В последние годы в практику здравоохранения всего мира входят стандарты, которые разрабатываются группами международных экспертов. Экспертные группы работают над созданием консенсусов и рекомендаций не один год, при этом промежуточные итоги обсуждаются на конференциях, симпозиумах и других медицинских форумах. Одними из наиболее востребованных направлений современной медицины и гастроэнтерологии являются оценка и изучение не только эффективности, но и безопасности лекарственных препаратов, разработка способов профилактики и минимизации их побочных эффектов. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в настоящее время остаются одной из самых востребованных групп лекарственных средств. В мире ежедневно более 30 миллионов человек принимают такие препараты. Способствует этому их доступность и достаточно высокая эффективность не только в уменьшении воспаления, но и в облегчении боли. В конце прошлого века в кардиологическую и неврологическую практику в качестве антиагреганта были включены малые дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК). Теперь такое лечение получает большинство людей пожилого возраста. НПВП и АСК оказывают клинический эффект, блокируя разные типы циклооксигеназы (ЦОГ) и тормозя синтез простагландинов. С такой блокадой связаны и их побочные эффекты. Причем по частоте развития нежелательных явлений НПВП занимают одно из первых мест в мире. В первую очередь к побочным эффектам относится повреждение верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — НПВП-ассоциированные гастропатии. Так, при приеме низких (кардиологических) доз АСК эндоскопически подтвержденные язвы/эрозии обнаруживались у 48–68 % обследованных. Хорошо известны основные факторы риска НПВП-гастропатии и кровотечений из ЖКТ. К ним относятся инфекция Helicobacter pylori (Нр), возраст старше 65 лет, пептическая язва в анамнезе, высокие дозы НПВП, одновременный прием нескольких препаратов (в том числе АСК, варфарина, глюкокортикоидов, ингибиторов обратного захвата серотонина), тяжелые сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистые, хроническая обструктивная болезнь легких, цирроз печени, хронические заболевания почек). Однако ведущую роль играют инфекция Helicobacter pylori и желудочная гиперсекреция соляной кислоты (Iijima K., Shimosegawa T., 2015). Повреждением верхних отделов ЖКТ далеко не ограничивается спектр побочных эффектов НПВП. Все они (за исключением АСК) увеличивают частоту тромбообразования и обусловливают развитие таких сосудистых катастроф, как инфаркты и инсульты. Также ингибирование ЦОГ приводит к повреждению нижних отделов ЖКТ и почек. Некоторые НПВП обладают гепатотоксичным действием (Chinese Rheumatism Data Center, 2017). Именно поэтому на международных конференциях Gastrosphere 1.0 и 2.0 особое внимание уделялось профилактике НПВП-гастропатий. В этой статье мы более детально рассмотрим подходы к лечению и профилактике повреждения верхних отделов ЖКТ на фоне приема НПВП и низких доз АСК.
При лечении уже возникших осложнений со стороны ЖКТ (в первую очередь кровотечений и изъязвлений) рекомендовано отменить НПВП. У больных высокого сердечно-сосудистого риска, принимающих низкие дозы АСК, решение об отмене последней или замене ее другим антиагрегантом должно приниматься совместно с кардиологом. Вторым обязательным компонентом такого лечения является достижение максимальной кислотосупрессии. Для этого внутривенно вводятся ингибиторы протонной помпы (ИПП). При возникновении кровотечения показано эндоскопическое лечение. В дальнейшем целесообразна замена неселективных НПВП ингибиторами ЦОГ-2 (Satoh K. et al., 2016).
Первым шагом в профилактике НПВП-гастропатий должны стать выявление и эффективная эрадикация Нр. По возможности проводить устранение инфекции следует всем больным еще до начала применения НПВП или низких доз АСК. В V Маастрихтском консенсусе по лечению Нр-инфекции эрадикация показана всем пациентам, принимающим НПВП или АСК, при наличии пептической язвы в анамнезе и/или высоком риске кровотечений (Malfertheiner P. et al., 2017). Однако даже успешное устранение инфекции полностью не предотвращает риск развития эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ и не заменяет последующей антисекреторной терапии.
Исторически первой группой антисекреторных препаратов, достоверно снизивших риск НПВП-гастропатий, были Н2-гистаминоблокаторы. Однако после появления более эффективных ИПП значение Н2-гистаминоблокаторов в профилактике резко уменьшилось. Дело в том, что при сравнении этих групп препаратов явное преимущество оказалось на стороне ИПП (Mo C. et al., 2015). Еще один препарат, предложенный для профилактики, — синтетический простагландин мизопростол не нашел широкого применения из-за множества побочных эффектов и высокой стоимости. Среди НПВП большей гастроинтестинальной безопасностью отличаются селективные ингибиторы ЦОГ-2, поэтому у больных группы высокого риска им следует отдавать предпочтение.
