Журнал «Медицина неотложных состояний» 5 (84) 2017
Вернуться к номеру
Базовые основы и принципы управляемой инфузионной терапии у больных с неотложной хирургической патологией органов брюшной полости
Авторы: Кравец О.В., Клигуненко Е.Н.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Рубрики: Медицина неотложных состояний
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
За останні п’ятнадцять років кількість ургентних лапаратомій становила 36–58 % з летальністю 30–80 %. Однією з головних причин такої високої смертності є гіповолемія, що формує гемодинамічні порушення, тканинну гіпоксію і розвиток поліорганної недостатності. Основним методом її лікування є поповнення дефіциту об’єму циркулюючої крові. Препаратами вибору вважаються кристалоїди. Прогнозування ефектів кристалоїдних розчинів легко провести за допомогою фізико-хімічної моделі кислотно-лужної рівноваги Стюарта. Згідно теорії, характеристиками збалансованого кристалоїдного розчину є: SIDinf = 24 мEqL–1; відповідність вмісту електролітів до їх концентрації в плазмі; наявність у складі органічних іонів, що запобігають підвищенню концентрації Cl– в інфузійному розчині і є донаторами резервної лужності. Виходячи з цього ми виділяємо серед кристалоїдних розчинів незбалансовані (0,9% розчин NaCl); частково збалансовані (розчини Рінгера лактат і Хартмана); повністю збалансовані розчини (плазмаліт, плазмаліт А, стерофундін, стерофундін ISO). Використання незбалансованих розчинів небезпечно у зв’язку з розвитком гіперхлоремічного ацидозу. Використання частково збалансованих кристалоїдних розчинів може формувати або посилювати лактатацидоз в умовах тканинної гіпоксії і/або дисфункції печінки. Інфузія збалансованих розчинів дозволяє швидко коригувати метаболічний ацидоз.
За последние пятнадцать лет количество ургентных лапаратомий составило 36–58 % с летальностью 30–80 %. Одной из главных причин такой высокой смертности является гиповолемия, формирующая гемодинамические нарушения, тканевую гипоксию и развитие полиорганной недостаточности. Основным методом ее лечения является восполнение дефицита объема циркулирующей крови. Препаратами выбора считаются кристаллоиды. Прогнозирование эффектов кристаллоидных растворов легко провести с помощью физико-химической модели кислотно-щелочного равновесия Стюарта. Согласно его теории характеристиками сбалансированного кристаллоидного раствора являются: SIDinf = 24 мEqL–1; соответствие содержания электролитов их плазменной концентрации; наличие в составе органических ионов, предотвращающих повышение концентрации Cl– в инфузионном растворе и являющихся донаторами резервной щелочности. Исходя из этого, мы выделяем среди кристаллоидных растворов несбалансированные (0,9% раствор NaCl); частично сбалансированные (растворы Рингера лактат и Хартмана); полностью сбалансированные растворы (плазмалит, плазмалит А, стерофундин, стерофундин ISO). Применение несбалансированных растворов опасно развитием гиперхлоремического ацидоза. Использование частично сбалансированных кристаллоидных растворов может формировать или усугублять лактатацидоз в условиях тканевой гипоксии и/или дисфункции печени. Инфузия сбалансированных растворов позволяет быстро корректировать метаболический ацидоз.
Over the past fifteen years, the number of urgent laparotomy is 36–58 % and is characterized by a mortality of 30–80 %. One of the main causes of this is hypovolemia, which causes hemodynamic disorders, tissue hypoxia and the development of multiple organ failure. The main method of its treatment is to fill the circulating blood volume deficiency, where the first choice drugs are crystalloids. It is easy to predict the effects of crystalloid solutions using the physico-chemical model of Stewart’s acid-alkaline equilibrium. Physiologically, all substances in the body are in a dissolved state. Enhancement or weakening of the dissociation of biological aqueous solutions regulate the dependent (H+, HCO3–) and independent (partial pressure of carbon dioxide (pCO2), strong ion difference (SID), total weak acid concentration (Atot)) variables. The regulation of the body’s aqueous media is subject to the three laws of electroneutrality, the equilibrium of dissociation and mass conservation. Based on the Stewart model, electrolyte disturbances can lead to a change in SID and Atot, which forms metabolic acidosis and alkalosis. The composition of cations in a balanced crystalloid solution should correspond to their physiological concentration in the plasma. In this case, the preservation of the physiological concentration of such a strong anion as Cl– in a crystalloid solution is possible only with an increase in the concentration of organic ions. Organic ions are lactate (lactic acid); acetate (acetic acid); malate (malic acid); gluconate (glucuronic acid); citrate (citric acid).These organic ions are moderately strong organic acids and belong to strong electrolytes. In the literature, organic ions are called donors of reserve alkalinity HCO3–. To date, evidence-based studies do not recommend the use of lactate because of: an increase in oxygen consumption during metabolism in the liver, which aggravates tissue hypoxia in conditions of initial oxygen deficiency; threat of intestinal cerebral edema and coagulopathy with excessive concentration of lactate; contraindications to use in shock, accompanied by lactic acidosis and liver failure. Acetate: rapidly stabilizes acid-alkaline disorders due to its rapid metabolism; can be used for violations of the liver; provides minimum oxygen consumption in the process of correction of metabolic acidosis; is an antihypoxant (representing the energy substrate of the Krebs cycle). Malate — can be used for violations of the liver; an antihypoxant (representing the energy substrate of the Krebs cycle); has a detoxification and antioxidant effect. For safe clinical use of crystalloid solutions in patients with urgent abdominal cavity pathology, it is necessary to know: intravenous infusion of solutions causes a “mixing phenomenon” of two different fluids — infusion solution and plasma, which differ from each other in the values of SID and Atot. The main characteristic of the infusion solution is its SIDinf. Before starting the infusion, it is necessary to clearly understand the SID and Atot of the solution used. The total infusion volume changes the SID and Atot of the plasma, with the subsequent effect on the plasma pH. During the infusion therapy, the plasma values of SID and Atot will tend to subjugate SIDinf and Atot of the injected fluid. Crystalloid solutions do not contain albumins or phosphates, therefore, Atot of any crystalloid solution is 0. The characteristics of a balanced crystalloid solution are: SIDinf = 24 mEqL–1; compliance of the electrolyte content with their plasma concentration; the presence in the composition of organic ions, preventing an increase in the concentration of Cl– in the infusion solution and being donors of reserve alkalinity. According to the criteria for the balance of crystalloid solutions, we distinguish: unbalanced crystalloid solutions (0.9% NaCl solution); partially balanced crystalloid solutions (Ringer’s lactate and Hartmann’s solutions); fully balanced solutions (plasmalyte, plasmalyte A, sterofundin, sterofundin ISO). The use of unbalanced solutions (0.9% NaCl solution) is dangerous due to the development of hyperchloremic acidosis. The use of partially balanced crystalloid solutions (Ringer’s lactate and Hartmann’s solutions) can form or aggravate lactate acidosis in conditions of tissue hypoxia and/or liver dysfunction. Infusion of balanced solutions — plasmalyte, plasmalyte A, sterofundin allows you to quickly adjust metabolic acidosis, but requires mandatory laboratory monitoring of the parameters of acid-base balance because of the threat of metabolic alkalosis. Introduction of a balanced solution sterofundin ISO has the highest safety profile, it enables to clinically apply the solution “blindly”.
