Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Международный эндокринологический журнал 3 (75) 2016
Вернуться к номеру
Базальный инсулин Тожео СолоСтар: основные свойства и новые возможности в достижении гликемического контроля
Авторы: Чистик Т.
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Медицинские форумы
Версия для печати
Резюме
Сахарный диабет (СД) представляет собой существенную проблему мирового здравоохранения, что связано с высокой распространенностью, неуклонным ростом и ассоциированными с данной патологией сосуди-стыми осложнениями. В 2015 г. количество больных СД достигло 415 млн человек и, по прогнозам, в 2045 г. составит 592 млн (IDF, 2015). Подобное увеличение количества больных сахарным диабетом отмечают и в Украине. За последние 13 лет распространенность этой патологии в нашей стране возросла на 54,5 %, а заболеваемость — на 82 %. В 2014 г., согласно официальным данным, количество зарегистрированных больных СД в Украине составило 1 380 047 человек.
На сегодняшний день единственным методом лечения сахарного диабета 1-го типа в условиях абсолютного дефицита инсулина и на определенном этапе СД 2-го типа при истощении β-клеток и развитии инсулиноде-фицита является инсулинотерапия. Однако инициация назначения инсулина часто задерживается и, несмотря на доказанную эффективность, ограничивается пациентами и врачами, частично из-за боязни гипогликемии, нежелания инъекций и увеличения массы тела. Гипогликемия и страх перед ней могут огра-ничивать адекватную титрацию дозы инсулина и приводить к раннему прекращению терапии. Все это стало основанием для разработки новых инсулинов, обладающих меньшей вариабельностью действия в течение дня и у разных пациентов, обеспечивающих пролонгированную стабильную концентрацию инсулина, а также реже вызывающих гипогликемию.
Статья опубликована на с. 76-81
Сахарный диабет (СД) представляет собой существенную проблему мирового здравоохранения, что связано с высокой распространенностью, неуклонным ростом и ассоциированными с данной патологией сосудистыми осложнениями. В 2015 г. количество больных СД достигло 415 млн человек и, по прогнозам, в 2045 г. составит 592 млн (IDF, 2015). Подобное увеличение количества больных сахарным диабетом отмечают и в Украине. За последние 13 лет распространенность этой патологии в нашей стране возросла на 54,5 %, а заболеваемость — на 82 %. В 2014 г., согласно официальным данным, количество зарегистрированных больных СД в Украине составило 1 380 047 человек.
На сегодняшний день единственным методом лечения сахарного диабета 1-го типа в условиях абсолютного дефицита инсулина и на определенном этапе СД 2-го типа при истощении β-клеток и развитии инсулинодефицита является инсулинотерапия. Однако инициация назначения инсулина часто задерживается и, несмотря на доказанную эффективность, ограничивается пациентами и врачами, частично из-за боязни гипогликемии, нежелания инъекций и увеличения массы тела. Гипогликемия и страх перед ней могут ограничивать адекватную титрацию дозы инсулина и приводить к раннему прекращению терапии. Все это стало основанием для разработки новых инсулинов, обладающих меньшей вариабельностью действия в течение дня и у разных пациентов, обеспечивающих пролонгированную стабильную концентрацию инсулина, а также реже вызывающих гипогликемию.
15 апреля в Киеве состоялась научная конференция «Базальный инсулин нового поколения Тожео СолоСтар теперь в Украине», в рамках которой были рассмотрены важнейшие вопросы рационального использования инсулинотерапии и роль инновационных решений для лечения сахарного диабета, представлены основные свойства и клинические преимущества инсулина Тожео СолоСтар. Благодаря прямой трансляции в конференции смогли принять участие 10 городов Украины.
В начале мероприятия директор компании «Санофи» и генеральный менеджер подразделения рецептурных препаратов в Украине Гием Гранье отметил, что миссия компании состоит в изучении потребностей пациентов с сахарным диабетом и улучшении качества их жизни с помощью новых терапевтических решений. И Украина практически одновременно с другими странами мира получает доступ к передовому решению — базальному инсулину нового поколения Тожео СолоСтар, которое позволит эффективнее контролировать сахарный диабет.
