Журнал «Медицина неотложных состояний» №8(95), 2018

Проблема выявления и ранней активной, но адекватной антикоагулянтной терапии тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) остается актуальной по нескольким причинам: из-за недооценки распространенности и, соответственно, недостаточной выявляемости заболевания и не всегда рационального назначения антикоагулянтной терапии. В какой-то степени это объясняется частой госпитализацией больных в отделения неотложной кардиологии в связи с острым началом, болью в груди, изменениями на ЭКГ и повышением уровня тропонина, хотя и незначительным. При этом иногда шаблонно применяется схема антитромботической терапии, стандартной для острого коронарного синдрома (ОКС), при подозрении на наличие ТЭЛА, а именно двойной антитромбоцитарной терапии в дополнение к антикоагулянтной, которая часто сохраняется и после установления диагноза, особенно часто у больных с предсуществующей ишемической болезнью сердца (ИБС). Несмотря на логичность сохранения моноантитромбоцитарной терапии у больных с ИБС, она повышает геморрагические риски антикоагуляции, особенно в случаях проведения тромболизиса, а также у больных пожилого возраста, с множественной сопутствующей патологией, относящихся к т.н. уязвимым (fragile) пациентам. Таким образом, актуальным остается быстрое применение эффективной парентеральной антикоагуляции с момента госпитализации больного, одинаково обоснованной рекомендациями как для ведения больного с последующим подтверждением диагноза ОКС (в подавляющем большинстве случаев nonSTEMI), так и для продолжения антикоагуляции в качестве основы антитромботической терапии в госпитальном периоде при подтверждении диагноза ТЭЛА. Иным, не менее важным требованием является высокая безопасность данной терапии, учитывая частое возникновение ТЭЛА у больных со средними и высокими геморрагическими рисками.

Частая клиническая нераспознанность ТЭЛА делает приблизительными имеющиеся эпидемиологические данные, но и такой подсчет демонстрирует популяционно значимую проблему. Так, по данным литературных источников [1, 2], частота ТЭЛА составляет 60–70 случаев на 100 000 населения, осложняя около 124 тромбозов. Согласно рекомендациям ЕОК [3], годичная частота ТЭЛА составляет от 0,5 до 1,0 случая на 1000 населения, хотя это только приблизительная, клинически явная вершина айсберга, т.к. ТЭЛА малых ветвей легочной артерии может осложнять до 40–50 % венозных тромбозов и, латентная клинически, выявляется лишь при направленном поиске с использованием современных методов визуализации. В дополнение к этому следует отметить, что, согласно данным –аутопсии, диагноз ТЭЛА был поставлен только непосредственно перед летальным исходом от 30 до 45 % больных. Таким образом, после ОКС и инсультов ТЭЛА занимает 3-е место по частоте встречаемости в неотложной кардиологии. Также обобщенные клинические данные свидетельствуют о преобладании возникновения ТЭЛА у людей в возрасте от 60 до 70 лет, с максимальной частотой в возрасте от 70 до 80 лет, но уже по данным аутопсии. При этом нелеченая ТЭЛА ведет к летальному исходу в 30 % случаев, тогда как вовремя распознанная и леченая — только в 8 % [4, 5].

