У бюлетені Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), виданому у квітні 2017 р., зазначено: «Світ довго ігнорував попередження, що деякі антибіотики втрачають ефективність після десятиліть надмірного й неправильного використання в медицині, ветеринарії й сільському господарстві. Противірусні, протипаразитарні й протигрибкові препарати також стають все більш неефективним. Хоча ми живемо в столітті технологій і інновацій, ми незабаром опинимося в епосі, коли прості інфекції вбивають мільйони людей щороку» [1]. Цей документ також містить нагадування про необхідність підготовки кожною країною до травня 2017 р., згідно з резолюцією ВООЗ № 68.7, відповідного національного плану боротьби зі стійкістю мікроорганізмів до антибіотиків.
У докладному звіті ВООЗ з цих питань особливу увагу приділено резистентності до антибіотиків резерву основних семи мікробних патогенів, у тому числі Klebsiella pneumoniae як провідної причини внутрішньолікарняних інфекцій — пневмонії, сепсису, інфекцій новонароджених і пацієнтів відділень інтенсивної терапії [2]. Зазначається, що ця бактерія з природною генетичною стійкістю до пеніцилінів (у тому числі до ампіциліну й амоксициліну) стає все більш резистентною до пероральних антибактеріальних препаратів, таких як котримоксазол і фторхінолони, у країнах Європи виявлено високий рівень її стійкості до ІІІ генерації цефалоспоринів, а в багатьох інших регіонах світу — до карбапенемів, тому більше половини пацієнтів з інфекціями, викликаними Klebsiella pneumoniae, мають шанс померти, не отримавши належної антибактеріальної терапії.
Саме так і сталося у вересні минулого року, коли в одній з лікарень Невади (США) померла пацієнтка з остеомієлітом, ускладненим синдромом системної запальної відповіді, викликаним мультирезистентним штамом Klebsiella pneumoniae [3]. Бактерія виявила стійкість до 26 антибіотиків — усіх дозволених для використання в США, але найбільш тривожною для медиків стала відсутність її реакції на колістин, також відомий як поліміксин Е, який ще донедавна вважали перспективним антибіотиком ХХІ сторіччя. Цей ефективний проти більшості грамнегативних бактерій поліпептидний антибіотик не використовується рутинно внаслідок своєї токсичності, але належить до препаратів резерву терапії інфекцій, викликаних мультирезистентними мікроорганізмами (синьогнійною паличкою, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter) [4]. Стійкість бактерій до колістину виявляється виключно рідко та обумовлена наявністю гену mcr-1, поширення якого пов’язують з частим використанням колістину на тваринницьких фермах в Китаї.
Але існують і інші припущення стосовно механізмів розвитку резистентності Klebsiella pneumoniae до колістину. Одне з них знайшло підтвердження в роботі групи британських вчених, опублікованій в 2016 р. у журналі «Antimicrobial Agents and Chemotherapy» Американського товариства мікробіології [5], у якій було доведено, що стійкість Klebsiella pneumoniae до колістину може розвиватись внаслідок застосування одного з найбільш поширених у світі антисептиків — хлоргексидину (ХГ). Повне секвенування геному бактерій дозволило дослідникам визначити певні мутації та порушення експресії генів, що призводять до появи у лікарняних штамів Klebsiella pneumoniae здатності не тільки виживати в умовах дії високих концентрацій ХГ-умісних дезінфікуючих засобів, але й набувати резистентність до колістину: у п’яти із шести лікарняних штамів адаптація до антисептика підвищувала значення максимальної інгібуючої концентрацій (МІК) колістину з 2–4 мг/л до > 64 мг/л. Також виявлено, що внесення плазміди, що містить один з мутантних генів антибіотикорезистентності — phoPQ, викликало розвиток стійкості до колістину в «дикого» штаму клебсієл, але без одночасного підвищення резистентності до ХГ.
Один із співавторів роботи, інфекціоніст J.M. Sutton, коментуючи результати дослідження он-лайн виданню «ScienceDaily», наголосив, що підвищення стійкості бактерій до ХГ може справляти значний негативний вплив на здатність запобігти внутрішньогоспітальним інфекціям та ускладненням після хірургічних втручань [6].
Слід відзначити ще одне важливе спостереження британських вчених: розвиток під впливом ХГ резистентності клебсієл до колістину супроводжувався порушенням складу бактеріальної мембрани та зміною рівнів MIК азитроміцину, тейкопланіну й цефепіму. Подібне явище можна пояснити з огляду на механізм антибактеріальної дії ХГ, що полягає в здатності змінювати властивості цитоплазматичної мембрани мікроорганізмів. Як відомо, після дисоціації солей ХГ утворюються катіони, що вступають в реакцію з негативно зарядженими оболонками бактерій, при цьому ліпофільні групи препарату сприяють дезінтеграції ліпопротеїнової мембрани, внаслідок чого відбувається порушення осмотичної рівноваги, швидка втрата клітинного вмісту та загибель бактерії [7]. Не можна виключати, що подібне підвищення проникності стінок бактерій здатне призводити до полегшення передачі плазмід, що містять ген антибіотикорезистентності, від резистентних мікроорганізмів до інших штамів або навіть інших видів бактерій і, як наслідок, до прогресування тотальної мультирезистентності.
