Резюме
Актуальність. Актуальність дослідження отруєнь метадону гідрохлоридом в м. Києві обумовлена значним збільшенням кількості отруєнь серед населення останніми роками та високими показниками летальності. Мета. Визначення факторів, що спричинили летальні наслідки при отруєнні метадону гідрохлоридом, з метою розробки заходів зниження летальності серед цієї категорії хворих. Матеріали та методи. Предметом дослідження є 35 летальних випадків, що сталися внаслідок отруєння «вуличним» метадоном у період 2005–2017 рр. і результати їх судово-медичного дослідження. Результати. Авторами встановлено, що в середньому кількість отруєнь метадону гідрохлоридом становить 20 % від загальної кількості пролікованих пацієнтів із гострими отруєннями. Найбільші показники летальності були зареєстровані у 2009 (8,33 %) та 2015 (7,82 %) роках. Основні причини смерті: висока доза отрути, наявність супутніх захворювань у пацієнтів із наркотичною залежністю; наявність ускладнень у токсикогенній фазі отруєння; розвиток ускладнень у соматогенній фазі отруєння. Аналіз частоти і термінів настання летальних випадків у хворих із гострими отруєннями метадону гідрохлоридом демонструє, що 38 % летальних випадків було зареєстровано в першу добу після отруєння. Серед інфекційних ускладнень найчастіше виявлено гнійну пневмонію — 80 %, серед неінфекційних — токсичну гепатонефропатію (34,3 %) і синдром тривалої компресії м’яких тканин, ускладнений розвитком гострої ниркової недостатності, — 22,9 %. За результатами морфологічного дослідження встановлено ознаки системного запального процесу — сепсису (14,2 % випадків). Висновки. Сьогодні в Україні отруєння метадону гідрохлоридом є найбільш небезпечним видом отруєння, що підтверджується найвищою серед інших отруєнь кількістю смертельних випадків, раннім розвитком смертельних ускладнень, тривалим періодом лікування, що потребує застосування складних методів штучної детоксикації та тривалого періоду реабілітації.
Актуальность. Актуальность исследования отравлений метадона гидрохлоридом в г. Киеве обусловлена значительным увеличением количества отравлений среди населения в последние годы и высокими показателями летальности. Цель. Определение факторов, повлекших летальный исход при отравлении метадона гидрохлоридом, в целях разработки мер снижения летальности среди этой категории больных. Материалы и методы. Предметом исследования являются 35 летальных случаев отравлений «уличным» метадоном в период 2005–2017 гг. и результаты их судебно-медицинского исследования. Результаты. Авторами установлено, что в среднем количество отравлений метадона гидрохлоридом составляет 20 % от общего количества пролеченных пациентов с острыми отравлениями. Наибольшие показатели летальности зарегистрированы в 2009 (8,33 %) и 2015 (7,82 %) годах. Основные причины смерти: высокая доза яда; наличие сопутствующих заболеваний у пациентов с наркотической зависимостью; наличие осложнений в токсикогенной фазе отравления; развитие осложнений в соматогенной фазе отравления. Анализ частоты и сроков наступления летальных случаев у больных с острыми отравлениями метадона гидрохлоридом показывает, что 38 % летальных исходов было зарегистрировано в первые сутки после отравления. Среди инфекционных осложнений чаще всего оказывалась гнойная пневмония — 80 %, среди неинфекционных — токсическая гепатонефропатия (34,3 %) и синдром длительной компрессии мягких тканей, осложненный развитием острой почечной недостаточности, — 22,9 %. По результатам морфологического исследования выявлены признаки системного воспалительного процесса — сепсиса (в 14,2 % случаев). Выводы. Сегодня в Украине отравления метадона гидрохлоридом являются наиболее опасным видом отравлений, что подтверждается наибольшим среди других отравлений количеством смертельных случаев, ранним развитием опасных осложнений, длительным периодом лечения и требует применения сложных методов искусственной детоксикации и затяжного периода реабилитации.
