Журнал «Медицина неотложных состояний» №6(93), 2018

Вступ

Політравма становить від 5,5 до 35 % у загальній структурі травматичних ушкоджень. Летальність дорівнює 12,2–63,4 %, із них у перші 24–48 годин помирає 65,1–70 % постраждалих (35 % — у перші 15 хвилин від моменту травми) [1, 2]. Приблизно 60 % потерпілих не доживають до кваліфікованої медичної допомоги. Серед госпіталізованих найбільша летальність відмічається у перші 48 годин, що пов’язано з розвитком масивної крововтрати та шоку (13,5 %), ушкодженням життєво важливих органів та тяжкою черепно-мозковою травмою (17,9 %). У подальшому провідними причинами загибелі є інфекційні ускладнення та сепсис (28,9 %), а також синдром поліорганної недостатності (37,5 %) [3].

Крововтрата та її корекція гіпоонкотичними розчинами, катаболічна фаза білкового обміну, підвищена проникність судинної стінки в умовах тканинної гіпоксії і ацидозу призводять до зниження колоїдно-осмотичного тиску крові і феномену капілярного витоку. Його пов’язують з пошкодженням ендотеліального глікокаліксу (ЕГ), який діє як первинний молекулярний фільтр, створюючи ефективний онкотичний градієнт у межах малого простору. У пошкодженні ЕГ беруть участь медіатори запалення, тому неможливо повністю уникнути пошкодження ЕГ та інтерстиціального набряку [4].

L-аргінін — відносно незамінна амінокислота, що служить субстратом для синтезу оксиду азоту, який опосередковує захист інтактного ендотелію [5]. Шлях L-аргінін — оксид азоту відіграє головну роль у підтримці запальної відповіді, апоптозу та захисті від вільнорадикального ураження [6]. Він має імуномодулюючі властивості, зменшує вироблення прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін (IL)-6, у той же час не впливаючи на протизапальні, такі як IL-10 [7]. При запальних процесах ендогенний синтез L-аргініну не забезпечує фізіологічні потреби. Недостатність субстрату L-аргініну призводить до посилення утворення пероксинітриту, який характеризується цитотоксичною дією [8]. Іншим препаратом, що має подібну до L-аргініну дію, є L-карнітин. Він сприяє загоєнню ран, відновленню нервової тканини, протидіє ендотеліально-клітинній дисфункції, знижує рівень оксидативного стресу [9, 10].

Низкою авторів допускається можливий позитивний ефект ендотеліопротекторної функції L-аргініну та L-карнітину при травмі і крововтраті. Так, M.K. Angele зі співавт. (1998, 2002) в експерименті на щурах отримали задовільні результати у відновленні зниженого серцевого викиду і тканинної перфузії при травматичній крововтраті при застосуванні L-аргініну на початку рідинної ресусцитації, а також зниження кількості інфекційних ускладнень [11, 12]. H.P. Shi зі співавт. (2007) відзначили краще загоєння ран у щурів, які перенесли травму і геморагічний шок, при використанні L-аргініну [13]. R. Anaya-Prado зі співавт. (2004) отримали позитивні результати при вивченні впливу L-аргініну на індуковані геморагічним шоком і ресусцитацією пошкодження печінки і легенів у щурів [14]. М.І. Ремізова зі співавт. (2014) визначили поліпшення мікроциркуляції і кровопостачання у життєво важливих органах, а також зниження смертності у щурів з геморагічним шоком при застосуванні L-аргініну [15]. С.Г. Дзугкоєв зі співавт. (2015) отримали позитивний вплив комбінації L-аргініну, афобазолу та L-карнітину на ендотеліальну дисфункцію у щурів з кобальтовою інтоксикацією [16].

У той же час поєднаний вплив L-аргініну та L-карнітину на перебіг геморагічного шоку і травматичної хвороби у людей досліджений недостатньо.

Мета: вивчити ефективність застосування комбінованого препарату L-аргініну та L-карнітину у постраждалих з тяжкою крововтратою внаслідок політравми.