В настоящее время [6] отсутствуют доказательства, что низкомолекулярный гепарин (НМГ)/фондапаринукс (Ф) или парентеральные антикоагу–лянты (ПАК) имеют прямое действие на уже сформировавшиеся тромбы. Но прерывание коагуляционного каскада облегчает эндогенный фибринолиз и растворение тромба в большие в сравнении с тромболитической терапией (ТЛТ) сроки. При начале терапии антикоагулянты уже обладают протективным действием, направленным на дальнейшее образование тромбов и дальнейшую тромбин-опо–средованную агрегацию тромбоцитов. Это прерывание роста и образования свежих тромбов имеет критически важное значение не только в лечении, но и в профилактике рецидивов ТЭЛА, поскольку такие тромбы механически неустойчивы, легко отрываются и ведут к повторным эмболиям. Вазодилатирующие и антибронхоспастические свойства парентеральных антикоагулянтов никогда специально не изучались, однако они могут иметь дополнительный позитивный эффект [6]. НМГ/Ф сравнивались с нефракционированным гепарином (НФГ) в ряде специально спланированных исследований. Недавний систематический обзор Cochrane 2010 г. заключил, что НМГ/Ф предпочтительней в/в гепарина для начала антикоагулянтной терапии у больных с ТЭЛА, поскольку их применение сопряжено с меньшим числом повторных тромбоэмболических событий, меньшим числом больших кровотечений и, соответственно, более низкой смертностью [7]. В дополнение к наиболее важному преимуществу в клинических исходах НМГ/Ф имеют предсказуемую фармакокинетику, меньшую индивидуальную вариабельность уровня антикоагуляции в ответ на применение стандартных доз, более длительный период полувыведения из плазмы, делающий для НМГ возможным, а для Ф стандартным однократное применение в сутки наряду с практическим отсутствием тромбоцитопении при госпитальном применении и даже при необходимости пролонгации терапии при установленном неопластическом процессе [6, 7]. Выбор НМГ или Ф современными рекомендациями и обзорами [3, 6–10] возлагается на клинициста, поскольку в целом риски и преимущества такой терапии считаются одинаковыми. Однако в ряде метаанализов подчеркивается, что хотя НМГ и могут вводиться в однократном режиме, с сопоставимой безопасностью (2,2 vs 2,9 % больших кровотечений для обобщенных данных 1508 больных), однако в таких метаанализах в отличие от терапии Ф больные с ТЭЛА были представлены недостаточно [11]. Авторы последнего обзора 2017 г. [6] полагают возможным перед началом использования НМГ/Ф/ПАК рассмотреть предварительное введение болюса НФГ для больных с ТЭЛА с промежуточным риском из-за возможной дестабилизации и возникновения необходимости ТЛТ и наиболее короткого периода полувыведения у НФГ. По нашему мнению, это вполне возможно рассматривать при планировании терапии сразу с ПАК. В случаях же возникновения необходимости ТЛТ из-за дестабилизации гемодинамики, а также сразу при поступ–лении больного применение первых доз НМГ/Ф в/в одновременно с ТЛТ меняет фармакокинетику в сторону быстрого наступления антикоагулянтного эффекта, допускается вышеприведенными рекомендациями как в терапии ТЭЛА, так и ОКС и успешно применяется в клинической практике нашего центра неотложной кардиологии со времени интродукции НМГ/Ф в клиническую практику. Даже сами авторы данного фармакологического обзора указывают на теоретические предпосылки подобного подхода, а также на то, что данное предположение никогда систематически не изучалось. Наше внимание больше привлекли данные R. Varin et al. (2007) [12] о модификации фондапаринуксом структуры сгустка и влиянии на фибринолиз. Авторы установили, что Ф в терапевтической концентрации делает сгусток более чувствительным к фибринолизу, индуцированному тканевым активатором плазминогена (ТАП). В проведенном исследовании деградация сгустка, формировавшегося в присутствии Ф и перфузированного затем ТАП, происходила достоверно быстрее, чем в контрольной группе. Авторы считают, что это один из видов фибринолитической активности, заключающийся в модификации структуры сгустка: потере обычной конформации фибрина и получении структуры с менее разветвленными волокнами и большими порами, что делает более эффективным действие ТАП. Также наблюдается снижение образования активного тромбина в антитромбинзависимом пути и подавление Ф образования и активации тканевого ингибитора активатора плазминогена в присутствии экзогенного тромбомодулина. Эти данные подтверждают поддержание Ф помимо подавления образования активного Х-фактора также процессов фибринолиза — т.е. препарату присуще значимое антитромботическое влияние не только путем подав–ления прямых механизмов тромбообразования, но и путем длительного действия на поддержание активности фибринолиза. Эти данные, как мы полагаем, имеют большое клиническое значение, что подтверждают ранее не опубликованные нами результаты динамических исследований (совместно с Е.Н. Клигуненко, О.Ю. Мурызиной) коагулограмм 30 больных с ТЭЛА, поступивших в отделение неотложной кардиологии, у которых диагноз был подтвержден с помощью КТ с контрастированием и которые были разделены на 2 группы: высокого риска согласно PESI, с шоком и гипотензией, и промежуточного/высокого риска без значимой гипотензии. Как можно видеть из данных табл. 2, 3, больные с ТЭЛА независимо от уровня риска в большинстве своем имеют значительно сниженные резервы активности естественного фибринолиза без нарушения интенсивности ретракции, больше свойственного синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).