Background. The relevance of the study of methadone poisoning in Kyiv is determined by a significant increase in the number of poisonings among the population in recent years and high rates of mortality. The purpose of this study is to determine the factors that caused the fatal methadone poisonings in order to develop measures for reducing mortality among this category of patients. Materials and methods. The subject of the study is 35 cases of deaths due to the “street” methadone poisoning in 2005–2017 and the results of forensic medical examination of these patients. Results. The authors found that on average, the amount of methadone poisonings is 20 % of the total number of treated patients with acute poisonings. The highest mortality rates were recorded in 2009 (8.33 %) and in 2015 (7.82 %). The main causes of death were: high dose of poison, presence of concomitant diseases in drug addicts; complications in the toxicogenic phase of poisoning; development of complications in the somatogenic phase of poisoning. The analysis of the incidence and time of the deaths of patients with acute methadone poisoning demonstrates that 38 % of fatal cases were recorded on the first day after poisoning. The presence of chronic concomitant pathology of the nervous, respiratory, cardiovascular and digestive systems caused specific symptoms in methadone hydrochloride poisoning. It was found that rapid development of the early syndrome of multiple organ failure was due to the structure of existing chronic and/or acute infectious complications. Moreover, the cause of death in the toxicogenic stage of acute methadone poisoning was direct intoxication, in the somatogenic stage of poisoning, the main cause of death was pneumonia. We analyzed the structure of complications, identified infectious and non-infectious complications. The most common pathological syndrome among non-infectious complications is toxic hepatotoxicity — 34.3 % of all cases. Next is a syndrome of prolonged compression of soft tissues complicated by acute renal failure — 22.9 %. It should be noted that each fifth patient (20 %) had signs of aspiration of gastric contents at admission. Among this group of complications in the somatogenic phase of poisoning, there was the development of a syndrome, which is very common in acute poisoning, — apallic state (7 cases). In the structure of infectious complications manifested predominantly in the toxicogenic phase of poisoning, there were pneumonia, soft tissue necrosis and other septic complications. The peculiarity of complications structure in patients with methadone hydrochloride poisoning is a significant percentage of purulent pneumonia — 80 %. According to the histological study, the changes characteristic of the systemic inflammatory response syndrome have been detected on the first day after acute poisoning. Thus, the analysis of the incidence and time of deaths in patients with acute methadone hydrochloride poisoning and the findings of morphological studies have shown that 38 % of fatal cases were recorded on the first day after poisoning. In the structure of infectious complications, pneumonia and soft tissue necrosis prevailed. Among infectious complications — purulent pneumonia (80 %), among non-infectious — toxic hepatic nephropathy (34.3 %), and the incidence of prolonged soft tissue compression syndrome complicated by the development of acute renal failure is 22.9 %. According to the results of the morphological study, signs of systemic inflammatory process — sepsis were detected in 14.2 % of cases. The vast majority of drug addicts use illegal drugs, which eventually cause severe somatic pathology: damege to the cardiovascular system, respiratory organs, kidney, liver, soft tissues. Many years of experience with severe forms of drug addiction prove that the intravenous introduction of surrogate drugs without compliance with the rules of aseptics and hygiene, needle sharing by a group of drug addicts, aggressive introduction of narcotic substances lead to the development of infiltrates and soft tissue abscesses, sepsis, and, in turn, to severe forms of septic complications. It should be noted that infection develops on the background of the general depletion of the body, decreased reparative processes, secondary immunodeficiency. Conclusions. Methadone poisoning in Ukraine today is the most dangerous type of poisoning that is confirmed by high number of poisonings, the number of deaths, the early development of mortal complications, a long period of treatment, which requires the use of combined detoxification methods and a long period of rehabilitation.
