Журнал «Медицина неотложных состояний» 2 (81) 2017
Вернуться к номеру
Питання лікування, вторинної профілактики тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок і тромбоемболії легеневої артерії
Рубрики: Медицина неотложных состояний
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
До венозної тромбоемболії (ВТЕ) відносять стани тромбозу глибоких вен (ТГВ) нижніх кінцівок і тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА).
ВТЕ є частим ускладненням у госпіталізованих пацієнтів хірургічного та терапевтичного профілю.
За даними дослідження Worcester DVT (2011), щороку реєструється 170 000 нових та 90 000 повторних епізодів венозних тромбозів та тромбоемболій.
ВТЕ є третім за частотою серцево-судинним захворюванням після гострого коронарного синдрому та інсульту.
ТЕЛА — найсерйозніший клінічний прояв ВТЕ. Оскільки ТЕЛА частіше за все є наслідком ТГВ, більшість отриманих даних щодо епідеміології, факторів ризику та історії хвороби отримано в дослідженнях із вивчення ВТЕ в цілому. Справжню поширеність ТЕЛА важко визначити через її перебіг без клінічних проявів у 80 % хворих. Діагноз може бути раптовою знахідкою. У деяких випадках маніфестацією ТЕЛА може бути раптова смерть [1].
Крім того, ТЕЛА ускладнює багато захворювань. Відомо, що серед пацієнтів терапевтичного профілю ТЕЛА найчастіше виникає при інсульті (65 %), інфаркті міокарда (22 %), гострих терапевтичних захворюваннях (понад 15 %), а також у людей похилого віку (9 %). За даними Фремінгемського дослідження, смертність від ТЕЛА становить 15,6 % від усієї госпітальної смертності (при хірургічних захворюваннях — 18 %, терапевтичних — 82 % випадків) [2].
Згідно з результатами різних досліджень, смертність пацієнтів із гострою ТЕЛА коливається від 1,4 до 17,4 % протягом 3 місяців від початку, а віддалена смертність — 16 %. Смертність без лікування сягає 30 % [2]. Ускладнення, пов’язані з ТЕЛА, та рецидиви є головними причинами ранньої смертності, на той час як супутні захворювання — причина пізньої смертності.
Ризик ВТЕ може зберігатися протягом значного проміжку часу після появи факторів тромбоутворення (оперативне втручання, іммобілізація, госпіталізація тощо). Крім того, ризик ВТЕ залишається високим практично в однієї третини пацієнтів протягом 8 років після епізоду ВТЕ. Більше ніж у 30 % пацієнтів після першого епізоду ТГВ виникають посттромботичний синдром (ПТС) і хронічна легенева гіпертензія (легеневе серце). У більшості хворих розвиваються ознаки та симптоми ПТС протягом 2 років після гострого випадку, а в 5–10 % розвивається тяжкий ПТС із хронічною венозною варикозною виразкою [1].
Виділяють вроджені (дефіцит антитромбіну III, дисфібриногенемія, гіпергомоцистеїнемія, мутація гена протромбіну тощо) та набуті фактори ризику ВТЕ. До найважливіших набутих факторів ризику венозного тромбозу належать:
— онкологічні захворювання (тканинний фактор, пухлинні клітини мають тромбогенні властивості, тому венозний тромбоз може стати маркером раку);
— іммобілізація;
— травма;
— вагітність;
— прийом оральних контрацептивів;
— оперативне втручання (хворі, госпіталізовані для хірургічного втручання, мають щонайменше один фактор ризику ТГВ);
— попередні епізоди ВТЕ;
— вік (частота ТГВ зростає з віком) та ін. [1].
Клінічні симптоми ТЕЛА неспецифічні, вони спостерігаються й при інших серцево-судинних і легеневих захворюваннях. Головні їх особливості — раптовий початок, відсутність іншої видимої причини розвитку (пневмонії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності тощо). Слід звертати особливу увагу на той факт, що посилення диспное (задишки) у пацієнтів, які мають супутню патологію серця і/або легенів, може бути єдиним симптомом розвитку ТЕЛА. Відсутність таких симптомів, як задишка, тахіпное, тахікардія, біль у грудній клітці, ставлять під сумнів діагноз ТЕЛА. Часто наголошується на невідповідності між розмірами ТЕЛА та її клінічними проявами, що залежать від початкового стану серцево-судинної й дихальної систем [2].