Причем значительное снижение активности естественного фибринолиза является ведущим коагулологическим нарушением и сохраняется в обеих группах риска на протяжении всего периода антикоагулянтной терапии. Полученные данные, несомненно, свидетельствуют в пользу более широкого применения Ф как препарата, усиливающего фибринолиз. Косвенно приведенные нами данные также подтверждаются недавними рекомендациями N. Shapiro, S. Bhatt (2015) [13] преимущественно применять именно Ф в дозе 10 мг у пациентов весом более 100 кг без тяжелого нарушения функции почек. Это, как известно, контингент пациентов с наиболее высокой активностью тканевого ингибитора активатора плазминогена, и подавление Ф его образования и активации [12] у таких пациентов будет способствовать сохранению и повышению уровня естественного фибринолиза, противодействуя повторным эпизодам ТЭЛА.

Необходимо отметить, что эффективность и безопасность терапии Ф изучена у больных с ТЭЛА в специально спланированном исследовании MATISS-PE. В исследование было включено 2213 больных (1103 Ф/1110 НФГ) старше 18 лет с острой симптомной ТЭЛА, требующей активной антикоагуляции. Ф применялся в дозовом режиме 5, 7,5 и 10 мг в зависимости от веса пациента (< 50, 50–100, > 100 кг); НФГ — болюс 5000 ЕД, инфузия ≥ 1250 ЕД/час, с поддержанием целевого активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5–2,5 раза выше локальной лабораторной нормы. Оба препарата вводились на протяжении 5 дней с последующим переходом на варфарин (назначался с 3-го дня, переход на терапию осуществлялся при достижении и удержании в течение 2 дней международного нормализованного отношения от 2,0 до 3,0). Точку первичной эффективности составила частота повторной симптоматичной ТЭЛА (фатальной и нефатальной) и новые эпизоды повторного тромбоза глубоких вен в течение 3 месяцев. У больных в группе Ф частота повторных ТЭ составила 3,8 % (42) по сравнению с 5,0 % (56) в группе НФГ с абсолютной разницей в событиях в 1,2 % в пользу Ф (95% ДИ от 3,0 до 0,5). Большие кровотечения возникли в 1,3 % случаев в группе Ф и 1,1 % в группе НФГ, в целом 2,0 % в группе Ф и 2,4 % в группе НФГ. Уровень летальности в обеих группах был одинаков. Больные в группе Ф в 14,5 % случаев получили Ф частично в амбулаторных условиях. Было сделано обоснованное заключение, что Ф без мониторинга коагуляции так же эффективен и безопасен, как НФГ для начальной терапии больных ТЭЛА без гипотензии. Ф, как референтный эффективный и безопасный препарат, уже в эру ПАК стал объектом исследования японских специалистов. В небольшом рандомизированном исследовании [15] среди пациентов с ТЭЛА (57,9 %) и тромбозом глубоких вен (ТГВ) он сравнивался с начальной терапией НФГ в японской популяции с предсуществующим более высоким геморрагическим риском. Эффективность терапии (отсутствие повторных эпизодов ТЭЛА и ТГВ в течение 3 месяцев) в группе Ф была выше и составила 86,8 % при частоте клинически значимых кровотечений 1,7 %, что было сопоставимо с группой НФГ и закономерно привело исследователей к мнению о применeнии Ф в первичной антикоагулянтной терапии ТЭЛА. Терапия Ф была недавно изучена в крупномасштабном регистре ТГВ и ТЭЛА, охватившем 15 стран Европы, Северной и Латинской Америки [16]. Акцент в изучении был сделан не только на ранней госпитальной терапии Ф, но и на оценке эффективности и безопасности длительной терапии, включая больных как с выявленными онкопроцессами, так и без них. Сравнивалась частота повторных ТЭ (ТЭЛА, ТГВ) и кровотечений с 10-го по 90-й день терапии. Длительная терапия Ф сравнивалась с терапией антагонистами