Далее вице-президент Национальной академии медицинских наук Украины, директор Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины, президент Ассоциации эндокринологов Украины Николай Дмитриевич Тронько подчеркнул, что достижение компенсации диабета — сложная задача и необходимо помнить о стратегической цели лечения: достижении целевых показателей глюкозы крови, артериального давления и липидного состава крови. Появление Тожео СолоСтар дает эндокринологам новые возможности в достижении устойчивого контроля гликемии при низкой вероятности развития гипогликемии.
Любовь Константиновна Соколова, заведующая отделением клинической диабетологии Института эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины, доктор медицинских наук представила вниманию слушателей доклад «Рациональное применение инсулинотерапии: достижение гликемического конт–роля и предупреждение развития гипогликемии».
Своевременная терапия инсулином при сахарном диабете 2-го типа ассоциируется с многочисленными преимуществами, среди которых: восстановление функции бета-клеток; обеспечение долгосрочного гликемического контроля на уровне, близком к норме; уменьшение частоты микрососудистых осложнений, обеспечение долгосрочной защиты органов; улучшение качества жизни пациента; возможное сокращение макрососудистых осложнений. Однако наряду с этим существуют и проблемы, связанные с назначением инсулина, такие как необходимость инъекционного введения, прибавка массы тела и гипогликемия, что нередко задерживает своевременное его назначение.
В реальных условиях около 50 % пациентов с сахарным диабетом не достигают гликемического контроля. Так, согласно данным Международной диабетической федерации, больные, достигшие цели (НbА1с < 7,0 %), составляют 53 % в США, 51 % в Канаде, 31 % в Европе и 36 % — в развивающихся странах. Это связано с поздним началом применения базального инсулина, несмотря на повышенный показатель НbА1с. Средняя длительность лечения пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) до назначения инсулина колеблется от 6,3 года в Китае до 11,4 года в Италии. Средний уровень НbА1с у пациентов, начинающих лечение инсулином, равен 8,9 %, а у значительного числа больных — более 9,0 % (41 %) или более 10,0 % (22 %). В 24-недельном международном обсервационном исследовании SOLVE с участием 10 стран и 17 374 пациентов, страдающих сахарным диабетом 2-го типа и более 1 года принимающих ПССП, было показано, что доля больных с НbА1с > 9,0 % составила 22 % в Польше, 25 % в Германии, 50 % в Израиле, 60 % в Великобритании и 62 % в Турции.
Такая же неутешительная ситуация отмечается в Украине. На сегодняшний день количество людей с данной патологией — 1 197 314, однако настоящее количество пациентов, вероятно, в 3 раза выше этого показателя. При этом лечение инсулином получают лишь 7,2 % больных СД 2-го типа и, как правило, в среднем от постановки диагноза до назначения инсулина проходит 7,5 года. В результате у 100 % больных развиваются микрососудистые и у 50 % — макрососудистые осложнения, повышающие риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом в 3–4 раза.
Для изучения практики ведения сахарного диабета было проведено крупное международное исследование IDMPS (International Diabetes Management Practices Study) c участием 51 страны, 75 000 пациентов и 5000 исследователей, показавшее, что ведение пациентов с СД во всех странах не оптимальное: только 30 % пациентов достигают целей лечения. Используя инсулин, люди боятся гипогликемии и преодолевают еже–дневные колебания уровня глюкозы. Кроме того, было продемонстрировано, что пациенты не уделяют достаточного внимания контролю уровня глюкозы, базовый осмотр не проводится достаточно часто, а обучение самоконтролю — на недостаточном уровне.
Украина принимала участие в 5-й волне IDMPS, проведенной в 2011 году (n = 552), и в 6-й волне, проведенной в 2014 году (n = 600). Первичной целью исследования была оценка терапевтического ведения пациентов с СД 2-го типа в условиях реальной клинической практики. Вторичными целями были: оценка лечебных стратегий при СД 1-го типа в реальных условиях, а также определение размера популяции пациентов вне целевого уровня гликемии в сравнении с международными данными.
В ходе исследования было обнаружено, что количество пациентов, которые контролируют уровень сахара в крови, уменьшилось: в 2011 году 15 % людей с диабетом достигали гликемического контроля, а в 2014 году этот показатель снизился до 12,8 % при СД 2-го типа и 13,5 % — при СД 1-го типа. В связи с этим неудивительны высокие цифры распространенности микро- и макрососудистых осложнений среди пациентов как в 2011 (100 и 34,8 % соответственно), так и в 2014 году (92,9 и 28,9 % соответственно).
