Журнал «Медицина неотложных состояний» №1(96), 2019

Вступ

Згідно з погоджувальною конференцією «Сепсис-3», це життєво небезпечна органна дисфункція, викликана порушенням регуляторних процесів відповіді організму на інфекцію [1]. Сепсис нерозривно пов’язаний із розвитком синдрому поліорганних ушкоджень, що призводить до збільшення продукції та накопичення ендотоксинів і, відповідно, розвитку синдрому ендогенної інтоксикації (СЕІ) [2, 3]. Відповідно, поряд із комплексним лікуванням (хірургічною санацією вогнища інфекції, антибіотикотерапією, усуненням водно-електролітних, метаболічних і реологічних порушень) корекція СЕІ виступає важливим патогенетичним методом лікування даних пацієнтів [4]. Незважаючи на застосування екстракорпоральних методів детоксикації, інфузійна терапія залишається основою базисної програми комплексної інтенсивної терапії СЕІ гнійно-септичного генезу [5, 6]. Серед препаратів із вираженими детоксикаційними властивостями важливе місце належить розчинам, до складу яких входять багатоатомні спирти, зокрема сорбілакту [7]. Препарат має широкий спектр позитивних характеристик [8, 9], а його ефективність встановлена клінічно [9–13]. Застосування L-аргініну разом із сорбілактом приховує в собі значний потенціал як активатора токсиновидільної функції, так і нефропротектора [14–16].

Мета роботи — встановити динамічний вплив поєднаного застосування сорбілакту та L-аргініну за умови фонової стандартної терапії на детоксикаційну функцію нирок і рівень показників СЕІ.

Матеріали та методи

Проведено дослідження динамічних (протягом першої — сьомої доби) характеристик СЕІ та детоксикаційної функції нирок пацієнтів протягом наступних періодів:

— перша доба перебування у відділенні реанімації з ліжками інтенсивної терапії (ВРзЛІТ) (період розвитку ранньої вторинної автоагресії);

— четверта доба перебування у ВРзЛІТ (проміжний період);

— сьома доба перебування у ВРзЛІТ (період нестійкої компенсації токсиновидільної функції нирок).

Пацієнти були рандомізовані в чотири групи: І група — 31 хворий із синдромом системної запальної відповіді (ССЗВ), за Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду: R-65.2, тобто неінфекційного генезу без органної недостатності; ІІ група — 27 хворих із СЕІ гнійно-септичного генезу, стратифікованого за клітинно-гуморальним індексом інтоксикації (КГІІ) [17] в інтервалі 20–60 балів (середньотяжкий ступінь інтоксикації), яким проводилась стандартна терапія (СТ); ІІІ група — 29 хворих із СЕІ гнійно-септичного генезу за КГІІ 20–60 балів, яким додатково застосовували сорбілакт на фоні СТ (із розрахунку 6–7 мл/кг/год маси тіла внутрішньовенно краплинно зі швидкістю 7–8 мл/хв); IV група — 30 хворих із СЕІ гнійно-септичного генезу за КГІІ 20–60 балів, СТ котрих доповнювали поєднанням сорбілакту з L-аргініном (100 мл 4,2% розчину аргініну гідрохлориду внутрішньовенно краплинно зі швидкістю 10 крапель за 1 хвилину протягом перших 10–15 хв, потім швидкість збільшували до 30 крапель за 1 хвилину).

У дослідження включались хворі з гострою гнійною хірургічною інфекцію різної локалізації, зумовленою асоціацією аеробної грампозитивної та грамнегативної флори в практиці хірургічного відділення абдомінального, проктологічного, травматологічного, отоларингологічного, щелепно-лицевого, акушерсько-гінекологічного профілів після хірургічної санації вогнища інфекції з наступним розвитком вторинної токсичної автоагресії за шкалою КГІІ 20–60 балів (середньотяжкий ступінь інтоксикації).

Хворі протягом першого — сьомого дня дослідження продовжували отримувати СТ відповідно до Surviving Sepsis Campaign 2016 [18] (продовження заходів хірургічної санації джерела інфекції, обґрунтована антибіотикотерапія, відповідна інфузійна терапія, реологічна, метаболічна та ін.), причому схема терапії була погоджена з практичними рекомендаціями KDIGO з гострого ураження нирок [19]. У період фармакологічного простору дослідження від застосування препаратів, що мають сечогінну або кардіотропну дію, утримувалися.

Обов’язковою умовою включення були стабільна гемодинаміка, відсутність показань до штучної вентиляції легень, відсутність протипоказань до об’ємного інфузійного навантаження з боку серцево-судинної, дихальної і сечовидільної системи системи. Тобто передбачалося, що механізми підтримання гомеостазу за умов можливого коморбідного фону мають цілком компенсований характер.

Обставини припинення дослідження були регламентовані критеріями включення (зменшенням КГІІ нижче 20 балів).