Тенденція до збільшення захворюваності та висока частота рецидивів привертають увагу до зазначеної проблеми. Постає питання: що доцільніше з економічної точки зору — лікувати ТГВ чи запобігати його виникненню? З’ясовано, що профілактика коштує вдвічі менше [3].
Важливими є питання як первинної, так і вторинної профілактики, оскільки саме рецидиви — основна причина виникнення смерті у хворих з успішно пролікованою ТЕЛА. Відзначимо, що близько 75 % усіх ВТЕ реєструють уже після виписки зі стаціонару.
Без профілактики частота об’єктивно підтвердженого госпітального ТГВ приблизно становить від 10 до 40 % серед хворих у загальній хірургії та від 40 до 60 % — після великих ортопедичних операцій. До 25–30 % тромбів вражають глибокі вени, й ці тромби з великою ймовірністю можуть призвести до ТЕЛА. У хірургічних та ортопедичних хворих ТЕЛА приблизно в 10 % є основною причиною стаціонарних летальних випадків. До причин підвищеного ризику тромботичних ускладнень (тромбоз вен нижніх кінцівок, ТЕЛА) у післяопераційному періоді належать гіперкоагуляція, крововтрата, гіпотензія, іммобілізація [2].
Лікування ТЕЛА — складне завдання, оскільки насамперед ця патологія потребує швидкої диференціальної діагностики. Зараз адекватну терапію, засновану на використанні вірогідних маркерів її вибору (гіпотензія/шок, дисфункція правого шлуночка, визначення біомаркерів), отримують менше від 5 % хворих із ТЕЛА [2].
Згідно зі світовими рекомендаціями, 80 % хворих із ТГВ повинні отримувати антикоагулянтну терапію (АКТ). І лише у випадку, коли є протипоказання до неї, застосовують інші методи. Усі рекомендації, крім АКТ, мають низький рівень доказів: тромболізис, хірургічні втручання — ІІС, встановлення кава-фільтра — ІІВ. Терміни початку АКТ досі є предметом обговорення. Згідно з рекомендаціями АССР (2015), АКТ має бути початковою, тривалою (3 міс.) або повинна проводитись невизначено довго [4].
Встановлення тривалості АКТ і дозування антикоагулянту відіграють велику роль у визначенні прогнозу захворювання. Якщо передчасно відмінити АКТ або неправильно дібрати дозу препарату, то можливий рецидив ТЕЛА, зокрема з летальними наслідками. Тому чітке дотримання лікарями, які призначають АКТ, розроблених рекомендацій — важлива умова. Антикоагулянти призначають щонайменше на термін 3 міс. у разі дистальних або проксимальних тромбозів зі з’ясованою причиною і на 6–12 міс. — у разі ідіопатичних тромбозів. При онкологічних захворюваннях тривалість АКТ залежить від факторів ризику [4].
До недавнього часу (до широкого впровадження в клінічну практику нефракціонованого гепарину) тривала АКТ здійснювалася за рахунок введення препаратів з непрямою дією і з можливістю перорального прийому — непрямих антикоагулянтів. Антагоністи вітаміну K (АВK) до останнього часу були єдиними пероральними антикоагулянтами, доступними для клінічного використання, що застосовувались для первинної та вторинної профілактики венозних і артеріальних тромбоемболічних подій. АВK виявилися дуже ефективними при багатьох станах та використовуються протягом понад 50 років у мільйонів пацієнтів у всьому світі. Але за цей час стали добре відомі і їх негативні ефекти й слабкі сторони [1].