Анализ частоты гипогликемий на фоне разных видов лечения был проведен для 5-й и 6-й волн исследования IDMPS. Выявлен их более низкий процент в 6-й волне наблюдения во всех группах пациентов, включенных в исследование, что, вероятно, связано с использованием более современных сахароснижающих препаратов и аналоговых инсулинов.
Анализ охвата обучением в школах самоконтроля пациентов с СД показал недостаточный его уровень, что, безусловно, отразилось на количественных и качественных показателях оценки результативности процесса обучения: редкое проведение самоконтроля, неумение пациентов самостоятельно откорректировать дозу инсулина. Кроме того, отсутствовала достаточная подготовка у врачей общей практики, а также соблюдение требований протокола ведения пациентов в отношении целей терапии и сроков ее достижения. С учетом того, что выявляемость СД низка и диагноз устанавливается достаточно поздно, когда имеют место выраженная дисгликемия и микрососудистые осложнения, факт, что пациент попадает к специалисту-эндокринологу со значительной задержкой, безусловно, отражается на достижении гликемического контроля.
В 2015 году по инициативе компании «Санофи» были проведены заседания дискуссионных клубов, на которых обсуждались насущные проблемы ведения пациентов с диабетом в разных городах Украины. Специалисты считают, что для достижения гликемического контроля существует острая необходимость в некоторых последовательных действиях, среди которых:
— необходимость выставлять индивидуальный целевой уровень НbА1с и сроки достижения в рекомендациях пациенту;
— унификация определения НbА1с;
— предоставление врачу возможности выбрать эффективную терапию;
— системное обучение семейных врачей диагностике и тактике ведения пациентов с СД и улучшение их взаимодействия со специалистами-эндокринологами для своевременной интенсификации лечения в случае необходимости;
— создание практической школы для эндокринологов;
— поощрение компенсированных пациентов (средствами самоконтроля);
— стандартизация обучения больных СД в школах самоконтроля, а также стандартизация обследования больных СД, основанная на алгоритмах унифицированных клинических протоколов оказания медицинской помощи больным СД 1-го и 2-го типа, утвержденных МЗ Украины;
— стандартизация обучения инструкторов школ самоконтроля, введение штатных единиц с соответствующей оплатой и единым планом подготовки и активное вовлечение медицинских сестер в процесс обу–чения пациентов;
— использование возможностей местного ТВ для обучения;
— социальная реклама.
Таким образом, важным аспектом успешного лечения сахарного диабета является соблюдение строгого гликемического контроля. Руководства ADA/EASD 2012 и ADA 2015 рекомендуют своевременно начинать инсулинотерапию, что уменьшает риск микро- и макрососудистых осложнений.
Согласно данным международного интернет-опроса GAPP (Peyrot M. et al., 2012), включающего 1250 врачей, осуществляющих лечение пациентов с СД 1-го и 2-го типа, было установлено, что 72 % врачей общей практики и 79 % специалистов хотели бы лечить больных более активными методами, если бы не проблема гипогликемии. Эти данные свидетельствуют, что более целесообразно использовать инсулины, применение которых сопровождается меньшим риском развития гипогликемии и способствует улучшению гликемического контроля, а также уменьшению числа осложнений, связанных с субоптимальным контролем уровня глюкозы.
Поэтому на новый базальный инсулин Тожео СолоСтар и пациенты, и врачи возлагают большие надежды. Он обеспечивает хороший гликемический контроль и меньше колебаний глюкозы в крови, обладает продолжительным действием и возможностью гибкого дозирования, вызывает меньшее количество эпизодов гипогликемий, что позволяет улучшить качество жизни людей с сахарным диабетом.
Райнхард Х.А. Беккер, профессор отдела клинической фармакологии подразделения «Диабет» компании «Санофи», представил доклад «Инсулин гларгин U300: молекула — свойства — продукт».
Инсулин используется для лечения сахарного диабета почти целое столетие. За это время предпринято множество попыток разработать «идеальную» заместительную инсулинотерапию. И поскольку цель лечения — это имитация физиологической секреции, то требования к новому базальному инсулину включают: круглосуточную продолжительность действия, низкий риск развития гипогликемии, стабильное снижение уровня глюкозы и возможность гибкой дози–ровки.