Вступ
У попередніх дослідженнях ми проводили аналіз випадків отруєння нелегальним метадоном серед населення м. Києва за період 2005–2017 років як актуальної медико-соціальної проблеми. Встановлено, що всі випадки отруєнь були спричинені внутрішньовенним застосуванням «вуличного» метадону. Досліджено динаміку збільшення кількості даного виду отруєнь, проаналізовано причини випадків, характер ускладнень, визначено основні принципи антидотної терапії та загальні принципи детоксикації і симптоматичного лікування.
На даному етапі дослідження ми вивчали показники летальності при гострих отруєннях нелегальним метадоном, їх причини та особливості серед пацієнтів, які проходили лікування у відділенні інтенсивної терапії та екстракорпоральної детоксикації Київської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (КМКЛШМД) у період 2005–2017 рр.
Необхідність проведення детального аналізу причин госпітальної летальності серед випадків отруєнь метадону гідрохлоридом (МГ) у м. Києві обумовлена значним збільшенням кількості даного виду отруєнь серед населення та високими показниками летальності при цьому.
Тому метою дослідження є визначення факторів, що спричинили летальні наслідки при вживанні МГ, і вивчення механізмів танатогенезу з метою розробки оптимальних підходів до попередження смертельних наслідків серед цієї категорії хворих.
Матеріали та методи
Предметом дослідження є ускладнення та летальні випадки серед пацієнтів із гострими отруєннями «вуличним» метадоном, які проходили лікування у відділенні інтенсивної терапії та екстракорпоральної детоксикації КМКЛШМД за період 2005–2017 рр. Застосовано токсикологічні, біохімічні, патоморфологічні, патогістологічні, клініко-лабораторні, функціональні методи дослідження та методи статистичного аналізу MS Excel (2016).
Результати та обговорення
Актуальність вивчення особливостей гострих отруєнь МГ підтверджена попередніми дослідженнями [1–4]. Однак проблема смертельних отруєнь МГ є актуальною не лише в Україні. Огляд джерел наукової інформації підтвердив, що в багатьох країнах спеціалізовані центри з лікування отруєнь проводять моніторинг і регулярний аналіз смертельних наслідків вживання МГ, причому серед групи наркотичних речовин героїн і метадон є лідерами у процесі формування летальних випадків у багатьох країнах ЄС, США та Китаї [6, 8–13, 17]. Окремими дослідженнями встановлено, що найбільш часто зустрічаються смертельні передозування МГ на фоні відхилення від стандартної замісної терапії або у випадках комбінації з іншими психоактивними речовинами [7, 16]. Також описано індивідуальні особливості реакції на МГ, пов’язані з індивідуальними особливостями активності системи цитохрому Р450 [15] та особливостями розвитку органних порушень унаслідок токсичної дії МГ [5, 14].
За даними КМКЛШМД, протягом останніх 12 років кількість госпіталізованих хворих із гострими отруєннями МГ становила близько 1000 випадків, а за минулі 5 років кількість отруєнь МГ коливається в межах від 115 до 319 випадків на рік і не має тенденції до зменшення. В середньому кількість випадків отруєння МГ дорівнює 12–20 % від загальної кількості пролікованих пацієнтів із гострими отруєннями. Нами досліджувалися показники госпітальної летальності при даному виді отруєння. Встановлено, що протягом періоду дослідження спостерігалися значні коливання у показниках летальності в різні роки. Дані про кількість летальних випадків наведені в табл. 1.
/123-1.jpg)
Найбільші показники летальності зареєстровано у 2008–2010 роках, що обумовлює летальність від 6,25 до 8,33 %. Наступний пік зростання показників спостерігався в період 2015–2017 років, летальність становила 7,82 та 6,4 %. Середній показник летальності при отруєннях МГ за весь період дослідження — 3,1 %, що відповідає середньому показнику летальності у відділенні інтенсивної терапії та екстракорпоральної детоксикації серед усіх випадків гострих отруєнь хімічної етіології.