Матеріали та методи

Нами обстежено 60 постраждалих із політравмою та поранених із зони АТО, які надійшли до відділення інтенсивної терапії (ВІТ) політравми КЗ «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечникова» за період з 01.03.2016 по 01.12.2017. Усі постраждалі були випадковим чином розділені на 2 групи. Постраждалим 1-ї групи (контроль, n = 30) проводилася стандартна інтенсивна терапія за протоколом: інфузійно-трансфузійна, антибактеріальна, антипіретична, респіраторна, профілактика тромбоемболічних ускладнень та стрес-язв шлунково-кишкового тракту (ШКТ) [17]. Постраждалі 2-ї групи (n = 30) додатково отримували у комплексі інтенсивної терапії комбінований препарат L-аргініну та L-карнітину у дозі 100 мл (1 флакон, еквівалент 42 мг аргініну гідрохлориду та 20 мг левокарнітину) на добу протягом 3–5 діб починаючи з першої доби після травми.

Критерії включення в дослідження:

— пацієнти з політравмою, які надійшли до відділення інтенсивної терапії впродовж перших 24 годин з моменту отримання травми;

— переважання у структурі ушкоджень травми кінцівок, тулуба або внутрішніх органів;

— вік від 18 до 55 років;

— оцінка за шкалою ISS (Injury Severity Score) від 15 до 35 балів;

— крововтрата від 30 до 60 % об’єму циркулюючої крові (ОЦК).

Критерії виключення з дослідження:

— надходження через 24 і більше години після отримання травми;

— вік менше 18 та більше 55 років;

— крововтрата менша за 30 % або понад 60 % ОЦК;

— вагітність та перші 42 доби після розродження;

— політравма, що включає опіки;

— гострий рабдоміоліз;

— наявність хронічних захворювань серцево-судинної системи, нирок, цукрового діабету;

— забій серця, або забій головного мозку 2–3-го ступеня чи внутрішньочерепний крововилив, або спінальна травма;

— наявність протипоказань до застосування L-аргініну та L-карнітину.

Для встановлення регіональних особливостей додатково обстежено 15 здорових добровольців віком від 18 до 55 років (середній вік — 29,5 ± 5,5 року), у яких не було гострих або хронічних захворювань серцево-судинної, дихальної, нервової систем, шлунково-кишкового тракту, печінки або нирок. Під час аналізу отриманих результатів вірогідних відмінностей з літературними даними виявлено не було. Зважаючи на це, отримані показники були прийняті за норму.

Для оцінки ефективності лікування ми вивчали частоту та тривалість вазопресорної підтримки, тривалість штучної вентиляції легень (ШВЛ), стимуляції діурезу та додаткової стимуляції перистальтики. Серед лабораторних досліджень вивчались кількість лейкоцитів, лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ) за формулою В.К. Островського [18] та показники функції печінки, що визначались апаратним методом за уніфікованими методиками [19]. Також досліджувався рівень цитокінів (IL-6, IL-10) у сироватці крові методом імуноферментного аналізу на аналізаторі Humareder (HUMAN, Німеччина) з використанням наборів реагентів фірми Diaclone (Франція). Оцінка тяжкості травми проводилася одноразово при надходженні до стаціонару за шкалою тяжкості травми ISS [20].

Дослідження проводилось у 6 етапів: при надходженні, через 6 та 24 години з моменту надходження, а також на 3-тю, 7-му та 14-ту добу після травми. Кінцевими точками оцінки ефективності лікування були тривалість лікування у відділенні інтенсивної терапії, тривалість госпітального етапу лікування та виживаність на 28-му добу.

Аналіз отриманих результатів проводився за допомогою параметричних (ANOVA) та непараметричних методів статистики з визначенням вірогідності різниці. Розрахунки виконували за допомогою програми Microsoft Excel 2016.

Результати

Групи вірогідно не відрізнялися за віком, статтю, тяжкістю травми та вихідними значеннями досліджуваних показників. Так, середній об’єм крововтрати за формулою Moore становив 37,6 ± 4,0 % у 1-й групі та 41,8 ± 5,6 % — у 2-й, тяжкість травми за шкалою ISS — 24,0 ± 4,8 та 21,8 ± 5,1 бала відповідно.