Новый базальный инсулин длительного действия Тожео СолоСтар (Gla‑300) обладает более постоянным и продолжительным фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем по сравнению с инсулином лантус (Gla‑100). По сути, это та же молекула инсулина гларгин, доставляющая то же его количество, что и инсулина гларгин 100 ЕД/мл, но в 1/3 объема — 300 ЕД/мл. Следовательно, лекарственный препарат Тожео СолоСтар применяют 1 раз в сутки и при этом вместо 100 ЕД/мл он содержит 300 ЕД/мл. После инъекции Gla‑300 происходит образование меньшего подкожного депо вещества, что обеспечивает четкий фармакокинетический профиль с более последовательным и пролонгированным высвобождением инсулина.
Исследование M. Shiramoto et al. (2013) с применением одноразового введения препарата Gla‑100 (0,4 ЕД/кг) показало, что происходит значительное увеличение скорости введения глюкозы (СВГ) в течение первого часа, максимальное значение СВГ достигается через 12 часов, а затем наблюдается постепенное падение данного показателя. Применение Gla‑300 (0,4 ЕД/кг) вызывает стабильное повышение СВГ в течение 12 часов после введения дозы, затем до 24 часов отмечается небольшое снижение и уже после этого фиксируется стабильная СВГ до истечения 24–36 часов. Таким образом, благодаря пролонгированному действию препарата Gla‑300, при его использовании достигается лучший контроль уровня глюкозы, чем в случае с Gla‑100.
В исследовании R.H. Becker и соавторов (2015) фармакокинетический и фармакодинамический профили Gla‑300 и Gla‑100 изучены у больных СД 1-го типа методом эугликемического клэмпа в равновесном состоянии после введения препарата 1 раз в сутки в течение 8 дней, у которых отсутствовала эндогенная продукция инсулина (уровень С-пептида в плазме крови натощак < 0,3 нмоль/л). В связи с этим отмечаемая фармакокинетика/фармакодинамика после подкожной инъекции инсулина была обусловлена исключительно введенным инсулином. Результаты исследования продемонстрировали, что после подкожного введения последней дозы Gla‑300 и Gla‑100 (0,4 ЕД/кг на 8-й день) эугликемическое состояние сохранялось в течение 32,7 и 28,7 ч соответственно, в то время как для Gla‑300 в дозе 0,6 ЕД/кг этот показатель составил 35,3 ч. СВГ-профили Gla‑300 в равновесном состоянии показали стабильную неизменную активность на протяжении 24 ч с медленным снижением впоследствии. После введения равной дозы (0,4 ЕД/кг/сут) СВГ распределилась более ровно с Gla‑300 и оставалась более высокой спустя 24 ч после введения по сравнению с Gla‑100. СВГ-профили в равновесном состоянии отражают фармакокинетический паттерн с меньшими колебаниями при экспозиции. Экспозиция к инсулину Gla‑300 количественно определялась у более 50 % участников на протяжении 32 часов после введения дозы 0,4 ЕД/кг/сутки по сравнению с 28 часами после 0,4 ЕД/кг/сутки Gla‑100. Было установлено, что Т50 %-ИНС-АUC0-36 (ч) значительно длиннее для Gla‑300 по сравнению с Gla‑100, а именно 14,0 (12–15) и 10,9 (10–12) соответственно. Время, необходимое для достижения 50 % ИНС- и СВГ-AUC0-36 с Gla‑300, было примерно на 3 часа больше, чем для Gla‑100.
Отмечена также меньшая амплитуда концентрационных профилей в равновесном состоянии < 1 с Gla‑300 vs Glа‑100, соответственно, срединные значения (интерквартильные колебания) составили 0,8 (0,6–1,0) и 1,8 (1,3–2,3). Это указывает на сниженную флуктуацию при экспозиции к инсулину Gla‑300. Полученные результаты подтверждают заключение, что в равновесном состоянии Gla‑300 обладает более стабильным и пролонгированным ФК-профилем по сравнению с Gla‑100.
Фармакодинамическая характеристика, оцениваемая по СВГ-AUC, была немного меньше в течение 24 часов после введения Gla‑300 в дозе 0,4 ЕД/кг/сутки, чем для той же дозы Gla‑100, достигая более ровного уровня к 36-му часу после введения на 8-й день. Более ровная и более длительная глюкодинамическая активность также доказывается более длинным Т50 %-СВГ-AUC0-24/36 для Gla‑300 vs Gla‑100, когда они вводились в той же дозе (0,4 ЕД/кг/сут).