В недавно опубликованном метаанализе сравнивалась эффективность разных подходов к профилактике НПВП-гастропатии. Оказалось, что лучшие результаты были получены при совместном применении ИПП и ингибиторов ЦОГ-2 — риск изъязвления (по сравнению с изолированным приемом НПВП) снижался на 93 %. Использование только ингибиторов ЦОГ-2 уменьшает риск на 75 %, комбинации ИПП и неселективных НПВП — на 72 %, а их комбинации с мизопростолом — только на 53 % (Yuan J.Q. et al., 2016). Н2-гистаминоблокаторы в качестве средства профилактики в этом метаанализе оказались намного менее эффективными. Таким образом, самым эффективным и доступным методом предупреждения повреждения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ на фоне приема противовоспалительных препаратов является антисекреторная терапия ингибиторами протонной помпы и применение селективных ингибиторов циклооксигеназы-2. Именно такая тактика предусматривается современными международными рекомендациями. Несмотря на, казалось бы, четко обозначенные показания к назначению ИПП для профилактики НПВП-гастропатий, в недавно опубликованном бельгийском исследовании только 37 % пациентов высокого гастроинтестинального риска получали такую профилактику (Vanderstraeten G. et al., 2016). Данные о профилактике в нашей стране отсутствуют.
Как же в повседневной клинической практике выбрать оптимальную программу профилактики НПВП-гастропатий? В метаанализе 31 рандомизированного клинического исследования (РКИ) с участием более 12,5 тысячи пациентов сравнивалась эффективность разных ИПП в предупреждении развития НПВП-гастропатии и эндоскопически подтвержденных изъязвлений. Также оценивалось влияние на результаты профилактики Нр-статуса и наличие других факторов риска НПВП-гастропатии. В очередной раз была подтверждена высокая профилактическая эффективность ИПП по сравнению с плацебо, Н2-гистаминоблокаторами и стандартными дозами мизопростола, а также большая безопасность ингибиторов ЦОГ-2, чем неселективных НПВП. Не было установлено достоверного влияния факторов риска (включая Нр-статус) на эффективность ИПП. Причем у больных с сочетанием нескольких факторов риска получены лучшие результаты. Так, для предупреждения одного осложнения в группе высокого риска необходимо пролечить 10 пациентов, в группе среднего — 268. При сравнении ИПП разных поколений не было найдено преимуществ какого бы то ни было препарата перед омепразолом. Также все ИПП отличались высоким профилем безопасности и редким развитием побочных эффектов (Yang M. et al., 2017).
Следует отметить, что не подтвердилась гипотеза об увеличении риска развития НПВП-энтероколопатии у пациентов, получающих ИПП. В достаточно крупном японском исследовании частота развития НПВП-ассоциированных повреждений нижних отделов ЖКТ достоверно не отличалась в группах пациентов, принимавших и не принимавших ИПП. При субанализе подгрупп больных, принимавших разные ИПП, различий также не обнаружили (Nagata N. et al., 2015).
Еще в конце прошлого века было проведено несколько РКИ (ASTRONAUT, OMNIUM, EMPHASYS), показавших несомненное преимущество омепразола перед ранитидином и мизопростолом в лечении и профилактике НПВП-гастропатии (Yeomans N.D., 1998; Lanas A. et al., 2003). Доказано, что использование омепразола у больных, принимающих двойную антитромботическую терапию с включением низких доз АСК, предотвращает повреждение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ и уменьшает риск кровотечений. Также у этой категории пациентов установлено достоверное уменьшение симптоматики (Vardi M. et al., 2015). Омепразол служит золотым стандартом при оценке эффективности новых ИПП (Regula J. et al., 2006). Причем, как уже упоминалось выше, он практически ни по каким параметрам не уступает этим препаратам. Исследованы механизмы действия омепразола. Помимо значительного снижения секреции соляной кислоты, показано, что у больных с НПВП-ассоциированными язвами, осложненными кровотечением, под влиянием омепразола достоверно увеличивается экспрессия гена Bcl-2 и синтез протеина Ki-67. Благодаря этому ограничивается апоптоз и стимулируется пролиферация эпителия ЖКТ. Таким образом, омепразол способствует ускорению репарации эрозивно-язвенных поражений, вызванных приемом НПВП, и предотвращает развитие кровотечений (Rantanen T. et al., 2014).