Ключевые слова
інфузійна терапія; кристалоїдні розчини; збалансовані розчини; кислотно-лужна рівновага; теорія Стюарта
инфузионная терапия; кристаллоидные растворы; кислотно-щелочное равновесие; теория Стюарта
infusion therapy; crystalloid solutions; acid-base balance; Stewart theory
За последние пятнадцать лет общая структура хирургической помощи претерпела серьезные изменения. Если в 2000–2002 годах количество ургентных лапаратомий составляло 15–20 % от их общего количества, то сегодня ургентная хирургическая помощь оказывается в 36–58 % случаев [1–5]. Условия оказания ургентной хирургической помощи, возраст больных, наличие соматической хронической патологии значительно увеличивают риск возникновения послеоперационных осложнений и сохраняют летальность в этой группе пациентов на уровне 30–80 %. Такой высокий процент послеоперационной летальности у хирургических больных связан с развитием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) [1–5]. Одной из главных причин развития полиорганной недостаточности у больных с острой абдоминальной патологией является гиповолемия, которая связана с ограниченным потреблением жидкости, рвотой, диареей, паралитическим илеусом, воспалительными изменениями кишечника. По данным C.J. Wiedermann (2012), гиповолемия формирует гемодинамические нарушения, дефицит перфузии с гипоксической травмой эндотелия капилляров легких, нарушения спланхиотической, почечной и печеночной перфузии. Указанные изменения вызывают развитие гипотензии с последующим развитием острого респираторного дистресс-синдрома, почечно-печеночной дисфункции и абдоминального компартмент-синдрома.
Так как под гиповолемией понимают уменьшение общего объема циркулирующей крови (ОЦК) вследствие снижения ее плазматического объема (за исключением кровопотери), то основным методом ее лечения является восполнение кровеносного русла той жидкостью, в которой возникает фактический дефицит [1–9]. Такое восполнение называется дифференцированной инфузионной терапией и позволяет целенаправленно восстановить жидкостные потери:
— внеклеточного объема — жидкостное замещение экстраваскулярного пространства должно проводиться раствором, соответствующим по электролитному составу плазме и содержащим все осмотически активные компоненты;
— внутрисосудистого объема — объемное замещение интраваскулярного пространства должно проводиться раствором, содержащим как коллоидно-онкотические, так и осмотические компоненты.
Проведение дифференцированной инфузионной терапии обеспечивает качественное восполнение гиповолемии и подразумевает сочетанное применение коллоидных и кристаллоидных инфузионных растворов. К кристаллоидным растворам относят водные растворы низкомолекулярных молекул или ионов (58,5–203 кДа) электролитов и неэлектролитов, которые могут диффундировать во все жидкостные секторы тела.
Основным показанием для назначения кристаллоидных растворов является жидкостное замещение [3–5]. Согласно этому применяемый кристаллоидный раствор должен быть сбалансированным и соответствовать по своему составу плазме крови. Сбалансированность кристаллоидного раствора оценивают:
— по составу электролитов в растворе (Na+ (норма — 135–145 ммоль/л), K+ (норма — 3,5–5,2 ммоль/л), Ca2+ (норма — 2,2–2,8 ммоль/л), Mg2+ (норма — 1,2–1,8 ммоль/л), Cl– (норма — 95–105 ммоль/л)) — способности сохранять изоионичность плазмы;
— осмолярности раствора (норма — 275–295 мосм/л) — поддержанию изотоничности плазмы;
— кислотно-щелочным характеристикам раствора (норма рН — 7,38–7,42) и отсутствию значимого влияния продуктов его метаболизма на кислотно-щелочное равновесие — обеспечению изогидричности плазмы.
Изолированная оценка сбалансированности кристаллоидного раствора по электролитному составу или осмолярности не представляет сложности, в то время как прогнозирование эффектов его введения на кислотно-щелочное равновесие крови крайне затруднительно.
Традиционно оценка кислотно-щелочного равновесия в клинической практике проводится по уравнению Henderson-Hasselbalch: pH = pK1 + + log [HCO3–] / (S · PCO2), где учитывается влияние плазменной концентрации CO2, бикарбоната (HCO3–), константы диссоциации углекислоты и растворимости CO2 в плазме на значения pH. Согласно равновесию Henderson-Hasselbalch, метаболический ацидоз всегда сочетается с дефицитом оснований. Последним обозначают то количество основания (или кислоты), которое необходимо добавить в 1 литр крови для достижения значения pH 7,4, при парциальном давлении углекислого газа (рCO2) 40 мм рт.ст. Исходя из этого, инфузия изотонических кристаллоидных растворов всегда будет сопровождаться диллюцией бикарбоната в плазме крови и развитием диллюционного ацидоза на фоне дефицита оснований [6, 7].
Канадский ученый П. Стюарт в 1983 году создал расширенную физико-химическую модель кислотно-щелочного равновесия, учитывающую изменения нескольких переменных, которые регулируют рН плазмы независимо друг от друга [6, 7].
Физиологической основой модели Стюарта является взаимосвязь степени диссоциации воды и изменений кислотно-щелочного равновесия жидкостных сред организма. По утверждению Стюарта, молекула воды:
— может рассматриваться как наиболее простая форма кислотно-щелочной системы;
— является основным и неисчерпаемым источником ионов Н+ (2H2O = H3O+ + OH–, в дальнейшем ионы H3O+ принимаются за ионы Н+).