Сьогодні отримано достатню доказову базу щодо застосування новітніх пероральних антикоагулянтів (НПАК) у пацієнтів із ТГВ, завдяки яким зроблено крок уперед порівняно з гепаринами й антагоністами вітаміну K. Нові інгібітори фактора Xa і прямі інгібітори тромбіну стали альтернативою традиційним антикоагулянтам, при цьому немає необхідності в рутинному моніторингу, вони мають меншу кількість лікарських взаємодій, має значення й зручність перорального прийому [1].
НПАК для первинної профілактики застосовують лише в ортопедії/травматології. У решті випадків ці препарати використовують для вторинної профілактики рецидивів та лікування ТГВ, ТЕЛА. Згідно з сучасними рекомендаціями, застосування НПАК слід поєднувати з використанням низькомолекулярного гепарину, варфарину, АВK [3, 4].
Дабігатран
У дослідженнях RE-COVER (n = 2564) та RE-COVER II (n = 2589) оцінювали дабігатран для лікування гострої ВТЕ. Обидва дослідження були рандомізованими подвійними сліпими з дизайном подвійної імітації для порівняння фіксованої дози дабігатрану (150 мг два рази на день) з варфарином (міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) 2,0–3,0) протягом 6-місячного періоду. Початкові парентеральні антикоагулянти вводили протягом принаймні 5 днів у кожному дослідженні.
Первинною кінцевою точкою для обох досліджень були симптоматичний і об’єктивно перевірений рецидив ВТЕ або пов’язана з ВТЕ смерть (тобто ТЕЛА зі смертельними наслідками). Ефективність дабігатрану виявилася не меншою в зниженні рецидиву ВТЕ порівняно з варфарином у RE-COVER (2,4 проти 2,1 % відповідно; відношення ризиків (ВР) = 1,10; 95% довірчий інтервал (ДІ): 0,65–1,84) і RE-COVER II (2,3 проти 2,2 % відповідно, ВР = 1,08; 95% ДІ: 0,64–1,80).
Додатково показники частоти розвитку кровотеч були схожими в групах дабігатрану й варфарину в кожному випробуванні (RE-COVER — 1,6 проти 1,9 % відповідно; ВР = 0,82; 95% ДІ: 045–1,48; RE-COVER II — 1,2 проти 1,7 % відповідно; ВР = 0,69; 95% ДІ: 0,36–1,32). Усі інші побічні ефекти були подібними між групами пацієнтів. Пацієнти, які отримували дабігатран у дослідженні RE-COVER, були більш схильні до диспепсії порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин (2,9 проти 0,6 % відповідно; р = 0,001), імовірно, через наявність винної кислоти в молекулі дабігатрану.
RE-COVER II було розпочато після завершення оригінального дослідження RE-COVER через недостатню кількість рецидивів ВТЕ. Об’єднаний аналіз 5107 пацієнтів з RE-COVER і RE-COVER II показує не меншу ефективність дабігатрану порівняно з варфарином (2,4 проти 2,2 % відповідно; ВР = 1,09; 95% ДІ: 0,76–1,57) і демонструє аналогічні показники великих кровотеч (1,4 проти 2,0 %; ВР = 0,73; 95% ДІ: 0,48–1,11).
Ривароксабан
Програма клінічних досліджень ривароксабану була розроблена з метою демонстрації ефективності препарату для первинної й тривалої терапії гострого ТГВ і ТЕЛА та запобігання їх рецидивам. Під час трьох рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази ІІІ було вивчено понад 9400 пацієнтів (дослідження Einstein DVT, Einstein PE та Einstein Extension), додатково здійснено зведений аналіз за заданими параметрами досліджень Einstein DVT і Einstein PE. Загальна тривалість комплексного лікування в усіх дослідженнях становила максимум 21 місяць.