Одним из наиболее известных ИПП является Омез®, который уже несколько десятилетий находится на фармацевтическом рынке не только Украины, но и всего мира. Омез® безусловно зарекомендовал себя как высокоэффективный препарат, обеспечивающий устойчивую кислотосупрессию не только при проведении эрадикации Нр, но и при более длительном приеме ИПП. Поэтому Омез® может быть рекомендован как для профилактики НПВП-гастропатий, так и для лечения НПВП-индуцированных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что подчеркивалось международной экспертной группой Gastrosphere 1.0 и 2.0.
Таким образом, ингибитор протонной помпы омепразол (Омез®) является самым изученным препаратом этой группы. В многочисленных РКИ показана его высокая эффективность при профилактике и лечении эрозивно-язвенных поражений слизистой верхних отделов ЖКТ на фоне приема НПВП и низких доз АСК. Причем по эффективности и безопасности омепразол не уступает другим ИПП.
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список литературы
1. Chinese Rheumatism Data Center et al. Recommendation for the prevention and treatment of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal ulcers and its complications // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2017, Jan 1; 56(1): 81-85.
2. Iijima K., Shimosegawa T. Geographic differences in low-dose aspirin-associated gastroduodenal mucosal injury // World J. Gastroenterol. 2015, Jul 7; 21(25): 7709-17.
3. Lanas A., Rodrigo L., Márquez J.L. et al. Low frequency of upper gastrointestinal complications in a cohort of high-risk patients taking low-dose aspirin or NSAIDS and omeprazole // Scand. J. Gastroenterol. 2003 Jul; 38(7): 693-700.
4. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht V/Florence Consensus Report // Gut. 2017 Jan; 66(1): 6-30.
5. Mo C., Sun G., Wang Y.Z. et al. PPI versus Histamine H2 Receptor Antagonists for Prevention of Upper Gastrointestinal Injury Associated with Low-Dose Aspirin: Systematic Review and Meta-analysis // PLoS One. 2015, Jul 6; 10(7): e0131558.
6. Nagata N., Niikura R., Aoki T. et al. Effect of proton-pump inhibitors on the risk of lower gastrointestinal bleeding associated with NSAIDs, aspirin, clopidogrel, and warfarin // J. Gastroenterol. 2015 Nov; 50(11): 1079-86.
7. Rantanen T., Udd M., Honkanen T. et al. Effect of omeprazole dose, nonsteroidal anti-inflammatory agents, and smoking on repair mechanisms in acute peptic ulcer bleeding // Dig. Dis. Sci. 2014 Nov; 59(11): 2666-74.
8. Regula J., Butruk E., Dekkers C.P. et al. Prevention of NSAID-associated gastrointestinal lesions: a comparison study pantoprazole versus omeprazole // Am. J. Gastroenterol. 2006 Aug; 101(8): 1747-55.
9. Satoh K., Yoshino J., Akamatsu T. et al. Evidence-based clinical practice guidelines for peptic ulcer disease 2015 // J. Gastroenterol. 2016 Mar; 51(3): 177-94.
10. Vanderstraeten G., Lejeune T.M., Piessevaux H. et al. Gastrointestinal risk assessment in patients requiring non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis: The GIRANO study // J. Rehabil. Med. 2016, Oct 5; 48(8): 705-710.
11. Vardi M., Cryer B.L., Cohen M. et al. The effects of proton pump inhibition on patient-reported severity of dyspepsia when receiving dual anti-platelet therapy with clopidogrel and low-dose aspirin: analysis from the Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial // Aliment. Pharmacol. Ther. 2015 Aug; 42(3): 365-74.
12. Yang M., He M., Zhao M. et al. Proton pump inhibitors for preventing non-steroidal anti-inflammatory drug induced gastrointestinal toxicity: a systematic review // Curr. Med. Res. Opin. 2017, Jan 25: 1-8. [Epub ahead of print].
13. Yeomans N.D. New data on healing of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated ulcers and erosions. Omeprazole NSAID Steering Committee // Am. J. Med. 1998, Mar 30; 104(3A): 56S-61S.
14. Yuan J.Q., Tsoi K.K., Yang M. et al. Systematic review with network meta-analysis: comparative effectiveness and safety of strategies for preventing NSAID-associated gastrointestinal toxicity // Aliment. Pharmacol. Ther. 2016 Jun; 43(12): 1262-75.