Важнейшим элементом диссоциации воды является постоянная ее диссоциации — K'w, которая приравнивается к 10–14EqL–1и зависит от ионного состава раствора и температуры.
H+ · OH– = K'w = 10–14 EqL–1
Физиологически все вещества в организме находятся в растворенном состоянии. Объясняя закономерности влияния инфузионных растворов на кислотно-щелочное равновесие (принимая во внимание как гидро-электролитные, так и кислотно-щелочные характеристики), Питер Стюарт выделил такие составляющие биологических жидкостей:
а) вода — слабодиссоциирующий растворитель с высокой моляльностью (~ 55,5 моль/кг–1);
б) сильные ионы — химические вещества, всегда и полностью диссоциирующие в растворе. Существуют в виде заряженных форм и не возвращаются в исходное состояние. К неорганическим сильным ионам относят Na+, Cl–, K+, Ca++, Mg++, к органическим — лактат;
в) слабые ионы — химические вещества, частично диссоциирующие в растворе. К ним относят:
— СО2 и ассоциированные с ним ионы (летучие):
– [H+] · [HCO3–] = Kc · рCO2 (равновесие диссоциации CO2);
– [H+] · [CO32–] = Kc · [HCO3–] (равновесие диссоциации бикарбоната), где Kc — константа диссоциации углекислого газа;
— слабые кислоты (нелетучие): HA ↔ H+ + A–. Неполная диссоциация подразумевает, что раствор содержит слабую кислоту и продукты ее диссоциации. Слабые кислоты в организме представлены альбуминами и фосфатами. Равновесие диссоциации может быть представлено следующим образом: [H+] · [A–] = KA · [HA], где KA — константа диссоциации для слабой кислоты;
г) неэлектролиты — вещества, которые в вод–ном растворе никогда не диссоциируют до ионов, не имеют заряда и, как следствие, формируют осмоляльность раствора.
Различие между неэлектролитами, сильными и слабыми ионами определяется константой диссоциации этих веществ:
— неэлектролиты — Kд < 10–12 EqL–1;
— слабые электролиты — 10–4 < Kд < 10–12 EqL–1;
— сильные электролиты — Kд > 10–4 EqL–1.
Усиление или ослабление диссоциации биологических водных растворов регулируют:
— зависимые переменные — Н+, НСО3– значения которых регулируются непосредственно системой кислотно-щелочного равновесия с целью поддержания химического баланса внутри нее;
— независимые переменные — pCO2, SID, Atot, значения которых определяют внешние по отношению к системе кислотно-щелочного равновесия процессы или состояния:
– респираторная независимая переменная pCO2 — парциальное давление углекислого газа в растворе (регулируется альвеолярной вентиляцией, активностью хеморецепторов и продукцией CO2);
– метаболические независимые переменные SID (strong ion difference) — разница сильных ионов в растворе (контролируется мочевыделительной системой и представляет собой разницу сумм сильных катионов и сильных анионов в растворе); Atot (total weak acid concentration) — общая концентрация слабых кислот в растворе (контролируется печенью и зависит от метаболического статуса организма).
Высвобождение свободного активного иона Н+ из воды и/или из слабых кислот зависит от разницы концентрации сильных положительно и отрицательно заряженных ионов и связано с возникновением электрического потенциала, изменяющего степень диссоциации воды.
По П. Стюарту, физиологическая регуляция вод–ных сред организма подчиняется трем законам:
1. Электронейтральности — в любом водном растворе сумма положительно заряженных ионов всегда равна сумме отрицательно заряженных ионов.
2. Равновесия диссоциации — все неполностью диссоциированные вещества, согласно закону действия масс, должны быть уравновешены.
3. Сохранения массы — количество вещества в водном растворе остается постоянным (исключая условия его дополнительного введения, распада или разрушения) и представляет собой сумму концентраций его диссоциированных и недиссоциированных форм.
Согласно закону электронейтральности SID любого раствора должен быть равен нулю. Однако в биологических жидкостях (ввиду наличия в них белков и фосфатов — слабых, отрицательно заряженных электролитов) SID имеет положительный заряд:
SID = (Na+ + K+ + Ca++ + Mg++) – (Cl– + (другие сильные анионы)) = 38 EqL–1.
В клинической практике точное измерение SID невозможно ввиду сложности измерения концентрации всех сильных ионов. Поэтому объективным и доступным для ежедневной практики является расчет SIDа (аpparent strong iondifference — очевидная разница сильных ионов). SIDа представляет собой разницу между основными измеряемыми сильными ионами и рассчитывается по формуле:
SIDa = (Na+ + K+ + Ca++ + Mg++) – (Cl– + лактат–) = 40 ± 2 EqL–1.
В плазме сильные катионы представлены преимущественно Na+, а сильные анионы — Cl–, поэтому упрощенно SIDa рассчитывают:
SIDa = Na+ – Cl– = 40 EqL–1.
Постоянство уровня Na+ в плазме определяет ее тоничность и поддерживается многочисленными механизмами регуляции. Следовательно, основную роль в изменении SIDa и внеклеточного pH играет содержание Cl–.
Для сохранения электронейтральности плазмы положительный заряд SIDа должен быть уравновешен. Отрицательный заряд в плазме поддерживается слабыми ионами — Atot и НСО3–.
Atot формируется слабыми кислотами (А–) и представлен в организме на 95 % белками (альбуминами) и на 5 % — фосфатами. При концентрации альбумина, соответствующей 42 g L–1, значение Atot = –16 EqL–1.
НСО3– — диссоциированная форма слабой угольной кислоты. Нейтрализующий отрицательный заряд плазмы обеспечивается содержанием СО2, но летучие свойства и высокая степень его спонтанной вентиляторной коррекции не позволяют объективно оценить изолированный уровень СО2. Поэтому определяющим значением считают уровень HCO3–. Последний напрямую зависит от содержания СО2 и составляет –24 EqL–1.
Сумма Atot и НСО3– называется SIDe (effective, эффективная разница сильных ионов).
SIDe = (HCO3–) + (A–).
В условиях нормы SIDa = SIDe или (Na+ + K++ + Ca++ + Mg++) – (Cl– + лактат– + другие сильные анионы) = (HCO3–) + (A–).
Нарушение равновесия (SIDa ≠ SIDe) в клинических условиях всегда имеет вид SIDa > SIDe. Возникающую при этом разницу называют SIG (strong ion gap, разрыв сильных ионов).
SIG = SIDa – SIDe.
