Журнал «Медицина неотложных состояний» №1(96), 2019

Общей проблемой пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии (ОИТ), является недостаточность питания, которая ассоциируется с осложненным послеоперационным течением [1]. Это состояние является результатом недостаточного поступления или потребления пищи, что приводит к изменению состава тела (уменьшение безжировой массы тела) и массы клеток организма [2].

Состояния стресса/воспалительного ответа, связанные с травмой, сепсисом и онкологической патологией, сопровождаются эндокринно-метаболической активностью, иммунологическими реакциями и мультисистемными изменениями метаболизма макронутриентов [3, 4]. К характерным изменениям в метаболизме углеводов, белков, жиров при критических состояниях относятся:

1. Развитие стресс-индуцированной гипергликемии за счет усиленного синтеза глюкозы и инсулинорезистентности, которая является не просто критерием тяжести состояния, но и фактором, обладающим непосредственным влиянием на течение патологического процесса [5–8]. Некоторые виды патогенетической терапии (поддержка катехоламинами, назначение кортикостероидов) стимулируют высвобождение глюкозы и препятствуют ее тканевому усвоению [9].

2. Протеолиз в скелетной мускулатуре, глюконеогенез в печени, продукция острофазных биологически активных веществ и цитокинов [10, 11]. Провоспалительные цитокины — интерлейкины (IL) 1 и 6, фактор некроза опухоли α (TNF-α) являются важными факторами в регуляции различных аспектов функции скелетных мышц, в т.ч. они повышают устойчивость к действию инсулина.

3. Липолиз и замещение глюкозы липидами в качестве предпочтительного источника для большинства тканей [12].

Почему такое внимание уделяется поддержанию мышечной массы у больных отделения интенсивной терапии?

Белки являются сложными веществами, которые, подобно цепочке, состоят из звеньев, называемых аминокислотами (АК). Основным долгосрочным следствием стрессового метаболизма является потеря мышечного белка из-за развития анаболической резистентности и увеличение его распада [13].

Скелетные мышцы составляют до 40 % от общей массы тела и содержат 50–75 % всех белков организма. В настоящее время скелетная мускулатура рассматривается как важный эндокринный орган, секретирующий десятки миокинов — белков с аутокринными, паракринными или эндокринными функциями, которые вырабатываются в скелетных мышцах [14]. Повышение концентрации внутриклеточного Ca²⁺ ([Ca²⁺]i), гипоксией индуцированного фактора HIF-1-альфа и АМФ-чувствительной киназы (AMPK) рассматривается как фактор, стимулирующий транскрипцию и трансляцию миокинов в клетках скелетных мышц.

Считается, что скелетная мускулатура управляет метаболическими процессами и регулирует гомеостаз, участвует в терморегуляции. Поэтому потеря мышечной массы ассоциируется с развитием осложнений и увеличением риска инфекции, замедлением заживления ран, увеличением слабости мышц, развитием пролежней, снижением ресурсов для восстановления после болезни, увеличением риска смерти больного, обычно от пневмонии [15].

В обзоре H.F. Ramos da Cunha et al. (2013) показано, что отрицательный баланс белка, вторичный по отношению к тяжелому заболеванию, связан с повышенной заболеваемостью [16]. Сделан вывод, что потеря общего белка в организме пациента ОИТ неизбежна даже при агрессивной нутритивной поддержке, главным образом из-за катаболизма волокон скелетных мышц. Подчеркнуто, что основным метаболическим и биохимическим механизмом, вовлеченным в этот процесс, является убиквитин-протеасомная система, которая потребляет аденозинтрифосфат в качестве источника энергии.

Описано прямое (на рецепторы скелетной мускулатуры) и косвенное (активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы) воздействие IL-1β на запуск катаболической программы в скелетных мышцах, что приводит к быстрой индукции их атрофии [17].

В течение последнего десятилетия значительное внимание уделялось возможности с помощью регулярных упражнений противодействовать ряду болезненных состояний путем модуляции выработки цитокинов. Показано, что физические упражнения влияют на количество циркулирующих концентраций IL-6, IL-8, IL-10, антагониста рецептора IL-1, гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора, TNF-α, IL-1, мозгового нейротрофического фактора, IL-12p35/p40 и IL-15 [18].