Однак, беручи до уваги значні статистичні розбіжності між показниками летальності при отруєннях МГ у різні роки, слід детально вивчити причини смертельних випадків отруєння.
Аналіз частоти і термінів настання летальних випадків у хворих із гострими отруєннями МГ у період 2005–2014 рр. показав, що від 33 до 38 % летальних випадків відбувається в першу добу після отруєння. Надалі кількість померлих знижується і на 3-тю добу становить від 5 до 9 %. На 6–9-ту добу знову відзначається збільшення кількості випадків смерті, що становить 10,6–15,2 % (табл. 2). Дані про розподіл летальних випадків за часом настання смерті при отруєнні МГ подані в табл. 2.
Отже, дослідженням встановлено, що найбільші показники летальності спостерігалися у 2009 році (8,33 %) і найбільша кількість випадків смерті була зареєстрована в першу добу надходження до стаціонару (37,14 %).
На наступному етапі дослідження з метою визначення причин настання смертельних випадків був проведений аналіз структури ускладнень у пацієнтів із гострими отруєннями МГ.
Дослідженнями встановлено, що основними факторами, що впливали на летальні наслідки, були: висока доза отрути; наявність супутніх захворювань у пацієнтів із наркотичною залежністю; наявність ускладнень у токсикогенній фазі отруєння; розвиток ускладнень у соматогенній фазі отруєння.
За наявності хронічної супутньої патології з боку нервової, дихальної, серцево-судинної і травної систем сформувався особливий симптомокомплекс при отруєнні МГ. З’ясовано, що швидкий розвиток раннього синдрому поліорганної недостатності обумовлений структурою хронічних і/або гострих інфекційних ускладнень. Причому основною причиною смерті в токсикогенній стадії гострого отруєння МГ була безпосередньо інтоксикація, у соматогенній стадії отруєння — пневмонія.
Нами було проаналізовано структуру ускладнень, визначено інфекційні та неінфекційні ускладнення. Структура неінфекційних ускладнень, що реєструвалися у пацієнтів при надходженні до стаціонару, подана в табл. 3.
Найбільш поширеним патологічним синдромом серед ускладнень неінфекційного характеру є токсична гепатонефропатія — 34,3 % всіх випадків. На другому місці — синдром тривалої компресії м’яких тканин, що ускладнений гострою нирковою недостатністю (ГНН) — 22,9 %. Ізольовану ГНН діагностували у 11,43 % пацієнтів, отже, сукупна частка пацієнтів із ГНН становила 34,29 % (12 випадків).
Слід звернути увагу на те, що у кожного п’ятого пацієнта при надходженні спостерігалися ознаки аспірації шлункового вмісту — 20 %. Окремо зазначимо, що серед даної групи ускладнень у соматогенній фазі отруєння був розвиток синдрому, що зовсім нечасто зустрічається при гострих отруєннях, — апалічного стану (7 випадків).
У структурі інфекційних ускладнень, що проявлялися переважно в токсикогенній фазі отруєння, були пневмонія, некрози м’яких тканин і інші септичні ускладнення. Особливістю структури ускладнень у пацієнтів з отруєнням МГ є значний відсоток розвитку гнійної пневмонії — 80 %. Структура інфекційних ускладнень наведена в табл. 4.
У кожному випадку діагноз гострого отруєння МГ встановлювали на підставі характерного симптомокомплексу — токсиндрому, що притаманний гострому отруєнню наркотичними речовинами опійної природи (пригнічення свідомості до рівня коми різного ступеня, пригнічення дихання з уповільненням дихальних рухів, апное; міоз, відсутність реакції зіниць на світлові подразники), а також токсикологічного підтвердження вмісту МГ у біологічному середовищі пацієнта.