Так, Т50 %-СВГ-AUC0-24/36 составило 14,4 (11–16) и 11,0 (9–12) соответственно, а различие для обработки равнялось 2,49 (1,05 до 4,77) (Т-R (90% ДИ)). Жесткий гликемический контроль (≤ 105 мг/%) поддерживался на 5 часов дольше (медиана 30 часов) Gla‑300 по сравнению с Gla‑100. При этом концентрация инсулина и профили темпа инфузии глюкозы были более постоянны и распределены более равномерно на протяжении 24 часов для Gla‑300 по сравнению с верифицированными для Gla‑100.
Таким образом, Gla‑300 обеспечивает более гладкие и пролонгированные фармакокинетические и фармакодинамические профили по сравнению с Gla‑100. Действие Gla‑300 усиливалось в зависимости от дозы, его концентрация в плазме крови была измерима через 32 и 36 ч после инъекции препарата в дозе 0,4 и 0,6 Ед/кг соответственно. Помимо низкой вариабельности 24-часовой экспозиции к Gla‑300 и его глюкодинамического профиля, была показана также высокая воспроизводимость этих показателей (низкая междневная вариабельность) у больных СД 1-го типа.
В ходе двухвариантного клинического исследования (Becker R.H., 2014) была проведена оценка фармакологической активности препарата Gla‑300: дозу 0,4 ЕД/кг вводили людям с СД 1-го типа (n = 50) один раз в сутки на протяжении шести дней. В результате отмечали низкую вариабельность концентраций инсулина, среднее кумулятивное действие возрастало линейно в течение 24 часов, а среднее колебание средней концентрации на протяжении 24 часов составляло 3,3 (диапазон 2,7–4,7) мкЕД/мл.
Средний показатель вариабельности за один день, оцениваемый при помощи соотношения между максимальной и минимальной концентрацией в равновесном состоянии, составил 1,8 (в диапазоне 1,6–2,1), а средний перепад и среднее колебание между максимальной и минимальной концентрацией в равновесном состоянии соответственно 0,8 (диапазон 0,6–1,1) и 0,6 (0,4–0,8). Также был получен средний показатель вариабельности за один день в размере 17,4 % с коэффициентом вариабельности действия препарата между участниками 34,8 %. Таким образом, данное исследование показало, что при введении Gla‑300 наблюдается низкий показатель колебания концентраций инсулина в сочетании с высоким уровнем воспроизводимости действия инсулина гларгин.
С докладом «Новый инсулин Тожео СолоСтар: от инновационной идеи к клиническим преимуществам» выступил член-корреспондент НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный специалист-эндокринолог МЗ Борис Никитович Маньковский.
Использование только базального инсулина во многих случаях является предпочтительным стартовым режимом инсулинотерапии, так как характеризуется более низким риском развития гипогликемии и реже приводит к увеличению массы тела по сравнению с предварительно смешанными инсулинами или многократными ежедневными инсулиновыми инъекциями (базально-болюсная терапия). Поэтому базальная инсулинотерапия должна быть эффективной и причинять минимальные неудобства в повседневной жизни при различных стадиях заболевания как пациентам, не получавшим ранее инсулин, так и тем больным, кто использует комбинированную инсулинотерапию.
Клиническую безопасность и эффективность Gla‑300 в сравнении с Gla‑100 оценили в шести многоцентровых рандомизированных открытых 6-месячных клинических исследованиях фазы 3а в параллельных группах серии EDITION. В нем приняли участие более 3500 лиц с неконтролируемым диабетом, при этом исследования EDITION‑1–3 включали лиц с СД 2-го типа, а EDITION‑4 — с СД‑1-го типа. Исследования EDITION JP‑1 и EDITION JP‑2 провели среди японцев с СД 1-го и 2-го типа соответственно.
