночок (рівень доказовості 2С).

Для дітей з пристроєм в шлуночку, які є клінічно стабільними, експерти пропонують перейти від НФГ до НМГ або антагоністів вітаміну К (цільове МНВ = 3,0; або в межах 2,5–3,5) доки не буде проведено трансплантацію або видалено пристрій зі шлуночка (рівень доказовості 2С).

2.45. Для дітей, які отримують гемодіаліз через артеріовенозні фістули, експерти пропонують рутинне застосування антагоністів вітаміну К або НМГ як тромбопрофілактику для фістули (рівень доказовості 2С, порівняно з відсутністю терапії).

2.46. Для пацієнтів, які отримують гемодіаліз через пристрій у центральній вені, ми пропонуємо рутинне застосування антагоністів вітаміну К або НМГ як тромбопрофілактику (рівень доказовості 2С, порівняно з відсутністю терапії).

2.47. Для дітей, які отримують гемодіаліз, експерти пропонують застосування НФГ або НМГ під час гемодіалізу, щоб забезпечити прохідність екстракорпорального контуру незалежно від типу судинного доступу (рівень доказовості 2С).

2.48. Для дітей із хворобою Кавасакі ми рекомендуємо аспірин у високих дозах (80–100 мг/кг/день під час гострої фази впродовж 14 днів) як протизапальний препарат, а потім в низьких дозах (1–

5 мг/кг/день впродовж 6–8 тижнів) як антитромбоцитарний препарат (рівень доказовості 1В). Для дітей із хворобою Кавасакі ми рекомендуємо в/в застосування γ-глобуліну (2 г/кг однократно) впродовж 10 днів після початку симптомів (рівень доказовості 1А).

2.49. Для дітей із середніми або гігантським аневризмами коронарних артерій після хвороби Кавасакі експерти пропонують варфарин як доповнення до низьких доз аспірину для первинної тромбопрофілактики (рівень доказовості 2С).

2.50. Для дітей з хворобою Кавасакі, які мають гігантські аневризми та гострий тромбоз коронарних артерій, експерти пропонують тромболізис чи невідкладне хірургічне втручання (рівень доказовості 2С).

2.51. Для дітей з катетером в центральній вені без значимого внутрішньочерепного крововиливу ми рекомендуємо стартову антикоагуляцію НФГ або НМГ та в подальшому за допомогою НМГ чи антагоністів вітаміну К як мінімум упродовж 3 міс. (рівень доказовості 1В порівняно з відсутністю антикоагулянтної терапії). У дітей, у яких після 3 міс. терапії були випадки оклюзії центрального венозного катетера чи супутні симптоми, експерти пропонують застосування впродовж наступних 3 міс. антикоагулянтів (рівень доказовості 2С).

Для дітей з катетером у центральній вені зі значимим внутрішньочерепним крововиливом експерти пропонують стартову антикоагуляцію, аналогічну тій, що пропонується для дітей без крововиливу, або радіо-логічний моніторинг тромбозу на 5-ту — 7-му добу антикоагуляції та антикоагулянтну терапію, якщо є наростання тромбу впродовж цього часу (рівень доказовості 2С). Для дітей з катетером у центральній вені та потенційно оборотними факторами ризику (наприклад, нефротичний синдром, терапія аспарагіназою) експерти пропонують профілактичну антикоагуляцію на час дії факторів (рівень доказовості 2С).

Експерти пропонують тромболізис, тромбектомію чи хірургічну декомпресію лише для дітей із тяжким тромбозом пристрою в центральній вені, у яких немає жодного покращення після початкової терапії НФГ (рівень доказовості 2С).

2.52. Для дітей з гострим артеріальним ішемічним інсультом з тромбофілією чи без неї ми рекомендуємо НФГ чи НМГ чи аспірин як стартову терапію, доки не буде виключено розшарування аневризми чи емболію (рівень доказовості 1С).

Для дітей з гострим АІІ експерти пропонують (якщо розшарування аневризми та кардіоемболічні причини були виключені) щоденну профілактику аспірином упродовж як мінімум 2 років (рівень доказовості 2С порівняно з відсутністю терапії). Для дітей, які отримували аспірин та мають повторний АІІ чи транзиторну ішемічну атаку, експерти пропонують замінити його на клопідогрель чи антикоагулянтну терапію НМГ або антагоністами вітаміну К (рівень доказовості 2С).

Для дітей з гострим АІІ ми не рекомендуємо застосування тромболізису (tPA) чи механічної тромб-ектомії за межами дослідницьких протоколів (рівень доказовості 1С).

2.53. Для гострих АІІ, вторинних щодо кардіоемболічних причин, експерти пропонують антикоагулянтну терапію НМГ чи антагоністами вітаміну К упродовж 3 міс. (рівень доказовості 2С).

Для АІІ, вторинних щодо кардіоемболічних причин, у дітей з наявними право-лівими шунтами (такими як відкрите овальне вікно) експерти пропонують хірургічне закриття шунта (рівень доказовості 2С).

2.54. Для АІІ, вторинних щодо розшарування, експерти пропонують антикоагулянтну терапію НМГ чи антагоністами вітаміну К упродовж 6 тижнів (рівень доказовості 2С). Підтримуюча терапія буде залежати від радіологічно встановленого поширення патологічного процесу та наявності повторних ішемічних подій.

2.55. Для дітей з гострим АІІ, вторинним щодо не мойя-мойя васкулопатії, ми рекомендуємо НФГ чи НМГ чи аспірин упродовж 3 міс. як стартову терапію (рівень доказовості 1С, порівняно з відсутністю лікування). Для дітей з АІІ, вторинним щодо не мойя-мойя васкулопатії, експерти пропонують продовжувати антитромботичну терапію, базуючись на повторній цереброваскулярній візуалізації.

2.56. Для дітей з гострим АІІ, вторинним щодо васкулопатії мойя-мойя, експерти пропонують аспірин як стартову терапію (рівень доказовості 2С порівняно з відсутністю терапії)

2.57. Дітей з васкулопатією мойя-мойя експерти пропонують скеровувати до відповідного центру для розгляду реваскуляризації.

Отже, при діагностиці тромбозів та тромбоемболій у дітей потрібно враховувати вікові особливості системи гемостазу, наявність додаткових факторів ризику тромбозів та клінічні прояви (вони можуть виявлятися й середнім медичним персоналом або тими, хто доглядає за хворою дитиною). При лікуванні тромбозів та тромбоемболій важливо дотримуватися етіотропного принципу, а застосування антитромботичних препаратів має базуватися на моніторингу їх ефективності та безпечності відповідно до міжнародних рекомендацій.