В усіх дослідженнях фази ІІІ застосовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективності. Первинним показником ефективності були рецидиви ВТЕ, за клінічними проявами визначені як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА. Вторинний показник ефективності визначався як сукупність рецидивів ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летальних випадків з усіх причин. У дослідженні Einstein DVT ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну K за первинним показником ефективності, р < 0,0001 (за показником «не поступається»); відношення ризиків становило 0,680 (0,443–1,042), р = 0,076 (за показником «перевершує»). У дослідженні Einstein PE ривароксабан не поступається еноксапарину/антагоністу вітаміну K стосовно первинного показника ефективності, р = 0,0026 (за показником «не поступається»); відношення ризиків становило 1,123 (0,749–1,684). У дослідженні Einstein Extension ривароксабан продемонстрував перевагу щодо плацебо стосовно первинних та вторинних показників ефективності. Частота подій головного показника безпеки (масивні кровотечі) у пацієнтів, які отримували ривароксабан по 20 мг 1 раз на добу, була кількісно незначно вищою порівняно з плацебо. Частота виникнення подій вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була вищою в пацієнтів, які отримували ривароксабан по 20 мг на добу, порівняно з плацебо [6].
Апіксабан
Клінічна програма (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапарином/варфарином, AMPLIFY-EXT: апіксабан порівняно з плацебо) була розроблена з метою демонстрації ефективності та безпеки апіксабану для лікування ТГВ і/або ТЕЛА (AMPLIFY) [7] та розширених можливостей препарату в профілактиці рецидивів ТГВ і/або ТЕЛА після 6–12 місяців лікування ТГВ і/або ТЕЛА за допомогою антикоагулянтів (AMPLIFY-EXT) [8].
Обидва дослідження були рандомізованими подвійними сліпими міжнародними випробуваннями в паралельних групах, що проводилися за участю пацієнтів із симптоматичним проксимальним ТГВ або симптоматичною ТЕЛА. Усі основні кінцеві точки безпеки та ефективності оцінювалися незалежним комітетом на підставі замаскованих даних.
У дослідженні AMPLIFY 5395 пацієнтів були рандомізовані: у групу лікування апіксабаном пер–орально по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим застосуванням апіксабану перорально по 5 мг 2 рази на добу протягом 6 місяців; групу лікування еноксапарином по 1 мг/кг 2 рази на добу підшкірно протягом принаймні 5 днів (до досягнення показника МНВ ≥ 2) та групу лікування варфарином (цільовий діапазон значень МНВ: 2,0–3,0) перорально протягом 6 місяців.
Середній вік пацієнтів становив 56,9 року, і у 89,8 % рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.
Для пацієнтів, які увійшли до групи варфарину, середній відсоток часу перебування в терапевтичному діапазоні показника МНВ (2–3,0) становив 60,9. Апіксабан продемонстрував зниження частоти рецидивуючої симптоматичної ВТЕ або летальних випадків, пов’язаних із ВТЕ, при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна МНВ. Для найвищого квартиля щодо середнього значення відношення ризиків для апіксабану та еноксапарину/варфарину становило 0,79 (95% ДІ: 0,39–1,61).
У цьому дослідженні було показано, що апіксабан не поступається еноксапарину/варфарину за такою комбінованою первинною точкою, як класифікована рецидивуюча симптоматична ВТЕ (ТГВ або PE без летальних наслідків) чи летальний наслідок, пов’язаний із ВТЕ.
Ефективність апіксабану під час початкового курсу лікування ВТЕ була порівнянною в пацієнтів, які отримвали препарат з метою лікування ТЕЛА (ВР = 0,9; 95% ДІ: 0,5–1,6) та ТГВ (ВР = 0,8; 95% ДІ: 0,5–1,3). Ефективність для різних підгруп, у тому числі класифікованих за віком, статтю, індексом маси тіла, функцією нирок, величиною показника ТЕЛА, місцем розташування тромбу ТГВ, а також попереднім застосуванням парентерального гепарину, у цілому була подібною.
Основною первинною кінцевою точкою для аналізу безпеки була кровотеча. У цьому дослідженні апіксабан виявив статистично вагомі переваги порівняно з еноксапарином/варфарином за первинною кінцевою точкою безпеки (ВР = 0,31, 95% ДІ: 0,17–0,55, р < 0,0001).