Наличие SIG свидетельствует об увеличении в плазме количества неизмеряемых анионов (XA–). Неизмеряемые анионы — это анионы органических и неорганических кислот, образующиеся при нарушении обмена веществ. Увеличение XA– возникает всегда вторично при развитии тяжелого сепсиса, гемодинамических нарушений или снижении тканевой перфузии на уровне микроциркуляции. К XA– относят шокиндуцируемые лактаты, кето–ацидозиндуцируемые кетоновые тела (ацетоацетат, бета-гидроксибутират), промежуточные продукты цикла Кребса (сульфаты, малаты, ацетаты, цитраты) и гиппураты, возникающие при острой дисфункции почек. Ацидоз, вызванный увеличением неизмеряемых ионов, называют SIG-ацидозом.
Таким образом, кислотно-щелочное равновесие регулируется тремя независимыми переменными (pCO2, SID, Atot), изменяющими степень диссоциации воды.
pCO2 = (HCO3–) · (Н+).
SID = (Na+) + (K+) + (Mg2+) + (Ca2+) + (H+) = (Cl–) + (лактат–).
Atot = (альбумин–) + (PO42–).
Соответственно, основной закон физиологии водных сред организма — закон электронейтральности можно описать так:
(Na+) + (K+) + (Mg2+) + (Ca2+) + (H+) = (Cl–) + + (лактат–) + (HCO3–) +(альбумин–) + (PO42–) + + (OH–) и можно трансформировать:
SID + H+ – Atot – HCO3– – OH– = 0.
После устранения количественно неактуальных переменных Н+ и ОН–формула выглядит так:
SID – Atot = HCO3–.
При этом уравнение Стюарта можно записать в форме, совпадающей с уравнением Henderson-Hasselbalch:
pH = pK1΄ + log[SID – Atot / (1 + 10pKa – pH)] / (S · PCO2).
Исходя из этого, можно сделать выводы:
1. Электролитные нарушения могут приводить:
— к снижению SID, связанному с повышением концентрации Cl– (наиболее встречаемое) или уменьшением концентрации Na+ (за счет увеличенной концентрации анионов). Это увеличивает степень диссоциации воды (H+ > ОН–) и по закону электронейтральности формирует метаболический ацидоз;
– увеличению SID, вызванному гипернатриемией (после инфузии NaHCO3) или гипохлоремией (связанной с обильной рвотой, назначением диуретиков). При этом степень диссоциации воды снижается (H+ < ОН–), что приводит к развитию метаболического алкалоза.
2. Противоположные эффекты обусловлены изменением концентрации слабых кислот — Atot:
– повышенная концентрация Atot вызывает метаболический ацидоз, который наблюдается при острой дисфункции почек или гиперфосфатемии;
— низкая концентрация Atot приводит к развитию метаболического алкалоза и в 90 % случаев связана с гипоальбуминемией, что наблюдается у пациентов ОИТ.
Отнесение инфузионной терапии (ИТ) в отдельную область медицины изменяет многие традиционные подходы и предпочтения. Так, одним из дискутабельных вопросов является целесообразность и безопасность применяемых растворов. И если дозы, показания к применению и профиль безопасности коллоидных растворов достаточно изучены в последнее десятилетие, то применение кристаллоидных растворов остается рутинным.
Известно, что кристаллоидные растворы характеризуются отсутствием в своем составе альбуминов и фосфатов — слабых кислот (Atot = 0). Это вызывает компенсаторные изменения уровня HCO3–, направленные на поддержание электронейтральности плазмы:
— рН плазмы стремится к алкалозу, когда SIDinf (SID раствора) > плазменной концентрации HCO3–;
— рН плазмы стремится к ацидозу при SIDinf < плазменной концентрации HCO3–;
— рН плазмы не изменяется, если SIDinf = плазменной концентрации HCO3–.
То есть сохранить кислотно-щелочное равновесие позволяет применение кристаллоидных растворов с SIDinf = плазменной концентрации HCO3– = = 24 мEqL–1, что соответствует физиологическому содержанию HCO3– и характеризует раствор как сбалансированный.
Достижение такой сбалансированности SID раствора возможно при соблюдении физиологического плазменного равновесия SIDa = SIDe в нем или
(Na+ + K+ + Ca++ + Mg++) – (Cl– + лактат– + другие сильные анионы) = [HCO3–] + [A–].
Так как кристаллоидные растворы не содержат слабых кислот (Atot = 0), то формула идеального сбалансированного кристаллоидного раствора будет выглядеть так:
(Na+ + K+ + Ca++ + Mg++) – (Cl– + лактат– + другие сильные анионы) = [HCO3–] = 24 мEqL–1.
Таким образом, состав катионов в сбалансированном кристаллоидном растворе должен соответствовать их физиологической концентрации в плазме:
(Na+ + K+ + Ca++ + Mg++) – (Cl– + лактат– + другие сильные анионы) = [HCO3–] = 24 мEqL–1.
При этом сохранение физиологической концентрации такого сильного аниона, как Cl–, в кристаллоидном растворе возможно только при увеличении концентрации органических ионов.
(Na+ + K+ + Ca++ + Mg++) – (Cl– + лактат– + другие сильные анионы) = [HCO3–] = 24 мEqL–1.
К органическим ионам относят:
— лактат (молочная кислота);
— ацетат (уксусная кислота);
— малат (яблочная кислота);
— глюконат (глюкуроновая кислота);
— цитрат (лимонная кислота) [21–28].
Эти органические ионы являются умеренно-сильными органическими кислотами и относятся к сильным электролитам с коэффициентом диссоциации (Kд) = 10–3 – 10–4 EqL–1 (т.е. полностью диссоциирующие на сильные анионы). В литературе органические ионы называют донаторами резервной щелочности HCO3–. При инфузии органических ионов первоначально возникает уменьшение плазменного SID: (Na+ + K+ + Ca++ + Mg++) – (Cl– + лактат– + другие сильные анионы) < [HCO3–] или изменение рН в сторону ацидоза. Однако быстрый последующий метаболизм (главным образом на СО2 и Н2О) вызывает обратное увеличение SID. Это способствует повышению концентрации HCO3– (за счет усиления диссоциации угольной кислоты) со скоростью, соответствующей метаболизму органического иона.
Лактат (СH3 – CHOH – COONa + 3O2) — первый органический ион, который использовался с целью достижения сбалансированности кристаллоидных растворов.