Обговорюючи потенційну небезпеку широкого застосування ХГ, важливо також згадати про його здатність викликати широкий діапазон алергічних реакцій — від контактного дерматиту, професійної астми, токсикодермії до тяжких проявів гіперчутливості І типу у вигляді кропив’янки та анафілактичного шоку. Перший подібний випадок анафілаксії був зареєстрований у Японії в 1985 р., пізніше все частіше почали з’являтись публікації про тяжкі алергічні реакції на препарат під час проведення хірургічних втручань та урологічних процедур [8, 9].
Підвищення ризику появи негативних ефектів ХГ пов’язане в першу чергу з його довготривалим та широким використанням у різних галузях медицини, а також у побуті та при виробництві деяких товарів. Препарат було створено понад 70 років тому, у 1950 р., однією з комерційних фірм Великобританії («Imperial Chemical Industries, Ltd»), а в 1954 р. на фармацевтичному ринку з’явився перший антисептик на основі ХГ. У подальшому бактерицидні, протистоцидні, фунгіцидні властивості препарату почали широко використовувати в хірургії та акушерстві (для обробки рук медперсоналу та операційного поля, дезінфекції інструментарію, деконтамінації операційних ран, родових шляхів, шкірних покривів і пупкової ранки новонароджених, сечових шляхів), для профілактики венеричних хвороб (сифілісу, гонореї, трихомоніазу), у стоматології та отоларингології, для обробки мікротравм [9, 10].
Потенційно небезпечними щодо виникнення алергічних реакцій можуть бути водні або водно-спиртові розчини 0,02–4% ХГ біглюконату для дезінфекції, у тому числі ті, що застосовують для просочування хірургічних пов’язок, губок, тампонів, а також наявність препарату в складі різноманітних пластирів, гелів та кремів. Крім того, він є компонентом багатьох інших безрецептурних засобів: рідини для полоскання рота, зубної пасти, лосьйонів, мазей, супозиторіїв, дезінфікуючих розчинів і рідин для очищення, а також є консервантом у контактній рідині для очних лінз та в деяких косметологічних засобах. Причиною алергічних реакцій також можуть стати приховані форми цього антисептика в складі бактерицидного покриття для центральних венозних катетерів та гелю (Instillagel), що зазвичай використовується як антисептичний і знеболювальний лубрикант при катетеризації сечових шляхів, вагінальних та ректальних дослідженнях [10].
В експерименті, проведеному тайванськими дослідниками, щоденні шкірні аплікації 4% розчину ХГ глюконату призвели до розвитку місцевої алергічної реакції І ступеня у вигляді свербежу та гіперемії в 5 % тайванських медиків (переважно медсестер та помічників медсестер). Зважаючи на те, що більшість з них мали в анамнезі алергічні прояви (дерматит, алергію на пил), автори роботи рекомендували посилити контроль за станом шкіри при використанні антисептиків, особливо в осіб з наявністю в анамнезі алергічних реакцій [11].
«У Великобританії все частіше визначається негайна гіперчутливість до хлоргексидину» — під такою назвою група британських вчених опублікувала в журналі «Allergologia et Immunopathologia» результати аналізу шести випадків розвитку життєзагрозливих анафілактичних реакцій під час оперативних втручань, які виникали через 10–20 хвилин після експозиції ХГ у складі гелів, тампонів і покриття катетерів [10]. У п’яти з цих хворих відмічались алергічні реакцій на ХГ в анамнезі, усі шість мали підвищений рівень специфічного IgE (sIgE) до ХГ, також виявлено позитивні шкірні прик-тести (ПТ) та підвищення рівня триптази в усіх пацієнтів, обстежених за допомогою цих методів. Інші імовірні причини розвитку алергічної реакції були виключені шляхом визначення sIgE та проведення шкірних тестів до латексу та всіх медикаментів, що застосовувались для анестезії, до або під час хірургічного втручання. Підбиваючи підсумки роботи, дослідники запропонували включити до стандартних методик оцінки алергологічного статусу пацієнтів виявлення в анамнезі алергічних реакцій на ХГ та при їх наявності лабораторне підтвердження гіперчутливості до цього препарату з визначенням sIgE, проведенням ПТ та інтрадермального тесту (ІДТ).