Встановлені показники значної кровотечі та клінічно вагомої невеликої кровотечі (КВНК) у будь-якій анатомічній ділянці, як правило, були нижчими в групі апіксабану порівняно з групою еноксапарину/варфарину. Класифікована за системою ISTH (Міжнародне товариство тромбозу та гемостазу) значна шлунково-кишкова кровотеча мала місце в 6 пацієнтів (0,2 %), яким застосовували апіксабан, та в 17 пацієнтів (0,6 %), які приймали еноксапарин/варфарин [7].
У дослідженні AMPLIFY-EXT 2482 пацієнти були рандомізовані в групу лікування апіксабаном по 2,5 мг двічі на добу перорально, у групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на добу перорально або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завершення початкового курсу лікування антикоагулянтами протягом 6–12 місяців. Серед них 836 пацієнтів (33,7 %) брали участь у дослідженні AMPLIFY перед залученням до участі в дослідженні AMPLIFY-EXT.
Середній вік пацієнтів становив 56,7 року, і в 91,7 % рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.
У цьому дослідженні обидві дози апіксабану виявили статистично вагомі переваги порівняно з плацебо за такою первинною кінцевою точкою, як симптоматична рецидивуюча ВТЕ (ТГВ чи ТЕЛА без летальних наслідків) або летальні наслідки з будь-якої причини.
Ефективність апіксабану в профілактиці рецидиву ВТЕ залишалася стабільною в різних підгрупах, у тому числі класифікованих за такими ознаками, як вік, стать, індекс маси тіла та функція нирок.
Первинною кінцевою точкою безпечності була значна кровотеча протягом періоду лікування. У цьому дослідженні частота значних кровотеч для обох доз апіксабану не мала статистичних відмінностей від плацебо. Не було відзначено статистично вагомої різниці за частотою значних, незначних кровотеч, кровотеч КВНК та усіх кровотеч між групами застосування апіксабану у дозі 2,5 мг двічі на добу та плацебо.
Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча спостерігалася в 1 (0,1 %) пацієнта, який приймав апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу, її не було в жодного пацієнта, який приймав апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, і вона була відзначена в 1 (0,1 %) пацієнта, який приймав плацебо [8, 9].
Отже, на сьогодні новітні пероральні антикоагулянти починають все впевненіше посідати належне місце в лікуванні та вторинній профілактиці ТГВ нижніх кінцівок та ТЕЛА.
Матеріали підготовлені, надані та надруковані
за підтримки компанії «Файзер».
WUKAPI2017035.
Список литературы
1. Глумчер Ф.С., Мишалов В.Г., Никоненко А.С. та ін. Тромбоемболія легеневої артерії. — К.: Видавець Заславський А.Ю., 2016. — 523 с.
2. Уніфікований клінічний протокол екстреної медичної допомоги «Тромбоемболія легеневої артерії». Затверджено наказом Міністерства охорони здоров’я від 15 січня 2014 року № 34.
3. Коваленко В.М., Пархоменко О.М., Воронков Л.Г., Дзяк Л.А., Сичов О.С., Карпенко Ю.І., Ячник А.І., Чернуха Л.М., Іркін О.І. Персоніфікований підхід до профілактики та лікування тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями // Український кардіологічний журнал. — 2016. — 4. — 109-119.
4. Kearon С., Akl E.A., Ornelas J. еt al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report // Chest. — 2016. — № 149(2). — С. 315-352.
5. Ogbonna K.C., Dixon D.L. Critical appraisal of dabigatran in the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism // Journal of Blood Medicine. — 2015. — 6. — 177-184.
6. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу ривароксабан. Реєстраційне посвідчення МОЗ України № UA/9201/01/03 від 15.12.2016.
7. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A. еt al. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism // N. Engl. J. Med. — 2013. — 369. — 9, August 29. — 799-808.
8. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A. еt al. Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism // N. Engl. J. Med. — 2013. — 368. — 8, February 21. — 699-708.
9. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу ЕЛІКВІС (ELIQUIS®). Реєстраційні посвідчення МОЗ України № UA/13699/01/01, UA/13699/01/02 від 27.06.2014, 01.12.2016.