В процессе основного обмена миокард, мышцы, мозг, слизистые оболочки кишечника и эритроциты производят примерно 1 ммоль/кг/час лактата, более половины которого метаболизируется в печени [16, 23, 38]:
СH3 – CHOH – COONa + 3O2 2CO2+ 2H2O + NaHCO3.
Метаболизм лактата является энергозатратным процессом и требует большого количества кислорода (1 моль лактата — 3 моля О2). У здоровых добровольцев болюс 330 ммоль лактата увеличивал расход O2 на 30 % за счет увеличения потребления O2 печенью (на 30 %) и мышцами (более 40 %) [2]. Доказан медленный метаболизм лактата (max — 450 ммоль/ч) [22], что удлиняет время образования HCO3– и, соответственно, задерживает восстановление плазменного SID. При этом 20 % лактата включается в процесс глюконеогенеза, а остальные 80 % — окисляются [16]. Однако 70 % экзогенно введенного лактата могут метаболизироваться в процессе глюконеогенеза [24], что вызывает значительное повышение уровня глюкозы крови [13, 18, 29]. Внутрипеченочный глюконеогенез лактата прекращается при pH ≤ 7,1 или ВЕ ≤ –15 ммоль/л [13, 30]. Возникающая печеночная дисфункция быстро приводит к увеличению концентрации лактата, вплоть до критической — 8 ммоль/л, что ассоциировано с высокой вероятностью неблагоприятных исходов.
На сегодняшний день доказательные исследования не рекомендуют применение лактата:
— ввиду повышения потребления кислорода при метаболизме в печени, что усугубляет тканевую гипоксию в условиях исходного дефицита кислорода;
— при угрозе развития интестицального отека головного мозга и коагулопатии при избыточной концентрации лактата;
— противопоказании к применению при шоке, сопровождающемся лактатным ацидозом, и печеночной недостаточности.
Ацетат (CH3COO–) играет важную роль в углеводном и липидном обмене. «Ацетат замещает жиры как окислительное топливо без воздействия на окисление глюкозы [4]; все ткани имеют ферменты, необходимые для метаболизма ацетата, особенно мышцы, миокард, печень и корковое вещество почек» [27, 29]. Ацетат является источником 209 ккал/моль энергии.
Метаболизм ацетата
Ацетат в течение нескольких минут метаболизируется до бикарбоната натрия, потребляя 2 моля O2 на 1 моль вещества:
СH3 – COONa + 2O2 CO2 + H2O + NaHCO3.
При этом 1 моль окисляемого ацетата производит 1 моль бикарбоната с образованием только 1 моля CO2 (дыхательный коэффициент ацетата составляет 0,5) [30]. Это означает, что метаболизм ацетата снижает скорость экспираторного выведения O2. Скорость метаболизма ацетата составляет 350 ммоль/час у пациента весом 75 кг [30], что превышает необходимую для содержащегося в растворе вещества. Ощелачивающий эффект ацетата проявляется очень быстро: концентрация HCO3– увеличивается через 15 минут после начала его введения. Таким образом, ацетат:
— быстро стабилизирует кислотно-щелочные нарушения ввиду своего быстрого метаболизма;
— может применяться при нарушении функции печени;
— обеспечивает минимальный расход кислорода в процессе коррекции метаболического ацидоза;
— является антигипоксантом (представляя собой энергетический субстрат цикла Кребса).
Малат — при потреблении 1,5 моля O2 1 моль малата метаболизируется до 2 молей бикарбоната натрия:
— может применяться при нарушении функции печени;
— является антигипоксантом (представляя собой энергетический субстрат цикла Кребса).
— оказывает дезинтоксикационное и антиоксидантное действие, т.к. является субстратом орнитинового цикла мочевины (участвует в связывании аммиака в мышечной ткани) и увеличивает биодоступность сукцината.
Ощелачивающее действие малата наступает значительно медленнее по сравнению с ацетатом, что является показанием к сочетанному их применению [26, 27].
Глюконат (C6H11O7–) — медленный метаболизм, отсутствие ощелачивающего эффекта, угроза развития осмотического диуреза и повышения уровня провоспалительного IL-6 при применении глюконата не позволяют рекомендовать его применение.
Таким образом, критериями сбалансированности кристаллоидного раствора являются:
— SIDinf = 24 мEqL–1;
— соответствие содержания электролитов их плазменной концентрации;
— наличие в составе органических ионов, предотвращающих повышение концентрации Cl– в инфузионном растворе и являющихся донаторами резервной щелочности [6, 7].
Традиционно, оценивая электролитный состав и осмолярность раствора, кристаллоиды разделяют на несбалансированные и сбалансированные. Анализ свойств, физиологических и клинических эффектов кристаллоидных растворов с позиции Стюарта позволяет нам выделить несбалансированные, частично сбалансированные и полностью сбалансированные растворы кристаллоидов.
Невзирая на 100-летний клинический опыт применения 0,9% раствора NaCl, на сегодняшний день подвергается сомнению возможность применения [6, 7] по отношению к нему термина «физиологический» (табл. 1).
/20-1.jpg )
В сравнении с плазмой крови 0,9% раствор NaCl превышает по концентрации Na+ (на 10 %) и Cl– (на 50 %) физиологическую норму и относительно гиперосмолярен. Соотношение Na : Cl = 1 : 1, отсутствие других электролитов (K+, Ca2+, Mg2+) и донаторов резервной щелочности формируют SIDinf 0,9% раствора NaCl, равный 0.
Согласно закону электронейтральности при увеличении количества отрицательно заряженных ионов Cl– происходит снижение SIDa плазмы крови и увеличивается количество свободных ионов H+ во внеклеточной жидкости за счет их перемещения из внутриклеточного пространства: Na+ + Н+ = Сl– + OH–. Так как в норме значения рН плазмы составляют 7,4, то формула трансформируется в: H+ = OH– – SID. То есть уменьшение SID плазмы приводит к повышению его разницы с ОН– и компенсаторному увеличению концентрации H+, что формирует метаболический ацидоз.
0,9% раствор NaCl не содержит в своем составе слабых кислот (альбумины, фосфаты) и имеет Atot = 0. Поэтому инфузия раствора также приводит к дилюционному снижению Atot и развитию метаболического алкалоза [31–33].