При надходженні у постраждалих обох груп спостерігалися ознаки поліорганної дисфункції: пригнічення свідомості до оглушення або сопору, серцево-судинна недостатність з гіпотензією (систолічний артеріальний тиск 93,3 ± 8,5 мм рт.ст. у 1-й групі, 92,9 ± 15,8 мм рт.ст. — у 2-й) та тахікардією (частота серцевих скорочень — 96,4 ± 9,2 уд/хв та 108,4 ± 10,2 уд/хв відповідно). ШВЛ потребували 73 % хворих у 1-й групі та 90 % хворих — у 2-й. Парез кишечника мали 43 % хворих у 1-й групі та 40 % хворих — у 2-й. Запальна реакція проявлялася лейкоцитозом (кількість лейкоцитів — 13,3 ± 3,3 × 10⁹/л та 12,4 ± 2,9 × 10⁹/л у 1-й та 2-й групах відповідно) та середнім ступенем ендогенної інтоксикації (ЛІІ — 5,1 ± 1,4 у 1-й групі та 5,6 ± 1,4 — у 2-й). Відмічалася нормотермія або гіпотермія внаслідок шокового стану. Водночас визначалося виражене підвищення прозапального IL-6 (до 263,5 ± 56,2 пг/мл, норма — до 6,4) при нормальному рівні протизапального IL-10 (4,5 ± 1,0 пг/мл, норма — до 9,1). Спостерігалося порушення білково-синтетичної (загальний білок — 52,8 ± 3,9 г/л та 52,3 ± 3,6 г/л, альбумін — 32,5 ± 2,9 г/л та 31,0 ± 2,3 г/л у 1-й та 2-й групах відповідно) та пігментної (підвищення загального білірубіну понад норму на 101,1 % у хворих 1-ї групи та 75,6 % — 2-ї групи) функцій печінки, цитолітичний синдром (аланінамінотрансфераза (АлТ) — 135,1 ± 42,9 ОД/л та 152,9 ± 56,9 ОД/л, аспартатамінотрансфераза (АсТ) — 150,6 ± 42,6 ОД/л та 166,9 ± 53,4 ОД/л у 1-й та 2-й групах відповідно).

На тлі поповнення ОЦК нормалізації гемодинаміки було досягнуто протягом перших 6 годин від початку лікування в обох групах. Відмінностей між групами у частоті та тривалості застосування вазопресорної підтримки не було. Тривалість ШВЛ становила 14,4 ± 3,9 години у хворих контрольної групи та 12,4 ± 5,0 години у хворих, які отримували комбінований препарат L-аргініну та L-карнітину. Рентгенологічні ознаки пневмонії до 3-ї доби включно виявлялися у 17 % хворих контрольної групи та у 13 % хворих, які отримували комбінований препарат L-аргініну та L-карнітину. Частота стимуляції діурезу до 3-ї доби включно становила по 30 % в обох групах. Через 24 години від початку лікування на тлі застосування комбінованого препарату L-аргініну та L-карнітину прискорювалося відновлення перистальтики кишечника (94 % випадків проти 77 % у контрольній групі). Частота додаткової стимуляції перистальтики прозерином (з 3-ї по 7-му добу лікування) — по 13 % в обох групах.