Спеціалісти з відділення клінічної імунології та алергології університету Женеви (Швейцарія) навели результати власних спостережень трьох пацієнтів з анафілактичними реакціями на ХГ, що виникли після дезінфекції рани, вульвовагінальної дезінфекції та катетеризації уретри (з використанням Instillagel) [12]. Вчені підтримали думку своїх англійських колег щодо доцільності застосування sIgE, ПТ та ІДТ як високочутливих та специфічних діагностичних методів визначення алергії на ХГ та додатково рекомендували:
— для уникнення системних реакцій починати проведення шкірних тестів з низьких концентрацій препарату для ПТ — 0,5% водного розчину глюконату ХГ, розведеного у співвідношенні 1 : 10 з 0,9% NaCl; при негативній відповіді — проводити ПТ з нерозведеним ХГ, а в разі негативного результату — переходити до ІДТ, починаючи з розведення 1 : 10 000 000;
— проводити оцінку шкірних тестів на ХГ не раніше ніж через 25 хвилин після їх постановки.
На початку 2017 р. дослідники з Іспанії описали 2 випадки анафілактичних реакцій у дітей після місцевого застосування ХГ [13], підтверджені визначенням підвищеного рівня триптази, високими значеннями sIgE та позитивними результатами ПТ. Обговорюючи патогенез анафілаксії при застосуванні цього препарату, автори роботи погодились з раніше висунутим припущенням про зв’язок алергічної реакції І типу на ХГ з його здатністю утворювати опосередковані нуклеофільними групами гаптенові нековалентні сполуки з тирозином, лізином та триптофаном.
У березні 2017 р. Американське управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів (FDA), враховуючи збільшення частоти подібних випадків тяжких алергічних реакцій на ХГ (у тому числі 2 летальних випадки) протягом останніх років, випустило застереження про ризик алергічних реакцій при використанні безрецептурних антисептичних препаратів на основі ХГ глюконату та зобов’язало їх виробників розмістити на етикетках до препаратів попередження про цей ризик [14, 15]. FDA рекомендувало медичним працівникам перед призначенням будь-якого продукту на основі ХГ глюконату ставити пацієнтам запитання про те, чи не було у них алергічних реакцій на антисептики, та попереджати про необхідність негайного звернення за медичною допомогою в разі появи будь-яких алергічних симптомів під час використання цих препаратів. Також медичних працівників закликали повідомляти про небажані явища на тлі застосування ХГ за допомогою системи MedWatch, призначеної для збору інформації про безпеку та оповіщення про небажані явища медичних засобів.
У випадках наявності в анамнезі пацієнтів підтвердженої або можливої алергії на ХГ глюконат FDA рекомендувало застосовувати альтернативні антисептики. У ролі безпечного та ефективного альтернативного антисептичного препарату може виступати розчин декаметоксину, зокрема вітчизняний препарат Декасан, що був розроблений і випускається фармацевтичною компанією «Юрія-Фарм».
Препарат має широкий спектр бактерицидної, фунгіцидної, протистоцидної активності, чинить інактивуючий вплив на віруси, має протизапальні, десенсибілізуючі та спазмолітичні властивості, що дозволяє з успіхом використовувати його в дерматології (для лікування бактеріальних і грибкових уражень шкіри, мікробної екземи), хірургії (для деконтамінації ран, лікування гнійно-запальних уражень м’яких тканин, профілактики спайкової хвороби, профілактики та лікування пролежнів і трофічних виразок), отоларингології (при хронічному тонзиліті, ангіні, носійстві стафілококів і дифтерійної палички), пульмонології (для ендобронхіального лаважу, санації плевральної порожнини, інгаляцій при запальних захворювань дихальних шляхів), стоматології (при стоматиті, виразково-некротичному гінгівіті, пародонтозі), гінекології, терапії урологічних та венеричних хвороб, інших галузях медицини.
Про безпечність застосування Декасану свідчить схвалення його використання в дітей (у тому числі завдяки наявності спазмолітичного ефекту — для інгаляційного застосування при лікуванні хронічного обструктивного бронхіту), а також у вагітних жінок (для передпологової санації родових шляхів) та породіль (при лікуванні післяпологового ендометриту).
Декасан застосовують для гігієнічної дезінфекції шкіри рук та гумових рукавичок медперсоналу, передстерилізаційної обробки інструментарію при проведенні медичних маніпуляцій і малих хірургічних втручань, дезінфекції медичних інструментів і діагностичного обладнання з металу, гуми, полімерних матеріалів і скла.