Слід зазначити, що серед померлих (у період надходження пацієнтів до спеціалізованого токсикологічного відділення) у 16 (45,72 %) пацієнтів діагностували двосторонню пневмонію, підтверджену рентгенологічним дослідженням. Характер ускладнень у хворих із гострими отруєннями МГ визначали за клінічними ознаками. Переважали ускладнення з боку дихальної системи, гепатонефротоксичні прояви, компресійні ураження м’яких тканин.
Переважна кількість наркозалежних осіб використовують наркотичні речовини, виготовлені кустарним способом, що з часом формує розвиток тяжкої соматичної патології: ураження серцево-судинної системи, органів дихання, нирок, печінки, м’яких тканин.
Наш багаторічний досвід спостереження за перебігом тяжких форм наркотичної залежності доводить, що внутрішньовенне введення сурогатних наркотичних речовин без дотримання правил асептики та гігієни, використання групою наркоманів однієї голки, агресивна техніка введення наркотичної речовини призводять до розвитку інфільтратів, абсцесів м’яких тканин, сепсису, що спричинює виникнення тяжких форм септичних ускладнень.
Слід також ураховувати, що розвиток інфекції відбувається на тлі загального виснаження організму, зниження репаративних процесів, вторинного імунодефіциту.
Важливим компонентом у процесі оцінки факторів танатогенезу були клініко-морфологічні паралелі при летальних отруєннях МГ. У всіх випадках (n = 35) посмертні дослідження проводилися в бюро судово-медичної експертизи.
На окрему увагу заслуговують випадки додобової летальності, що спостерігалися у 37,14 % померлих. З метою дослідження особливостей танатогенезу серед додобових випадків смерті був проведений ретроспективний аналіз секційних і мікроскопічних досліджень тканин легень, нирок, міокарда, головного мозку.
Так, за даними гістологічного дослідження, вже на першу добу після гострого отруєння МГ було виявлено зміни, характерні для системної запальної реакції (Systemic inflammatory response syndrome, SIRS). Спостерігалися ознаки порушення мікроциркуляції різного ступеня вираженості в усіх досліджуваних органах: наявність сладж-синдрому; фібринових і змішаних тромбів у дрібних судинах; крайового стояння лімфоцитів і лейкоцитів; їх перивазального розташування; ушкодження ендотеліоцитів; відшарування їх від базальної мембрани; пікнотичні зміни в ядрах ендотеліальних клітин. Спостерігалися явища, які підтверджують підвищення проникності судинної стінки, що супроводжується виходом еритроцитів у периваскулярний простір, гіперплазія макрофагів.
Під час гістологічного дослідження легень виявлялись гнійний ендобронхіт, пневмонія: у просторі розширених альвеол спостерігалася велика кількість гемосидерофагів; поодинокі скупчення відлущеного бронхіального епітелію; в окремих полях зору в альвеолах виявлялися гіалінові мембрани; різке повнокров’я судин мікроциркуляторного русла, поодинокі змішані тромби в їх просвіті, дрібні вогнищеві крововиливи.
Під час гістологічного дослідження головного мозку визначалися такі зміни: помірного ступеня виражений периваскулярний і перицелюлярний набряк, різке повнокров’я судин мікроциркуляторного русла з наявністю сладж-феномену та поодиноких фібринових і змішаних тромбів у дрібних судинах; в окремих полях зору спостерігалася лімфолейкоцитарна інфільтрація судинної стінки перивазальним розташуванням еритроцитів і нечисленними лейкоцитами; дрібні вогнища крововиливу в тканини головного мозку; дистрофія окремих нейронів; набряк і повнокров’я судин довгастого мозку.
При гістологічному дослідженні нирок виявлялись такі зміни: різко виражене повнокров’я мозкового та кіркового шарів; клубочки з помірним повнокров’ям капілярних петель; проксимальні й дистальні канальці з ознаками зернистої дистрофії епітелію; набряк епітелію судин мікроциркуляторного русла; ознаки стазу та сладж-феномену.