Через 6 годин після травми в обох групах спостерігалася субфебрильна гіпертермія, що зберігалася до 14-ї доби включно у контрольній групі та до 7-ї доби — у хворих, які отримували комбінований препарат L-аргініну та L-карнітину. Лейкоцитоз в обох групах зберігався до 14-ї доби включно. ЛІІ починав знижуватися у контрольній групі на 7-му добу, при застосуванні комбінованого препарату L-аргініну та L-карнітину — на 3-тю добу. На 14-ту добу він відповідав критеріям легкого ступеня ендогенної інтоксикації в обох групах. Дослідження цитокінів (рис. 1, 2) показало зменшення рівня IL-6 від вихідного через 24 години на 80,5 % у контрольній групі та на 95,9 % — у хворих, які отримували комбінований препарат L-аргініну та L-карнітину.^. На 3-тю добу рівень IL-6 знижувався від вихідного на 93,5 % у контрольній групі та на 97,9 % — у хворих, які отримували комбінований препарат L-аргініну та L-карнітину. При цьому на тлі застосування комбінованого препарату L-аргініну та L-карнітину показник IL-6 на 3-тю добу вірогідно не відрізнявся від норми. Рівень IL-10 у хворих контрольної групи через 24 години підвищувався у 3 рази від вихідного, а у хворих, які отримували комбінований препарат L-аргініну та L-карнітину, знижувався на 42,2 %. На 3-тю добу спостереження рівень IL-10 у контрольній групі був на 73,3 % вищим за вихідний, а при застосуванні комбінованого препарату L-аргініну та L-карнітину знижувався на 44,4 % від вихідного. Через 24 години та на 3-тю добу спостереження рівні як IL-6, так і IL-10 у хворих, які отримували комбінований препарат L-аргініну та L-карнітину, були вірогідно нижчими (p < 0,05), ніж у хворих контрольної групи. Таку динаміку ми пояснювали тим, що однією із функцій IL-10 є інгібування надмірної запальної відповіді, а підвищення його корелює з рівнем IL-6 та визначається через 7 годин після травми із максимумом через 24–48 годин [21]. Це ми спостерігали у контрольній групі. У постраждалих, які отримували комбінований препарат L-аргініну та L-карнітину, швидше знижувався рівень IL-6, що за принципом зворотного зв’язку призводило до зниження IL-10. Це підтверджувалося подібною динамікою співвідношення IL-6/IL-10 в обох групах: при надходженні воно було різко підвищеним і становило 67,3 ± 23,9 серед усіх постраждалих. Через 24 години воно знижувалося до 3,8 ± 1,4 у хворих контрольної групи та до 3,3 ± 0,6 — у хворих, які отримували комбінований препарат L-аргініну та L-карнітину, на 3-тю добу — до 2,4 ± 0,7 у хворих контрольної групи та до 2,7 ± 1,3 — у хворих, які отримували комбінований препарат L-аргініну та L-карнітину.

Вірогідної різниці між групами у динаміці показників білково-синтетичної функції печінки не було. Так, рівень загального білка на 14-ту добу перевищував вихідний на 18,6 % у контрольній групі та на 19,7 % — у хворих, які отримували комбінований препарат L-аргініну та L-карнітину, а рівень альбуміну на 14-ту добу вірогідно не відрізнявся від вихідного у жодній із груп. Аналіз пігментної функції печінки показав підвищення через 24 години від початку лікування рівня загального білірубіну у контрольній групі на 31,5 % від вихідного з нормалізацією на 14-ту добу, тоді як у хворих, які отримували комбінований препарат L-аргініну та L-карнітину, через 24 години він знижувався на 10,8 % від вихідного (p = 0,02 порівняно з контрольною групою) та досягав норми на 7-му добу. Рівні АлТ та АсТ у обох групах нормалізувалися на 7-му добу.

Тривалість лікування вірогідно не відрізнялася між групами та становила: у ВІТ — 6,0 ± 1,7 ліжко-дня у контрольній групі та 6,1 ± 1,8 ліжко-дня на тлі застосування комбінованого препарату L-аргініну та L-карнітину; у стаціонарі — 15,9 ± 6,7 та 15,4 ± 6,4 ліжко-дня відповідно. Проте кількість ускладнень під впливом комбінованого препарату L-аргініну та L-карнітину вірогідно зменшувалася та становила 27 проти 37 % у контрольній групі. У контрольній групі помер 1 хворий. Серед хворих, які отримували комбінований препарат L-аргініну та L-карнітину, летальних випадків не було.

Обговорення

Політравма, що супроводжується крововтратою від 30 до 60 % ОЦК, формує поліорганну дисфункцію, яка проявляється пригніченням свідомості, серцево-судинною недостатністю, розладами дихання, вираженою запальною відповіддю, дисфункцією печінки, парезом кишечника. Застосування у комплексі інтенсивної терапії комбінованого препарату L-аргініну та L-карнітину не впливало на строки відновлення гемодинаміки, частоту та тривалість вазопресорної підтримки, тривалість ШВЛ та стимуляції діурезу, динаміку показників білково-синтетичної функції печінки. Під впливом комбінованого препарату L-аргініну та L-карнітину швидше відновлювалася перистальтика, нормалізувалися температура тіла та показники пігментної і ферментативної функцій печінки. Протизапальна дія комбінованого препарату L-аргініну та L-карнітину підтверджувалася зниженням маркерів запалення. Це зменшувало загальну кількість ускладнень.

Висновки

Застосування комбінованого препарату L-аргініну та L-карнітину в комплексі інтенсивної терапії політравми, яка супроводжується тяжкою крововтратою, зменшує прояви запального та цитолітичного синдромів, дисфункції ШКТ та печінки, що знижує загальну кількість ускладнень.