Для достижения необходимого лечебного и функционального восстановления (restitutio adintegrum) необходим метаболический ответ, но для этого требуется нутритивная терапия, особенно когда пациент недоедает и продлевается стресс/воспалительный ответ. На сегодня доказано отрицательное влияние длительного дефицита калорий и белков на результат для критически больных хирургических пациентов [19].

На выбор метода нутритивной поддержки (дополнительное оральное питание, энтеральное питание (ЭП) через зонд, частичное или полное парентеральное питание (ПП)) непосредственно влияет функция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Катаболическая направленность обмена веществ сопровождается быстрым истощением пластических и энергетических ресурсов организма. Одним из последствий синдрома гиперметаболизма у больных в критических состояниях и после обширных оперативных вмешательств является развитие интестинальной недостаточности. Термин «acute gastrointestinal injury» был предложен A. Reintam Blaser et al. (2012) как часть синдрома множественной дисфункции органов у критически больных пациентов независимо от того, имеют ли они первичную абдоминальную патологию [20].

Хочется отметить, что 2015–2018 гг. были периодом активного принятия новых руководств по уточнению понятий и четкому определению направлений нутритивной поддержки у больных ОИТ.

Согласно ESPEN endorsed recommendations (Definition and classification of intestinal failure in adults, 2015), интестинальная недостаточность (ИН) определяется как снижение функции кишечника ниже минимума, необходимого для усвоения макронутриентов и/или воды и электролитов, в связи с чем для поддержания здоровья и/или роста требуется их внутривенное введение [21]. Консенсусного клинического подхода к интенсивной терапии острой ИН нет, хотя это явление до некоторой степени должно наблюдаться при всех операциях на ЖКТ, а контроль и восполнение жидкости, потребностей в энергии и белке является основной задачей [22].

В 2017 году в разделе ESPEN guideline было опубликовано руководство по клиническому питанию у хирургических больных «Clinical nutrition in surgery». Оно явилось обновлением руководства ESPEN для энтерального питания в хирургии и трансплантации 2006 года, руководящих принципов ESPEN для парентерального питания: хирургия 2009 года и руководства Германского общества по нутритивной медицине (DGEM) по клиническому питанию в хирургии 2013 года [23]. В руководстве определено: чтобы правильно спланировать нутритивную поддержку пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, важно понять основные изменения в метаболизме, которые происходят в результате хирургической травмы, а скомпрометированный пищевой статус является фактором риска послеоперационных осложнений.

Акцентировано, что сама хирургия приводит к воспалению, соответствующему степени хирургической травмы, и развитию метаболического стресса. Сделан вывод, что успех операции не зависит исключительно от технических хирургических навыков, а также от метаболической интервенционной терапии, с учетом способности пациента переносить метаболическую нагрузку и обеспечивать соответствующую питательную поддержку.

С точки зрения метаболизма и питания ключевые аспекты периоперационного ведения включают: интеграцию вопросов питания в общий план терапии пациента; исключение длительных периодов предоперационного голодания; возобновление перорального кормления как можно раньше после операции; начало нутритивной терапии на раннем этапе; динамический метаболический контроль; снижение факторов, которые усугубляют связанный со стрессом катаболизм или нарушают функцию ЖКТ; необходимость минимизировать использование миорелаксантов для синхронизации пациента при проведении ИВЛ в послеоперационном периоде; раннюю мобилизацию для облегчения синтеза белка и функционирования мышц.

Регламентированы изменения в требованиях к нутритивной терапии у пациентов с полиморбидной патологией [24]. ESPEN guidelines on nutritional support for polymorbid internal medicine patients (2017) отмечено, что у этих больных часто имеет место дефицит как калорий, так и белка в принимаемой пище еще до этапа госпитализации.

Дальнейшее усугубление дефицита приводит к ухудшению результатов лечения. Поэтому изменения должны предусматривать обеспечение вышеуказанных пациентов питанием, обогащенным белком и калориями, должны быть назначены специфические целевые средства с целью поддержания мышечной массы, уменьшения смертности и повышения качества жизни. У полиморбидных стационарных пациентов старшего возраста с пролежнями специфические АК (аргинин, глутамин) должны добавляться в оральное/энтеральное питание для ускорения заживления.