Як було зазначено, одну з найбільш нагальних глобальних проблем охорони здоров’я становить резистентність до протимікробних препаратів, тому надзвичайно актуальною є висока активність Декасану щодо мікроорганізмів, стійких до антибіотиків (пеніциліну, левоміцетину, тетрацикліну, стрептоміцину, мономіцину, канаміцину, неоміцину, новобіоцину, еритроміцину та ін.). Не менш важливою властивістю препарату є те, що він не тільки не викликає тяжких токсичних або алергічних реакцій, але й сприяє підвищенню чутливості антибіотикорезистентних мікроорганізмів до антибіотиків в процесі лікування.
«Стрімке прогресування антибіотикорезистентності загрожує людству поверненням у доантибіотикову еру!» — таке застереження все частіше з’являється на шпальтах медичних видань. Це твердження звучить подібно до «повернення технологій до кам’яного віку», але слід нагадати, що «доантибіотикова ера» не налічує навіть 90 років — лише в 1929 р. А. Флемінг доповів про відкриття пеніциліну, тоді як запропонованому Дж. Прінглом терміну «антисептика» вже понад 250 років! Тривалий успішний досвід використання антисептичних препаратів сприяв їх значному поширенню, створенню розмаїття торгових марок та форм випуску, серед яких вчені рекомендують обирати найбільш ефективні та безпечні препарати. Альтернативою потенційно небезпечному ХГ може стати Декасан — винайдений в Україні антисептик із широким спектром протимікробної активності та наявністю додаткових сприятливих лікувальних ефектів.
Підготувала к.м.н. Вікторія Ніколаєнко
Список литературы
1. Inoue H., Minghui R. Antimicrobial resistance: translating political commitment into national action // Bulletin of the World Health Organization, Apr. 2017. — Vol. 95, № 4. — Р. 241-312; doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.17.191890.
2. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/112642/1/ 9789241564748_eng.pdf, Р. 15-18.
3. Chen L., Todd R., Kiehlbauch J., Walters M., Kallen A. Notes from the Field: Pan-Resistant New Delhi Metallo-Beta-Lactamase-Producing Klebsiella pneumoniae — Washoe County, Nevada 2016 // Morb. Mortal Wkly Rep. — 2017. — Vol. 66. — P. 33; doi: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6601a7.
4. Colistin: An Update on the Antibiotic of the 21st Century / S. Biswas, J.-M. Brunel, J.C. Dubus, M. Reynaud-Gaubert, J.-M. Rolain // Expert Rev. Anti Infect. Ther. — 2012. — Vol. 10(8). — P. 917-934; doi:10.1128/AAC.01162-16.
5. Mechanisms of increased resistance to chlorhexidine and cross-resistance to colistin following exposure of Klebsiella pneumoniae clinical isolates to chlorhexidine / M.E. Wand, L.J. Bock, L.C. Bonney, J. M. Sutton // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2016; doi: 10.1128/AAC.01162-16.
6. www.sciencedaily.com/releases/2016/11/161101100111.htm
7. Gilbert P., Moore L.E. Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet // J. Appl. Microbiol. — 2005. — 99. — Р. 703-715. doi:10.1111/j.1365-2672.2005.02664.x.
8. Takeda K., Inoue K., Matsuya T., Nishio J., Ibuki K., Shirasuna K. Allergic shock possibly induced by chlorhexidine: report of a case // Osaka Daigaku Shigaku Zasshi. — 1985. — 30. — Р. 221-225. Medline.
9. Сайт «Нормативно-директивні документи МОЗ України». — http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=5831
10. Nakonechna А., Dore P., Dixon T., Khan S., Deacock S., Holding S., Abuzakouk M. Immediate hypersensitivity to chlorhexidine is increasingly recognised in the United Kingdom // Allerg. et Immunopath. — 2014. — Vol. 42, Iss. 1. — P. 44-49. — http://doi.org/10.1016/j.aller.2012.08.001 (full text: http://www.elsevier.es/es-revista-allergologia-et-immunopathologia-105-articulo-immediate-hypersensitivity-chlorhexidine-is-increasingly-S0301054612002625).
11. Apisarnthanarak A., Mundy L.M. High Incidence of Chlorhexidine-Induced Rash Among Thai Health Care Workers // Clin. Infect. Dis. — 2011. — Vol. 53, Iss. 8. — Р. 848-849; doi: https://doi.org/10.1093/cid/cir518.
12. Spoerl D., Jandus P., Harr T. Pitfalls and peculiarities in chlorhexidine // J. Allerg. and Clin. Immun. — 2016. — Vol. 4, Iss. 5. — P. 991-992. — http://doi.org/10.1016/j.jaip.2016.03.017
13. Lasa E.M. et al. Anaphylaxis caused by immediate hypersensitivity to topical chlorhexidine in children // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. — 2017. — Vol. 118, Iss. 1. — Р. 118-119; doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2016.10.013.
14. https://www.mdlinx.com/internal-medicine/washington-report/2017/02/02/7043875
15. https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm530975.htm