При гістологічному дослідженні міокарда спостерігалося різке повнокров’я судин (еритроцитарні стази, сладж-феномен), крайове стояння лімфоцитів і поодиноких лейкоцитів із перивазальним розташуванням; хронічний дифузний, переважно лімфоцитарний міокардит. Результати дослідження свідчать про наявність клінічних ознак ендокардиту.
Отже, за результатами морфологічного дослідження виявлені ознаки тяжкого запального процесу — сепсису.
У пацієнтів, які померлі на 6–9-ту добу після надходження, відзначали більш виражені зміни. При дослідженні легень спостерігалося таке: пневмонія мала зливний характер; у просторі більшості альвеол містилася велика кількість сегментоядерних лейкоцитів і фібрину; міжальвеолярні перегородки були різко повнокровні та дифузно інфільтровані лейкоцитами; в окремих полях зору спостерігалося формування мікроабсцесів. Виявлялися ознаки системного васкуліту, переважно в нирках, головному мозку та міокарді. У міокарді: виражена дистрофія кардіоміоцитів; набряк і повнокров’я строми; інтерстиціальний міокардит. В одному спостереженні в міокарді формувалися абсцеси.
Під час гістологічного дослідження нирок діагностувалося периваскулярне скупчення лейкоцитів; дистрофія епітелію канальців; венозне повнокров’я.
У головному мозку спостерігалися ознаки серозно-гнійного менінгіту; осередки енцефаліту у вигляді інфільтрації судинної стінки лейкоцитами з їх рясним виходом у периваскулярний простір.
Дослідженнями доведено, що гострі отруєння МГ характеризуються найбільшими показниками госпітальної летальності серед усіх отруєнь речовинами психотропної дії. Ранній період хімічної хвороби характеризується великою кількістю різноманітних смертельно небезпечних ускладнень. Особливо небезпечними є наслідки тривалої глибокої гіпоксії при передозуванні МГ, що призводить при позитивному результаті лікування до тяжкої енцефалопатії змішаного генезу та тривалого реабілітаційного періоду, а в інших випадках ми спостерігали розвиток набряку мозку та формування апалічного стану.
Висновки
Проведений аналіз частоти і термінів настання летальних випадків у хворих із гострими отруєннями МГ і дані морфологічних досліджень довели, що 38 % летальних випадків було зареєстровано в першу добу після отруєння; в структурі інфекційних ускладнень переважали пневмонія та некрози м’яких тканин; серед інфекційних ускладнень найчастіше виявлялася гнійна пневмонія — 80 %; серед неінфекційних — токсична гепатонефропатія — 34,3 %, гостра ниркова недостатність — 11,43 % та синдром тривалої компресії м’яких тканин, ускладнений розвитком гострої ниркової недостатності, — 22,9 %; за результатами морфологічного дослідження виявлені ознаки системного запального процесу — сепсису (у 14,2 % випадків).
Зважаючи на вищенаведене, можна стверджувати, що в Україні гострі отруєння МГ є найбільш небезпечним видом отруєння хімічної етіології, і це підтверджується найвищими показниками летальності, складним перебігом хімічної хвороби, раннім розвитком небезпечних ускладнень, тривалим періодом інтенсивного лікування, необхідністю застосування методів штучної детоксикації і довгим періодом реабілітації.
Все це характеризує отруєння МГ як соціально значущу патологію, що потребує подальшого поглибленого вивчення з метою мінімізації негативного впливу на здоров’я та попередження смертельних наслідків.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Васильєв Г.О., Васильєв А.Г., Недашківський С.М. Синдром травматичного здавлювання/роздавлювання (краш-синдром) // Медицина неотложных состояний. — 2013. — № 7(54). — С. 15-21.
2. Іващенко О.В., Недашківський С.М. Особливості клініки, діагностики й лікування при отруєнні метадоном // Медицина неотложных состояний. — 2009. — № 5(24). Електронна версія. Режим доступу: http://www.mif-ua.com/archive/article/11160.