Критерієм виключення була поява однієї чи більше обставин, що не були передбачені критеріями включення, зокрема: доповнення схеми інтенсивної терапії гемодіалізом, плазмаферезом, штучною вентиляцією легень, гіпербаричною оксигенацією; значне погіршення загального стану зумовлене активацією коморбідних захворювань чи прогресуванням ускладнень, що вимагало застосування заходів інтенсивної терапії, які не підлягали критеріям включення.

Забір крові та сечі здійснювали через 4 години (± 10 хв) від початку інфузії сорбілакту. КГІІ визначали за шкалою [17]. Сумарну концентрацію токсичних речовин визначали шляхом використання одноклітиних рецепторно-ефекторних систем, наприклад за модифікованим тестом Paramecium caudаtum [20]. Молекули середньої маси (МСМ) визначали за модифікованою методикою [21]. Статистичний аналіз отриманих даних проведено з використанням пакета IBM SPSS Statistics 8, що включав описову статистику (середнє та похибка середнього) і перевірку статистичної гіпотези про однорідність вибірок (t-критерій Стьюдента для залежних вибірок та незалежних вибірок).

Результати

За умов СТ токсичність плазми крові (Р_т) у першому періоді в 1,5 раза перевищувала контрольний рівень (р < 0,05) (табл. 1). Статистично вірогідне зменшення показника (на 24,0 ± 8,0 ум.од.т./мл, 14,0 ± 4,6 %, ∆р < 0,05) спостерігалось до другого періоду. У динаміці вірогідне зростання кліренсу токсичних речовин (С_тр) відмічено у другому періоді дослідження (∆р < 0,05) із стабілізацією до кінця дослідження, проте СТ була недостатньою для відновлення С_тр до рівня контролю (р > 0,05). При застосуванні СТ концентрація МСМ (Р_мсм) в плазмі крові на перший день дослідження була значно вищою за контрольний рівень (на 277 %, р < 0,05). У другому періоді їх рівень знижувався на 0,14 ± 0,05 ум.од./мл (19 %, ∆р < 0,05) та стабілізувався до кінця дослідження. У першому періоді при СТ кліренс МСМ (С_мсм) був значно нижчим за рівень контролю (на 35 %, р < 0,05). У другому періоді спостерігалось зростання С_мсм (на 4,40 ± 1,52 мл/хв, 43,0 ± 16,9 %, ∆р < 0,05) із наступною стабілізацією. При цьому С_мсм не досягав контролю. За умов СТ у першому періоді дослідження показник КГІІ значно перевищував рівень контролю (у 5 раз). СТ до четвертого дня зумовлювало зменшення показника КГІІ (на 11,0 ± 3,2 бала, 21,0 ± 6,2 %, ∆р < 0,05), без досягнення контролю.

Під час використання на базі СТ сорбілакту значення Р_т зменшувалось у другому періоді дослідження (на 21,0 ± 9,1 ум.од.т./мл, 13,0 ± 5,6 %, ∆р < 0,05). Сорбілакт зумовлював зростання С_тр щодо пацієнтів із СТ (р < 0,05) вже на першу добу. Подальше застосування препарату у комплексі терапевтичних заходів спричинило значне зростання С_тр (на 1,30 ± 0,61 мл/хв, 81,0 ± 38,5 %, ∆р < 0,05) порівняно із попереднім періодом і наступною стабілізацією (∆р > 0,05). Вірогідне зниження Р_мсм при використанні сорбілакту відбувалось на проміжку до другого періоду дослідження (на 0,16 ± 0,07 ум.од./мл, 24,0 ± 11,4 %, ∆р < 0,05). Слід відзначити, що при застосуванні сорбілакту Р_мсм знижувалась, але на 77 % (р < 0,05) залишалася більш високою, ніж при ССЗВ. Використання сорбілакту в комплексі СТ у першому періоді зумовлювало зростання С_мсм (на 33 %, р < 0,05) порівняно з хворими ІІ групи. У другому періоді зареєстровано значне зростання С_мсм (на 12,0 ± 5,2 мл/хв, 88,0 ± 2,3 %, ∆р > 0,05) порівняно з попереднім періодом, а також із ІІ групою у даному періоді (на 75 %, р < 0,05). У третьому періоді дослідження С_мсм у групі хворих, які отримували сорбілакт, знижувався (на 5,10 ± 2,21 мл/хв, 21 ± 87 %, ∆р < 0,05), проте залишався вищим (на 36 %, р < 0,05) порівняно із хворими із стандартною терапією. Тобто сорбілакт потенціював природні механізми детоксикації (токсиновидільна функція нирок) і заходи СТ. Загалом при терапії СЕІ сорбілактом С_мсм (з першого по сьомий день спостереження) підвищувався на 29 % (р < 0,05) щодо ССЗВ. Статистично вірогідне зменшення КГІІ спостерігалось до другого періоду дослідження (на 16,0 ± 6,4 бала, 33,0 ± 2,6 %, ∆р < 0,05), після чого показник змінювався статистично невірогідно.