Все исследования включали 2-недельный скрининг, 6-месячный период лечения и три исследования — дополнительный 6-месячный период наблюдения для дальнейшей оценки эффективности и безопасности терапии. Все участники исследований были старше 18 лет и имели диагностированный в соответствии с критериями ВОЗ СД 2-го типа. В исследование EDITION-1 (n = 807) включали пациентов, которые на момент отбора получали базальную терапию инсулином Gla‑100 или НПХ-инсулином в комбинации с прандиальным инсулином в дозе более 42 ЕД/сутки, с метформином или без, с длительностью лечения не менее года. В исследование EDITION-2 (n = 811) были включены больные, получавшие по меньшей мере в течение 6 месяцев базальную инсулинотерапию, причем в течение последних 4 недель использовался инсулин Gla‑100 или НПХ-инсулин в дозе, превышающей 42 ЕД/сутки, в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами. Для участия в исследовании EDITION-3 (n = 878) пациенты должны были в течение 6 месяцев до начала скрининговой фазы использовать пероральные гипогликемические препараты и не иметь в анамнезе инсулинотерапии. В клиническом исследовании EDITION‑4 приняли участие 549 пациентов с СД‑1, получавших базальный инсулин в сочетании с инъекциями прандиального инсулина. В EDITION JP‑1 приняли участие японские пациенты с СД 1-го типа (n = 243), которые получали базальный инсулин в сочетании с дополнительными болюсными инъекциями во время приема пищи, в EDITION JP‑2 (n = 241) — японские пациенты с СД 2-го типа, получающие базальный инсулин и пероральные сахароснижающие препараты.
Оба объединенных анализа были выполнены для оценки следующих конечных точек эффективности: изменения уровня HbA1c по сравнению с исходным к концу 6-го мес.; доли пациентов с HbA1с < 7,0 % через 6 месяцев лечения; изменения среднего уровня глюкозы крови натощак, самостоятельно определяемого пациентами перед введением инсулина, по сравнению с исходным к концу 6-го мес.; изменения концентрации глюкозы плазмы крови натощак, определяемой в лаборатории, по сравнению с исходным к концу 6-го мес.
Предварительно определенные конечные точки безопасности и переносимости препаратов включали: долю участников, у которых возникал как минимум один эпизод ночной гипогликемии или гипогликемии в любое время суток (24 ч), количество эпизодов гипогликемии на одного участника за 6-месячный период исследования и среднегодовой показатель частоты гипогликемии (в пересчете на одного участника на год).
Все эпизоды гипогликемии классифицировались в соответствии с определением Американской диабетической ассоциации:
— тяжелая гипогликемия — событие, требующее помощи посторонних лиц для введения углеводов, глюкагона или других реанимационных мероприятий;
— подтвержденная симптоматическая гипогликемия — событие, при котором типичные симптомы гипогликемии подтверждены измерением концентрации глюкозы плазмы крови менее 3,9 ммоль/л;
— бессимптомная гипогликемия — подтвержденная уровнем глюкозы плазмы крови менее 3,9 ммоль/л.
Первичная конечная точка — не меньшая эффективность в снижении показателя гликированного гемоглобина была достигнута во всех 6 исследованиях.
В обобщенном анализе клинических исследований EDITION‑1, 2 и 3 выявлено, что за 6-месячный период лечения кумулятивное количество случаев подтвержденной (≤ 3,9 ммоль/л) или тяжелой гипогликемии в любое время суток в расчете на одного пациента было ниже в группе Gla‑300 по сравнению с Gla‑100. Количество случаев подтвержденной или тяжелой гипогликемии в любое время суток в пересчете на одного участника в год составило 15,22 в группе Gla‑300 и 17,73 в группе Gla‑100, при этом относительная разница достигла 14 % в пользу Gla‑300. При этом в группе Gla‑300 была достоверно ниже среднегодовая частота ночной гипогликемии (2,10 против 3,06 эпизода на одного пациента в год) при 31% относительной разнице в пользу Gla‑300. В исследовании EDITION JP‑2 частота случаев подтвержденной или тяжелой гипогликемии в ночное и любое время суток составляла 28,3 и 65,0 % в группе Gla‑300, 45,8 и 76,7 % — в группе Gla‑100. Таким образом, верифицировано 38% уменьшение частоты ночных гипогликемий (≥ 1 события) на протяжении 6-месячной терапии для Gla‑300 vs Gla‑100.