3. Кучма А.Б., Струк В.Ф., Падалка В.М. Аналіз навантаження на відділення інтенсивної терапії та госпітальний етап невідкладної допомоги за рахунок пацієнтів з гострим отруєнням метадоном // Медицина неотложных состояний. — 2016. — № 4(75). Електронна версія. Режим доступу: http://www.mif-ua.com/archive/article/43204.
4. Недашківський С.М. Гостра ниркова недостатність при тяжких отруєннях метадоном // Медицина неотложных состояний. — 2015. — № 1(64). Електронна версія. Режим доступу: http://www.mif-ua.com/archive/article/40225.
5. Alinejad S., Ghaemi K., Abdollahi M., Mehrpour O. Nephrotoxicity of methadone: a systematic review // Springer Plus. 2016 Dec 9; 5(1): 2087.
6. Cao X., Wu Z., Li L., Pang L., Rou K., Wang C., Luo W., Yin W., Li J., McGoogan J.M. National Methadone Maintenance Treatment Program Working Group. Mortality among methadone maintenance clients in China: a six-year cohort study // PLoS One. 2013 Dec 12; 8(12).
7. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vital signs: risk for overdose from methadone used for pain relief — United States, 1999–2010 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2012 Jul 6; 61(26): 493-7.
8. Flanagan R.J., Rooney C. Recording acute poisoning deaths // Forensic Sci Int. 2002 Aug 14; 128(1–2): 3-19.
9. Grass H., Behnsen S., Kimont H.G., Staak M., Käferstein H. Methadone and its role in drug-related fatalities in Cologne 1989–2000 // Forensic. Sci Int. 2003 Apr 8; 132(3): 195-200.
10. Johansen S.S., Jacobsen C., Müller I.B., Petersen H.W., Simonsen K.W., Kringsholm B., Steentoft A. Fatal cases of poisoning in eastern Denmark during a five-year period (1998–2002) // Ugeskr. Laeger. 2006 Sep 25; 168(39): 3326-31.
11. Kurdil N., Levchenko O. Characteristics of Acute Chemical Poisonings in Ukraine: Morbidity and Mortality. — Military Publishing House. Toxicological problems. Sofia. Bulgaria, 2014; 225-229.
12. Madden M.E., Shapiro S.L. The methadone epidemic: methadone-related deaths on the rise in Vermont // Am. J. Forensic. Med. Pathol. 2011 Jun; 32(2): 131-5.
13. Mijatović V., Samojlik I., Ajduković N., Đurendić-Brenesel M., Petković S. Methadone-related deaths — epidemiological, pathohistological, and toxicological traits in 10-year retrospective study in Vojvodina, Serbia // J. Forensic. Sci. 2014 Sep; 59(5): 1280-5.
14. Rando J., Szari S., Kumar G., Lingadevaru H. Methadone overdose causing acute cerebrellitis and multi-organ dama–ge // Am. J. Emerg. Med. 2016 Feb; 34(2): 343.
15. Richards-Waugh L.L., Primerano D.A., Dementieva Y., Kraner J.C., Rankin G.O. Fatal methadone toxicity: potential role of CYP3A4 genetic polymorphism // J. Anal. Toxicol. 2014 Oct; 38(8): 541-7.
16. Taheri F., Yaraghi A., Sabzghabaee A.M., Moudi M., Eizadi-Mood N., Gheshlaghi F., Farajzadegan Z. Methadone toxicity in a poisoning referral center // J. Res. Pharm. Pract. 2013, Jul; 2(3): 130-4.
17. Vignali C., Stramesi C., Morini L., Pozzi F., Groppi A. Methadone-related deaths. A ten-year overview // Forensic. Sci Int. 2005, Dec; 257: 172-6.
/123-2.jpg)
/124-1.jpg)