ESPEN guideline on clinical nutrition in the intensive care unit (2018) определено, кто из пациентов относится к группе риска, как оценить состояние питания пациента ОИТ, определить количество энергии, которое нужно предоставить, и какой вид нутритивной поддержки выбрать при различных клинических условиях [25]. Особое внимание уделяется глутамину и омега-3 жирным кислотам. Обсуждаются особые состояния, которые часто наблюдаются в ОИТ. В руководстве предложено определение количества углеводов, жиров и белков.

Экзогенно введенные белки/аминокислоты могут благоприятно влиять на баланс белка в организме у больных в критическом состоянии [26, 27]. Стационарные пациенты требуют приема белка в количестве минимум 1,2 г/кг массы тела для предупреждения потери мышечной массы, уменьшения риска осложнений и повторной госпитализации, а также улучшения функциональных результатов [28].

Однако, по данным D.K. Heyland et al. (2017), тяжелобольные пациенты ОИТ получают только 55 % от нормы, что в среднем составляет приблизительно 0,7 г/кг/день [29].

S.A. McClave et al. (2016) пришли к выводу, что введение белка/АК в дозе до 2,5 г/кг/день безопасно для пациентов с ОИТ, за исключением пациентов с рефрактерной гипотензией, которая вызывает гипоперфузию печени [30]. По мнению D.K. Heyland et al. (2018), в литературе недостаточно данных, чтобы определить в руководствах по клинической практике оптимальную дозу белка, которая должна назначаться критически больным пациентам [31].

С 7 апреля 2018 года ассоциировано большое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование EFFORT («Эффект более высокого дозирования белка у критически больных пациентов»). Пациенты в критическом состоянии будут случайным образом распределены на две группы в зависимости от суточной дозы введенного белка: ≤ 1,2 г/кг/день и ≥ 2,2 г/кг/день [32].

С лета 2017 по 2021 год проводится рандомизированное исследование комбинированного влияния эргометрии и введения АК до 2,5 г/кг/сут пациентам ОИТ — NEXIS («Питание и упражнения при критических заболеваниях»), которое будет оценивать физическое восстановление пациентов с длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии [33].

Аминокислотный дисбаланс при критических состояниях. Последовательность АК для каждого организма индивидуальна, поэтому поступающий с пищей белок в процессе пищеварения расщепляется до уровня отдельных звеньев, из которых затем составляется собственная последовательность. При этом одни АК могут образовываться в человеческом организме (заменимые), другие же (незаменимые) поступают только с пищей. Роль незаменимых АК настолько велика, что без них образование белка становится невозможным. Однако, если незаменимые АК не поступают или не усваиваются организмом, равновесие между распадом и синтезом белка может сместиться в сторону распада с последующим развитием белковой недостаточности.

Некоторые заменимые АК также становятся незаменимыми, если они не поступают в организм, так как клетки не справляются с быстрым их синтезом. Заменимые АК могут оказаться лимитирующими факторами анаболических процессов в организме, поскольку поступление одних только незаменимых АК не обеспечивает нормальное протекание биосинтетических реакций, обычно наблюдаемое при полноценном питании.

Учитывая, что каждый белок в организме выполняет определенную функцию, белки не могут рассматриваться как форма хранения АК. Это объясняет, почему истощение белка при голодании обусловливает развитие осложнений.

В исследовании F. Liebau et al. (2015) сообщалось об улучшении баланса белка в организме критически больных пациентов за счет проведения прерывистой инфузии АК, добавленных к циклическому ЭП [34].

Среди пациентов ОИТ, особенно пожилого возраста, широко распространена почечная дисфункция и почечная недостаточность при госпитализации. По данным G.S. Doig et al. (2015), добавление АК у критически больных пациентов с почечной дисфункцией не увеличивало ее продолжительность [35].

По данным Jayshil J. Patel et al. (2017), критические заболевания, связанные с дисфункцией органов, такие как острое повреждение почек (ОПП), декомпенсированный цирроз печени и острая печеночная недостаточность (ОПечН), связаны с дополнительными аномалиями белка и АК [36]. Печеночная недостаточность может развиваться как ОПечН в отсутствие ранее существовавшего заболевания печени, острого ухудшения функции печени у пациентов с известным или неизвестным хроническим заболеванием печени, острой декомпенсации хронического заболевания печени в терминальной стадии [37].