Таким образом, внутривенная инфузия 0,9% раствора NaCl (SID = 0) вызывает снижение SID и Atot плазмы:
— снижение SID плазмы увеличивает концентрацию ионов H+ (или уменьшает концентрацию HCO3–) и формирует гиперхлоремический метаболический ацидоз;
— дилюционное снижение Atot (концентрации альбуминов и фосфатов — слабых кислот) плазмы приводит к развитию метаболического алкалоза;
— влияние SID на кислотно-щелочное состояние (КЩС) является доминирующим, поэтому конечным изменением кислотно-щелочного равновесия при инфузии 0,9% раствора NaCl является развитие гиперхлоремического метаболического ацидоза.
Хлор является наиболее значимым анионом внеклеточной жидкости: активно влияет на кислотно-щелочной баланс, формирует осмотическое давление плазмы, способствует перераспределению жидкости между водными секторами организма и влияет на степень мышечной активности. Однако увеличение плазменной концентрации хлора выше нормы вызывает развитие:
— гиперхлоремического метаболического ацидоза (рис. 1);
— нарушений почечного кровотока и гломерулярной фильтрации, что формирует острую дисфункцию почек на фоне низкой выделительной способности почек и повышения объема интерстициальной жидкости. Острая дисфункция почек часто требует проведения почечной заместительной терапии [15–23];
— электролитного дисбаланса, вызывая гиперкалиемию за счет перераспределения К+ из внутриклеточного пространства (К+ является основным внутриклеточным катионом (98 % общего количества находится внутри клетки, 2 % — во внеклеточном пространстве), его внеклеточное увеличение прямо пропорционально снижению рН крови. Следовательно, инфузия 0,9% раствора NaCl может вызывать гиперкалиемию и усугубление метаболического ацидоза) [21–28];
— повреждений гликокаликса, нарушает барьерную функцию эндотелия и формирует патологический шифт (патологическое перераспределение жидкости из сосудистого русла в интерстициальное пространство) [21];
— митохондриальной недостаточности, что сопровождается недостаточностью энергообеспечения клеток, нарушением обменных процессов и дальнейшим клеточным повреждением, вплоть до развития синдрома полиорганной недостаточности [24–33];
— повышенной выработки провоспалительных медиаторов и угрозы возникновения инфекционных осложнений [19–23];
— дилюционной коагулопатии [29–30];
— гастроинтерстициального ацидоза и илеуса, что удлиняет период восстановления моторики кишечника и создает условия для развития синдрома интраабдоминальной гипертензии (условия для проведения повторного оперативного вмешательства), увеличивает время заживления анастомозов и послеоперационной раны [33].
Клинически гиперхлоремический ацидоз приводит к отеку интерстиция и создает условия для развития:
— отека легких и периферических тканей;
— снижения оксигенации тканей;
— увеличения времени нахождения на ИВЛ;
— пареза кишечника и ухудшения заживления анастомозов и послеоперационной раны;
— увеличения болевого синдрома;
— усугубления воспаления и эндотелиальной дисфункции;
— острой почечной дисфункции, требующей заместительной терапии;
— полиорганной недостаточности [12–33].
К частично сбалансированным растворам мы относим растворы Рингера лактат и Хартмана (табл. 2). Раствор Хартмана (Hartmann’s solution) содержит 29 ммоль/л лактата. При отсутствии дисфункции печени такое содержание лактата определяет SIDinf = 27 мэкв/л–1. Раствор Рингера лактат содержит 28 ммоль/л лактата и формирует SIDinf = 26 мэкв/л–1 (при сохраненном печеночном метаболизме). SIDinf растворов Хартмана и Рингера лактат характеризуется как щелочной, что позволяет эффективно компенсировать метаболический ацидоз без развития клинически значимого алкалоза [20–26]. Однако в условиях тканевой гипоксии, когда производство лактата превышает его потребление, возникает избыточное накопление молочной кислоты (гиперлактатемия). При этом компенсаторно, эквивалентно избытку ионов лактата, увеличивается число протонов (Н+). Это формирует ацидоз. Гиперлактатемия является результатом нарушения митохондриального окисления или аэробного гликолиза (рис. 2). То есть патологический лактатацидоз обусловлен нарушенным метаболизмом глюкозы в митохондриях и дисфункцией печени. Соответственно, все состояния, сочетающиеся с тканевой гипоксией, являются потенциально развивающими лактатацидоз [20–26].
/21-1.jpg )
Таким образом, инфузия лактатсодержащих растворов пациентам на фоне тканевой гипоксии опасна развитием критических нарушений и связана с увеличением потребности в кислороде для метаболизма вводимого извне лактата на фоне сниженных органных резервов. У пациентов с исходным лактоацидозом использование растворов Рингера лактат и Хартмана может усугублять предшествующий ацидоз либо увеличивать риск развития реактивного алкалоза и извращает диагностику тяжести тканевой гипоксии [20–26].
Сбалансированные кристаллоидные растворы — это группа растворов с положительным SIDinf , содержащих все значимые электролиты в плазменной концентрации и имеющих в качестве носителей резервной щелочности современные формы органических ионов (табл. 3).
/22-1.jpg )
При этом внутри своей группы кристаллоидные сбалансированные растворы также сильно различаются. Несмотря на практически полное соответствие электролитного состава сбалансированных растворов плазменному, характеристики SID и состав органических ионов различаются. Так, SIDinf растворов плазмалит и плазмалит А составляет 50 и 53 мэкв/л–1 соответственно. Это позволяет быстрее корригировать кислотно-щелочные расстройства (метаболический ацидоз) по сравнению с другими растворами. Однако рутинное использование растворов плазмалит и плазмалит А может сочетаться с увеличением избытка оснований до 28, что опасно формированием выраженного метаболического алкалоза и требует обязательного лабораторного мониторирования параметров КЩС. Эффективный SID раствора стерофундина составляет 43 мэкв/л–1, а основным органическим ионом в растворе является лактат. Такой состав стерофундина сохраняет угрозу развития метаболического алкалоза при его инфузии, а наличие лактата может вызывать лактат-ацидоз [30–32].