Подтвержденные или тяжелые случаи гипогликемии в исследовании EDITION‑4 в любое время суток и ночное время диагностированы среди субъектов группы Gla‑300 в 93 и 69 % случаев, в группе Gla‑100 — в 94 и 70 % соответственно. Соответствующие темпы частоты составили 78,4 и 72,5 события/участник/год для любого времени суток и 8,0 и 9,0 события/участник/год для ночных гипогликемий. Вместе с тем верифицировано значимое 31% снижение относительного риска (события/участник/год) ночных подтвержденных или тяжелых гипогликемий с Gla‑300 в первые 8 недель инсулинотерапии. В клиническом исследовании EDITION JP‑1 минимум один подтвержденный или тяжелый случай гипогликемии в любое время суток зафиксирован среди 96,7 и 97,5 % участников групп Gla‑300 и Gla‑100 соответственно. Также как минимум один подтвержденный или тяжелый случай гипогликемии в ночное время на протяжении 6-месячной терапии отмечали у 68,9 и 81,0 % участников групп Gla‑300 и Gla‑100 соответственно, т.е. темп гипогликемических событий на 15 % меньше с Gla‑300. На 29 % меньше участников, которые принимали Gla‑300 vs Gla‑100, имели низкий сахар крови в ночное время во время первых восьми недель терапии. Более того, Gla‑300 хорошо переносился на протяжении 12-месячной терапии, при этом отмечено значимо меньшее количество подтвержденных или тяжелых ночных гипогликемий при использовании Gla‑300 vs Gla‑100.
За 6-месячный период исследования доза базального инсулина увеличилась в обеих испытуемых группах в исследованиях EDITION. Средняя доза базального инсулина к концу 6-го мес. для Gla‑300 составила 0,85 ± 0,36 ЕД/кг/день, для Gla‑100 — 0,76 ± 0,32 ЕД/кг/день, то есть в группе Gla‑300 была больше на 12 %.
Во всех исследованиях EDITION Gla‑300 демонстрировал весовой нейтралитет относительно стартового уровня (увеличение веса меньше чем на 1 кг после 6 месяцев). Более того, прирост веса был значительно меньше на фоне применения терапии Gla‑300 (Toujeo®) по сравнению с терапией Gla‑100 (Lantus®) в исследовании EDITION‑2 (различие в весе через 6 месяцев: –0,58 кг; р = 0,015); EDITION‑4 (различие через 6 месяцев: –0,56 кг, р = 0,037) и EDITION JP‑1 (различие через 6 месяцев: –0,6 кг; р = 0,0347). В EDITION JP‑2 пациенты, леченные Toujeo®, теряли вес по сравнению с небольшим его увеличением в группе на Lantus® (–0,6 кг vs 0,4 кг соответственно, различие через 6 месяцев: –1,0 кг; р = 0,003).
С учетом того, что людям с диабетом зачастую необходимо проведение пожизненной инсулинотерапии, снижение прибавки массы тела при назначении Gla‑300 является его преимуществом перед Gla‑100, особенно для людей с СД 2-го типа, которые изначально имеют лишний вес или даже ожирение.
Во всех клинических исследованиях, проведенных до настоящего времени, сообщено о безопасности и хорошей переносимости препарата Gla‑300. Не отмечалось разницы в частоте возникновения нежелательных явлений между Gla‑300 и Gla‑100.
К наиболее распространенным серьезным нежелательным явлениям, соотносимым c проведенной терапией, относится реакция в месте введения препарата, о которой сообщали 0,7 и 2,7 % участников групп Gla‑300 и Gla‑100 соответственно. Реакции гиперчувствительности наблюдались у 13 (3,2 %) и 16 (3,9 %) пациентов с диабетом, получавших две соответствующие лекарственные формы инсулина. Также в обеих группах зафиксирован аналогичный уровень нежелательных явлений, возникших во время терапии, которые привели к преждевременному исключению участников из исследования (n = 6 – 1,5 % и n = 7 — 1,7 % в двух соответствующих группах).
Кроме того, в клинических исследованиях EDITION-1 и 2 были выделены 3-месячные субисследования, введенные с 6-го по 9-й месяц, в которых сравнивались гибкие (ГИ) и фиксированные интервалы (ФИ) дозирования. В ходе субисследований участники, получавшие инсулин Тожео СолоСтар, были рандомизированы в соотношении 1 : 1 на 6-м месяце и продолжили лечение с использованием фиксированной схемы дозирования или переходили на гибкую схему дозирования. Фиксированная доза подразумевала введение каждой дозы базального инсулина каждый вечер в одно и то же время. Гибкая схема — введение инсулина в предпочтительный момент времени по вечерам в пределах 3 часов (24 ± 3 ч) и через максимальные интервалы (точно на 3 часа раньше или позже установленного времени инъекции) на протяжении как минимум 2 дней каждую неделю.