В печени подвергаются дезаминированию почти все АК, поступающие в организм с белками пищи. АК с разветвленным радикалом (лейцин, изолейцин и валин) подвергаются метаболизму преимущественно в скелетных мышцах. Аммиак, обладающий высокой цитотоксичностью, является продуктом обмена белков и АК. Превращение азота АК в мочевину и синтез аргинина — это функция орнитинового цикла в печени, где происходят процессы детоксикации аммиака. Орнитин усваивается митохондриями перипортальных гепатоцитов, где он служит метаболитом в образовании мочевины [38]. Улучшение орнитинового цикла у критически больных пациентов может дать значимый терапевтический эффект [39]. Аргинин стимулирует секрецию гормона роста, инсулина, функциональную активность иммунных клеток, снижает стрессовый катаболизм белка, обеспечивает положительный азотистый баланс [40].

Оригинальный L-орнитина-L-аспартат (Гепа-Мерц) является патогенетически обоснованным препаратом для снижения метаболической нагрузки, которая возникает при увеличении распада собственных белков организма на фоне катаболизма и нарушения утилизации аммиака [41]. Вследствие применения L-орнитина-L-аспартата (Гепа-Мерц) возрастает пул многих АК, участвующих в биосинтезе белка, — аспартата, аспарагина, глутамата, глутамина, пролина, аргинина, аланина и некоторых других. Кроме того, L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц) активирует биосинтез всех нуклеотидов и нуклеиновых кислот, что сопровождается усилением биосинтеза белка и улучшением белково-синтетической функции печени. При увеличении содержания орнитина и аспартата в организме увеличивается продукция энергии в цикле Кребса, что приводит к возрастанию энергетического потенциала организма вследствие усиления обменных процессов [42].

Обзор литературы по вопросам интенсивной терапии у пациентов ОИТ хирургического профиля [43] показал, что внутривенное введение оригинального L-орнитина-L-аспартата (Гепа-Мерц) позволяет увеличить объем утилизации аммиака, а это напрямую снижает токсическую нагрузку продуктов обмена белков на клетки головного мозга. Особенности биохимических трансформаций орнитина и аспартата в цикле трикарбоновых кислот оказывают плейотропные (дополнительные) эффекты при применении препарата Гепа-Мерц: белково-синтетическое действие, вазоактивное и нейропротекторное, что связано с физиологическим увеличением аргинина в орнитиновом цикле мочевинообразования. Клинический опыт применения препарата Гепа-Мерц показал возможность повышения эффективности нутритивной поддержки у пациентов с острой хирургической патологией, уменьшения риска развития осложнений при энтеральном и парентеральном питании.

Американской и Европейской ассоциациями по лечению заболеваний печени оригинальный L-орнитина-L-аспартат (Гепа-Мерц) внесен в стандарты лечения печеночной энцефалопатии [44]. По данным J.Z. Williams at al. (2002), кроме обезвреживания аммиака L-орнитина-L-аспартат оказывает анаболическое действие, блокирует мышечный катаболизм, стимулирует действие гормона роста, выделение инсулина и его действие как анаболического гормона [45].

Развитие системного воспалительного ответа (повышение концентраций в плазме С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, лейкоцитов, провоспалительных цитокинов) способствует патогенезу мышечного истощения [46]. Введение белков и аминокислот (аргинина и цитруллина) способно стимулировать синтез мышечных белков.

Группой авторов проведена оценка эффективности препарата Гепа-Мерц в комплексе интенсивной терапии у 46 больных с острым панкреатитом (ОП) [47, 48]. Всем больным при госпитализации и в динамике проводили выявление латентной печеночной энцефалопатии (ПЭ) при помощи нейрофизиологического теста критической частоты слияния мельканий (КЧСМ) непосредственно у постели больного. Показатели сравнивали с показателями здоровых добровольцев (45,7 ± 0,7 Гц). В 1-ю группу (контроль) вошли 24 больных, у которых исходно показатели КЧСМ регистрировались в пределах нормы. Им проводилась стандартная интенсивная терапия ОП. Во 2-ю группу (основная) вошли 22 пациента, у которых показатели КЧСМ исходно были ниже регионарной нормы (38,9 ± 0,2 Гц, р < 0,05). Пациентам основной группы с первых суток заболевания дополнительно был назначен Гепа-Мерц (оригинальный L-орнитина-L-аспартат) по 10 г внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней. У пациентов 2-й группы отмечали нормализацию показателей КЧСМ на 3-и сутки проводимой терапии (41,7 ± 0,2 Гц), которые достоверно превышали средние значения показателей 1-й группы на 14-е сутки заболевания.