витамина К и НМГ. Из 47 378 пациентов 865 получили длительную терапию Ф. Учитывая разный масштаб групп, для исключения отклонений результатов из-за несопоставимости объемов выборок группу, получавшую Ф, дополнительно сравнивали с группой, стандартизованной по всем основным параметрам (propensity-score matching group). Результаты длительной терапии Ф в сравнении с НМГ/антагонистами витамина К были аналогичными по эффективности и безопасности группе больных с онкопроцессами. Исследователи полагают, что интерес к длительной терапии Ф и ее применение после первичного эпизода ТЭ связаны с возможностью использования одной фиксированной ежедневной дозы, отсутствием необходимости мониторинга числа тромбоцитов, хорошим профилем безопасности в связи с высокоселективной блокадой Ха-фактора. Регистр включал пациентов из 15 стран с подтвержденными диагнозами ТЭЛА и ТГВ. Данные регистра были использованы для подтверждения эффективности и безопасности терапии Ф в широкой ежедневной клинической практике. Результаты подтвердили высокую безопасность терапии Ф в отношении снижения количества тромбоцитов (р = 0,003), эффективность при ТЭ, развившихся на фоне терапии эстрогенами (этот дополнительный протромботический ФР встречался в группе терапии Ф достоверно чаще, р = 0,001). В группе НФГ отмечена выраженная тенденция к учащению фатальной ТЭЛА, не достигшая степени достоверности. Следует отметить, что широко распространенная склонность практических врачей назначать минимальные дозы антикоагулянтов и в этом регистре не нашла подтверждения, что в очередной раз обнаружило пагубность подобного подхода. Так, и частота повторной ТЭЛА, и большие кровотечения чаще встречались в группе, получившей минимальную дозу Ф — 2,5 мг/с (8,7 % при 3-месячной терапии). Аналогично была выше и летальность. Клинические исходы при начальной терапии Ф против любой иной до подбора клинически полностью сопоставимых групп cоставили: 1 (0,12 %) — 154 (0,33 %); p = 0,27; из них фатальной ТЭЛА в группе Ф не было, а среди иной терапии — 412 больных (0,89 %); р = 0,005, без разницы по фатальным кровотечениям. После подбора клинически сопоставимых групп результаты существенно не изменились: повторные эпизоды ТЭЛА в группе Ф составили 1 (0,12 %), при иной терапии — 9 (0,26 %); p = 0,43; в том числе фатальных в группе Ф не было, при иной терапии — 17 (0,49 %); р = 0,004, без разницы в кровотечениях, хотя абсолютное их число в группе Ф было меньше: 4 (0,46 %) против 24 (0,70 %); p = 0,45. Однако следует отметить, что длительная терапия Ф у пациентов без онкопроцесса не была более безопасной в сравнении с терапией НМГ и варфарином. Исследователи полагают, что терапия Ф является эффективной и безопасной и как терапия первого выбора при начальной антикоагуляции и как длительная терапия больных с онкопроцессом не уступает НМГ в связи с развитием менее тяжелых эпизодов повторных ТЭ-событий, отсутствием тромбоцитопении. На сегодняшний день это самое крупное исследование, давшее оценку краткой и длительной терапии Ф в условиях реальной многонациональной клинической практики.

Таким образом, на основании литературы, собственных данных, результатов регистров, многоцентровых исследований, актуальных американских, европейских и украинских рекомендаций следует считать фондапаринукс эффективным и безопасным средством начальной антикоагулянтной терапии у больных с ТЭЛА. Эффективность и безопасность 3-месячной терапии фондапаринуксом также доказана у больных с сопутствующим онкопроцессом; она не уступает НМГ и может быть терапией выбора.

Конфликт интересов. Не заявлен.