Сбалансированный кристаллоидный раствор стерофундин ISO обладает наиболее безопасным физико-химическим профилем в своей группе:
— электролитный состав соответствует плазме по количественному содержанию натрия, калия, кальция, магния, хлорида;
— SIDinf = 25,5, что максимально приближено к идеальному (SID = 24) и позволяет безопасно применять раствор даже в условиях отсутствия параметров КЩС;
— наличие таких донаторов резервной щелочности, как ацетат и малат, позволяет обеспечить:
- возможность применения при нарушении функции печени при минимальном расходе О2 в процессе коррекции метаболического ацидоза;
- антигипоксическую активность, т.к. ацетат и малат являются энергетическими субстратами цикла Кребса;
- дезинтоксикационное и антиоксидантное действие, т.к. малат является субстратом орнитинового цикла мочевины (участвует в связывании аммиака в мышечной ткани) и увеличивает биодоступность сукцината.
Таким образом, для безопасного клинического применения у больных с неотложной патологией органов брюшной полости кристаллоидных растворов необходимо знать следующее:
1. Внутривенная инфузия растворов вызывает «феномен смешивания» двух разных по составу жидкостей — инфузионного раствора и плазмы, которые отличаются друг от друга значениями SID и Atot.
2. Основной характеристикой инфузионного раствора является его SIDinf .
3. Перед началом инфузии необходимо четко понимать SID и Atot используемого раствора.
4. Общий объем инфузии изменяет SID и Atot плазмы с последующим влиянием на плазменный рН.
5. Во время проведения инфузионной терапии плазменные значения SID и Atot будут стремиться к достижению SIDinf и Atot введенной жидкости.
6. Кристаллоидные растворы не содержат в своем составе альбуминов или фосфатов, поэтому Atot любого кристаллоидного раствора равен 0.
7. Характеристиками сбалансированного кристаллоидного раствора являются:
— SIDinf = 24 мEqL–1;
— соответствие содержания электролитов их плазменной концентрации;
— наличие в составе органических ионов, предотвращающих повышение концентрации Cl– в инфузионном растворе и являющихся донаторами резервной щелочности.
8. Согласно критериям сбалансированности кристаллоидных растворов мы выделяем:
— несбалансированные кристаллоидные растворы (0,9% раствор NaCl);
— частично сбалансированные кристаллоидные растворы (растворы Рингера лактат и Хартмана);
— полностью сбалансированные растворы (плазмалит, плазмалит А, стерофундин, стерофундин ISO).
9. Применение несбалансированных растворов (0,9% раствор NaCl) опасно развитием гиперхлоремического ацидоза.
10. Использование частично сбалансированных кристаллоидных растворов (растворы Рингера лактат и Хартмана) может формировать или усугублять лактатацидоз в условиях тканевой гипоксии и/или дисфункции печени.
11. Инфузия сбалансированных растворов плазмалит, плазмалит А, стерофундин позволяет быстро корректировать метаболический ацидоз, но требует обязательного лабораторного контроля параметров КЩС ввиду угрозы развития метаболического алкалоза.
12. Введение сбалансированного раствора стерофундин ISO обладает наиболее высоким профилем безопасности, позволяет клинически применять раствор вслепую.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Список литературы
1. The Royal College of Surgeons of England, Department of Health. RCS/DH; London: 2010. The Higher Risk Surgical Patient: Towards Improved Care for a Forgotten Group.
2. Emergency Surgery, Standards for Unscheduled Surgical Care, Guidance for Providers, Commissioners and Service Planners. — London: RCS, 2011.
3. Knowing the Risk; a Review of the Peri-operative Care of Surgical Patients // NCEPOD. — 2011.
4. Horwood J., Ratnam S., Maw A. Decisions to operative: the ASA grade 5 dilemma // Ann. R. Coll. Surg. Engl. — 2011. — 93 (5). — 365-369. [Pub. Med.]
5. Saunders D.I., Murray D., Pichel A.C., Varley S., Peden C.J. UK Emergency Laparotomy Network. Variations in mortality after emergency laparotomy: the first report of the UK Emergency Laparotomy Network // Br. J. Anaesth. — 2012. — 109 (3). — 368-75. doi: 10.1093/bja/aes165. [Pub. Med.] [Cross. Ref.]
6. Stewart P.A. Modern quantitative acid-base chemistry // Can. J. Physiol. Pharmacol. — 1983. — 61. — 1444-61.
7. Kellum J.A., Elbers P.W.G. Stewart’s Textbook of Acid-Base. — 2nd ed. — Barking, UK: Lulu Enterprises UK Ltd., 2009.
8. Lloyd P., Freebairn R. Using quantitative acid-base analysis in the ICU // Crit. Care Resusc. — 2006 — 8. — 19-30. [Pub. Med.]
9. Gilfix B.M., Bique M., Magder S. A physical chemical approach to the analysis of acid-base balance in the clinical setting // J. Crit. Care. — 1993. — 8. — 187-97. [Pub. Med.]
10. Berend K., de Vries A.P., Gans R.O. Physiological approach to assessment of acid-base disturbances // N. Engl. J. Med. — 2014. — 371. — 1434-45. doi: 10.1093/bja/aes165. [Pub. Med.] [Cross. Ref.]
11. Seifter J.L. Integration of acid-base and electrolyte disorders // N. Engl. J. Med. — 2014. — 371. — 1821-31.
12. Figge J.J. Integration of acid-base and electrolyte disorders // N. Engl. J. Med. — 2015. — 372. — 390. [Pub. Med.]
13. Rocktaeschel J., Morimatsu H., Uchino S., Goldsmith D., Poustie S., Story D., Gutteridge G., Story D.A., Vaja R., Poustie S.J., McNicol L. Fencl-Stewart analysis of acid-base changes immediately after liver transplantation // Crit. Care Resusc. — 2008. — 10. — 23. [Pub. Med.]
14. Story D.A. Filling the (strong ion) gap // Crit. Care Med. — 2008. — 36. — 998-9. [Pub. Med.]
15. Yunos N.M., Kim I.B., Bellomo R., Bailey M., Ho L., Story D., Gutteridge G.A., Hart G.K. The biochemical effects of restricting chloride-rich fluids in intensive care // Crit. Care Med. — 2011. — 39. — 2419-24. [Pub. Med.]
16. Guidet B., Soni N., Della R.G. et al. A balanced view of balanced solutions // Crit. Care. — 2010. — 14. — 325. [Pub. Med.]
17. Kaplan L.J., Kellum J.A. Fluids, pH, ions and electrolytes // Curr. Opin. Crit. Care. — 2010. — 16. — 323-31. [Pub. Med.]
18. Deng L.Q. Influence of transfusion of lactated Rin–ger’s solution onarterial blood lactate concentration and acid base balance duringorthotopic liver transplantation // Chin. J. Mod. Nurs. — 2008. — 14. — 1754. doi: 10.1093/bja/aes165. [Pub. Med.] [Cross. Ref.]