Исходно средние значения СРБ у пациентов 1-й и 2-й групп наблюдения превышали норму и составили соответственно 77,6 ± 13,5 и 95,4 ± 15,5 мг/л. При госпитализации регистрировали развитие стресс-индуцированной гипергликемии у пациентов 1-й и 2-й групп до 12,0 ± 0,5 и 11,0 ± 0,8 ммоль/л. Показано, что на 5-е сутки интенсивной терапии на фоне приема препарата Гепа-Мерц средние значения глюкозы крови составляли 5,1 ± 0,3 ммоль/л и продолжали находиться в зоне нормы до конца наблюдения. У пациентов 1-й группы они превышали верхнюю границу нормы и были в пределах 6,1 ± 0,2 ммоль/л. Во 2-й группе отмечено достоверно большее снижение уровня СРБ — до 30,5 ± 5,4 мг/л по сравнению с 59,2 ± 12,7 мг/л в 1-й группе исследования. Сделан вывод, что препарат Гепа-Мерц может быть рекомендован для включения в комплексную терапию ОП с первых суток начала патогенетического лечения, так как позволяет достаточно эффективно воздействовать на регресс воспалительного ответа и, следовательно, влиять на возникновение и течение синдрома полиорганной недостаточности.

В пилотном исследовании K. Fetterplace et al. (2018) (FEED Trial) акцентируется внимание на том, что у пациентов, которые перенесли критические заболевания, помимо смертности, функциональные результаты признаются в качестве важных переменных, на которые может влиять питание [49]. Это включает мышечную слабость, которая часто описывается как слабость, приобретенная в ОИТ (Intensive care unit — acquired weakness, ICUAW) [50].

Решающим фактором, который способствует развитию ICUAW, является уменьшение массы скелетных мышц [51], которое влияет на качество жизни пациентов ОИТ [52]. В связи с этим рекомендовано проводить количественную исходную оценку и последующую возможную потерю мышечной массы у критически больных пациентов [53, 54].

В работе R.R. Deer, E. Volpi (2018) проведен анализ рекомендации по добавлению белка критически больным гериатрическим пациентам на всех этапах выздоровления [55]. Показано, что потребности в макронутриентах следует оценивать на ранних этапах госпитализации пациентов в критическом состоянии; пересматривать их на протяжении всего пребывания в ОИТ и уделять им дополнительное внимание при переходе к тяжелому состоянию и при последующей постгоспитальной реабилитации.

Авторами показано, что белок является единственным макроэлементом, у которого нет неактивного соединения, служащего депо, как, например, гликоген для глюкозы или триглицериды для жирных кислот. АК мышечного белка могут быстро высвобождаться и использоваться всем организмом во время голодания или стресса. Сделан вывод, что недостаточное потребление белка для удовлетворения ежедневных потребностей приводит к отрицательному белковому балансу и атрофии скелетных мышц, нарушению их роста и снижению функциональных возможностей. У пациентов ОИТ важен мониторинг дефицита скелетной мускулатуры по отношению к жировой ткани, рекомендовано проведение тестов, определяющих функциональное состояние мышечной ткани.

Таким образом, у пациентов в критическом состоянии воспаление, хирургическая травма приводят к развитию метаболического стресса, потере мышечной массы, что ассоциируется с развитием осложнений и снижением ресурсов для восстановления после болезни. Комплексный подход, включающий нутритивную поддержку и физические упражнения, направленные на увеличение объема мышц и их выносливости, — это важный потенциал при проведении интенсивной терапии и профилактики потери мышечной массы. Контроль массы тела, экзогенно введенные белки/аминокислоты, уменьшение воспаления могут способствовать сохранению тощей мышечной массы у критически больных пациентов.

Экзогенно введенные белки/аминокислоты могут благоприятно влиять на баланс белка в организме у больных в критическом состоянии. Оригинальный L-орнитина-L-аспартат (Гепа-Мерц) является патогенетически обоснованным препаратом для снижения метаболической нагрузки, которая возникает при увеличении распада собственных белков организма на фоне катаболизма и нарушения утилизации аммиака.

Конфликт интересов. Не заявлен.