В подысследовании EDITION‑1 модифицированная популяция, получившая лечение, состояла из 53 и 55 участников групп ФИ и ГИ соответственно. Снижение средних исходных значений уровня HbA1с составило 0,21 (0,11) % и 0,15 (0,12) % в двух соответствующих группах. Данные 53 участников группы ФИ и 56 участников группы ГИ (safety population — выборка для оценки безопасности) показали, что частота случаев гипогликемии ночью или в любое время суток являлась одинаковой при обоих исследуемых интервалах введения дозы препарата (ФИ 22,6 и 66,0 % соответственно; ГИ 26,8 и 57,1 % соответственно). Частота инъекций в пределах интервалов дозирования (24 ± < 1 часа, 1–2,5 часа либо > 2,5 часа) колебалась между 87,7; 8,4 и 3,9 % в группе ФИ и 63,4; 13,5 и 23,0 % в группе ГИ. Подобное отсутствие модулирующего влияния ФИ vs ГИ введения инсулина Gla‑300 на гликемический контроль и частоту гипогликемий верифицировано в EDITION‑2 (модифицированная популяция по режимам введения препарата состояла из 42 и 44 участников соответственно).
Следует подчеркнуть, что post-hoc-анализ результатов EDITION‑1 и 2 показал, что люди c СД 2-го типа, переведенные с двукратного ежедневного введения базального инсулина на однократное ежедневное введение Gla‑300, достигали сопоставимого гликемического контроля с меньшим количеством гипогликемий по сравнению с пациентами, переведенными на Gla‑100.
Таким образом, на основании всего вышеперечисленного можно сделать вывод, что новое поколение инсулина гларгин (Тожео СолоСтар) обеспечивает:
— более постоянный и пролонгированный профиль фармакокинетики/фармакодинамики, низкую вариабельность гликемического профиля и стабильный контроль уровня глюкозы в крови 24 часа;
— сравнимое с Лантус® снижение уровня НbА1с в рандомизированных контролируемых исследованиях с дизайном treat to target;
— более низкий риск подтвержденной/тяжелой ночной гипогликемии, даже во время инициального периода лечения при СД 2-го и 1-го типа;
— гибкость, в случае необходимости, времени введения дозы, в рамках ± 3-часового окна;
— снижение массы тела или нейтральный эффект;
— сравнимая безопасность и хорошая переносимость в целом.
Также следует отметить, что инсулин гларгин 300 ЕД/мл может быть полезен в популяции пожилых пациентов с СД 2-го типа, которые особенно уязвимы для гипогликемии и ее негативных последствий. С этой целью в настоящее время проводится рандомизированное открытое многоцентровое 26-недельное трехфазное исследование в двух параллельных группах SENIOR, в котором оценивается безопасность и эффективность Gla‑300 по сравнению с Gla‑100 у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет) с СД 2-го типа, который плохо контролируется с помощью противодиабетической терапии, не включающей инсулин, либо с применением базального инсулина в качестве единственного. Первичным критерием эффективности является изменение HbA1c от исходного значения до 6-го месяца. Завершение исследования планируется в июне 2016 года.
Стартовала программа исследований реальной клинической практики с применением препарата Тожео СолоСтар с участием более 4500 взрослых пациентов с СД 2-го типа из США и Европы, предназначенная для изучения клинической эффективности и использования медицинской помощи у людей с СД 2-го типа. В исследовании были выделены 3 группы:
— группа Achieve control включает 3270 пациентов с СД 2-го типа, ранее не получавших инсулин (США). Первичная конечная точка в данном исследовании: комбинированная конечная точка (НbА1c + гипогликемия) согласно критериям HEDIS;
— группа Reach control включает 680 пациентов с СД 2-го типа, также не получавших инсулин (ЕС). Первичная конечная точка: изменение уровня НbА1c;
— группа Regain control включала 580 пациентов с СД 2-го типа, не контролируемым на фоне приема только базального инсулина (ЕС). Первичная конечная точка: изменение уровня НbА1c.
Предварительные результаты исследования ожидаются в 2017 году.