19. Tellan G., Antonucci A., Marandola M. et al. Postoperative metabolicacidosis: use of three different fluid therapy models // Chir. Ital. — 2008. — 60. — 33-40. [Pub. Med.] [Cross. Ref.]
20. Nuraei N., Khajenouri R., Soleimani M., Dabbagh A. The effects ofintraoperative normal saline versus lactated ringer solutionon clinicaloutcomes and laboratory findings in renal transplant patients // Tehran. Univ. Med. J. — 2010. — 68. — 872-7. [Pub. Med.]
21. Ramanathan S., Masih A.K., Ashok U., Arismendy J., Turndorf H. Concentrationsof lactate and pyruvate in maternal and neonatalblood with different intravenous fluids used for prehydration before epidural anesthesia // Anesth. Analg. — 1984. — 63. — 69-74. [Pub. Med.]
22. O’Malley C.M., Frumento R.J., Hardy M.A. et al. A randomized, doubleblindcomparison of lactated Ringer’s solution and 0.9 % NaClduring renal transplantation // Anesth. Analg. — 2005. — 100. — 1518-24. [Pub. Med.]
23. Khajavi M.R., Etezadi F., Moharari R.S. et al. Effects of normal saline vs.lactated ringer’s during renal transplantation // Ren. Fail. — 2008. — 30. — 535-9. doi: 10.4103/0019-5049.123332. [Pub. Med.] [Cross. Ref.]
24. Hadimioglu N., Saadawy I., Saglam T., Ertug Z., Din–ckan A. The effect of different crystalloid solutions on acid-base balance and earlykidney function after kidney transplantation // Anesth. Analg. — 2008. — 107. — 264-9. doi: 10.1093/bja/aes165. [Pub. Med.] [Cross. Ref.]
25. Aoki K., Yoshino A., Yoh K., Sekine K.,Yamazaki M., Aikawa N. Acomparison of Ringer’s lactate and acetate solutions and resuscitativeeffects on splanchnic dysoxia in patients with extensive burns // Burns. — 2010. — 36. — 1080-5. doi: 10.1093/bja/aet487. [PMC free article][Pub. Med.] [Cross. Ref.]
26. Shin W.J., Kim Y.K., Bang J.Y., Cho S.K., Han S.M., Hwang G.S. Lactate andliver function tests after living donor right hepatectomy: acomparisonof solutions with and without lactate // Acta Anaesthesiol. Scand. — 2011. — 55. — 558-64. doi: 10.1093/bja/aet487. [Pub. Med.] [Cross. Ref.]
27. Mahler S.A., Conrad S.A., Wang H., Arnold T.C. Resuscitation withbalanced electrolyte solution prevents hyperchloremic metabolicacidosis in patients with diabetic ketoacidosis // Am. J. Emerg. Med. — 2011. — 29. — 670-4. [Pub. Med.]
28. Wu B.U., Hwang J.Q., Gardner T.H. et al. Lactated Ringer’s solutionreduces systemic inflammation compared with saline in patientswith acute pancreatitis // Clin. Gastroenterol. He–patol. — 2011. — 9. — 710-7. doi: 10.4103/0019-5049.123332. [PMC free article] [Pub. Med.] [Cross. Ref.]
29. Heidari S.M., Saryazdi H., Shafa A., Arefpour R. Comparison of theeffect of preoperative administration of Ringer’s solution, normalsaline and hypertonic saline 5 % on postoperative nausea andvomiting: a randomized, double blinded clinical study // Pak. J. Med. Sci. — 2011. — 27. — 771-4. doi: 10.1093/bja/aet487. [Pub. Med.] [Cross. Ref.]
30. Hasman H., Cinar O., Uzun A., Cevik E., Jay L., Co–mert B. A randomizedclinical trial comparing the effect of rapidly infused crystalloids onacid-base status in dehydrated patients in the emergency department // Int. J. Med. Sci. — 2012. — 9. — 59-64. [Pub. Med.]
31. Modi M.P., Vora K.S., Parikh G.P., Shah V.R. Acomparative study of impact of infusion of Ringer’s lactate solution versus normal saline onacid-base balance and serum electrolytes during live relatedrenal transplantation // Saudi J. Kidney Dis. Transpl. — 2012. — 23. — 135-7. [Pub. Med.]
32. Reid F., Lobo D.N., Williams R.N., Rowlands B.J., Allison S.P. (Ab)normalsaline and physiological Hartmann’s solution: a randomizeddouble-blind crossover study // Clin. Sci (Lond). — 2003. — 104. — 17-24. [Pub. Med.]
33. Gunnerson K.J., Saul M., He S., Kellum J.A. Lactate versus non-lactatemetabolic acidosis: a retrospective outcome evaluation of criticallyill patients // Crit. Care. — 2006. — 10. — R22. [Pub. Med.]
34. Brummel-Ziedins K., Whelihan M.F., Ziedins E.G., Mann K.G. The resuscitativefluid you choose may potentiate bleeding // J. Trauma. — 2006. — 61. — 1350-8. [Pub. Med.]
35. Petraitiene R., Petraitis V., Witt J.R. III et al. Galactomannan antigenemiaafter infusion of gluconate-containing Plasma-Lyte — J. Clin. Microbiol. — 2011. — 49. — 4330-2. [Pub. Med.]
36. Zadak Z., Hyspler R., Hronek M., Ticha A. The energetic and metaboliceffect of Ringerfundin (B. Braun) infusion and comparison withPlasma-Lyte (Baxter) in healthy volunteers // Acta Medica (Hradec Kralove). — 2010. — 53. — 131-7.
37. Shaw A.D., Bagshaw S.M., Goldstein S.L. et al. Major complications, mortality, and resource utilization after open abdominal surgery: 0.9 % saline compared to Plasma-Lyte // Ann. Surg. — 2012. — 255. — 821-9. doi: 10.1093/bja/aet487 [PMC free article] [Pub. Med.] [Cross. Ref.]
38. Yunos N.M., Bellomo R., Hegarty C., Story D., Ho L., Bailey M. Associationbetween a chloride-liberal vs chloride-restrictive intravenous fluidadministration strategy and kidney injury in critically ill adults // JAMA. — 2012. — 308. — 1566-72. doi: 10.12356/bja/aet432 [PMC free article][Pub. Med.] [Cross. Ref.]