Включення у комплексне лікування сорбілакт-L-аргінінового комплексу зумовлювало статистично вірогідне зменшення Р_т (р < 0,05) у першому періоді дослідження. У другому періоді зниження Р_т у IV групі становило 29,0 ± 12,1 ум.од.т/мл, або 19,0 ± 7,9 % (∆р < 0,05). У третьому періоді Р_т стабілізувалась (∆р > 0,05), залишаючись на 25 % більшою (р < 0,05), ніж при ССЗВ. При поєднаному використанні сорбілакту та L-аргініну динаміка змін С_тр характеризувалась значним зростанням (на 115 %, ∆р < 0,05) у другому періоді дослідження, з наступною стабілізацією. Застосування в комплексі з сорбілактом L-аргініну зумовлювало зменшення Р_мсм у другому періоді порівняно з третьою групою (р < 0,05) та щодо попереднього періоду (на 0,20 ± 0,09 ум.од./мл, 32,0 ± 14,1 %, ∆р < 0,05). Важливо, що і в третьому періоді призначення L-аргініну результувало в подальше зниження Р_мсм (на 0,12 ± 0,05 ум.од./мл, 28,0 ± 12,7 %, ∆р < 0,05). При цьому Р_мсм IV групи у третьому періоді був найближчим до контролю порівняно з показниками інших груп (Р_мсм на 18 %, р < 0,05, більше ССЗВ). Спільне використання L-аргініну та сорбілакту вже в першому періоді дослідження спричинило досягнення показника С_мсм рівня контролю (р < 0,05). У другому періоді дослідження С_мсм у даній групі значно зростав (на 21,80 ± 8,68 мл/хв, 140,0 ± 51,1 %, ∆р > 0,05) та до кінця дослідження стабілізувався на даному рівні. Загалом при терапії СЕІ сорбілактом та L-аргініном С_мсм (з першого по сьомий день) зростав на 138 % щодо ССЗВ. Тобто L-аргінін та сорбілакт (порівняно з сорбілактом) на 109 % (р < 0,05) підвищує С_мсм щодо інфузії сорбілакту без L-аргініну. У проміжному періоді чітко окреслюється здатність поєднання вказаних препаратів позитивно впливати на перебіг СЕІ, що відобразилось у значному зниженні показника КГІІ (на 22 %, р < 0,05) порівняно з групою, де застосовували тільки сорбілакт, та порівняно з попереднім періодом дослідження (на 18,0 ± 8,5 бала, 40,0 ± 18,9 %, ∆р > 0,05). У подальшому періоді комбіноване застосування сорбілакту та L-аргініну зумовлювало зменшення показника КГІІ (на 45 %, р < 0,05) порівняно із ІІІ групою. L-аргінін у поєднанні з сорбілактом на 31 % (р < 0,05) знижував КГІІ (р < 0,05) щодо застосування тільки сорбілакту (до сьомого дня лікування). Проте показник КГІІ залишався вищим за рівень контролю (у 2 рази, р < 0,05), тобто його нормалізація мала місце за рамками спостереження.

Обговорення

Ступінь ендотоксикозу залежить від балансу співвідношення між токсиноутворенням та елімінацією ендотоксинів, звичайно, з врахуванням факторів інтенсивної терапії. В цілому зниження концентрації токсичних речовин в плазмі крові, концентрації МСМ в плазмі крові, КГІІ та підвищення кліренсу МСМ до прикінцевого терміну дослідження свідчать за відповідну якість СТ.

На підставі отриманих даних слід вважати, що активація токсиновидільної функції та нефропротекція сорбілактом полягають у наступному. У результаті відсутності природніх механізмів реабсорбції багатоатомних спиртів у проксимальних відділах нефронів препарат здійснює осмотичний діурез подібно до манітолу, та збільшує швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) та фільтраційну фракцію МСМ, зменшує їх реабсорбцію (близько 80 % МСМ реабсорбується в проксимальних відділах нефронів за участі системи пептидаз). Звідси сорбітол розвантажує канальці нирок від виконання цієї роботи, особливо за умови гострого ураження нирок при СЕІ гнійно-септичного генезу: збільшує екскрецію МСМ, у тому числі тих, що мають вазоконстрикторний ефект, що, у свою чергу, призведе до зменшення загального периферичного опору судин та збільшенням ШКФ.

Таким чином, долучення L-аргініну зумовлює підсилення впливу сорбілакту на токсиновидільну функцію нирок за кліренсовими характеристиками С_тр — на 21 %, С_мсм — на 18 % та КГІІ — на 45 % (р < 0,05). Порівняно із першим застосуванням комплекс сорбілакту та L-аргініну активує детоксикаційну функцію нирок (за С_тр — на 216 %; С_мсм — на 244 %) та зменшує ендогенну інтоксикацію (за КГІІ — на 204 % та Р_мсм — на 197 %).

Висновки

Використання сорбілакт-L-аргінінового комплексу — ефективний засіб впливу на перебіг синдрому ендогенної інтоксикації та активність детоксикаційної функції нирок, що сприяє зменшенню токсемії та зростанню активації механізмів елімінації токсинів.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність будь-якого конфлікту інтересів при підготовці даної статті.