Журнал «Медицина неотложных состояний» №3(98), 2019

Вступ

Гострий ішемічний інсульт (ГІІ) є другою за поширеністю причиною смерті після ішемічної хвороби серця й основною причиною інвалідності у світі. В Україні, згідно з офіційною статистикою, щороку стається близько 100 тис. інсультів (понад третина з них — у людей працездатного віку), 30–40 % хворих на інсульт помирають упродовж перших 30 днів і до 50 % — упродовж одного року від початку захворювання, 20–40 % хворих, які вижили, стають залежними від сторонньої допомоги (12,5 % первинної інвалідності), і лише близько 10 % повертаються до повноцінного життя [1, 2].

З клінічного погляду наявність можливих оборотних змін у зоні ішемічної напівтіні при ГІІ дає підставу вести боротьбу за збереження функції нейронів і дає можливість розробляти ефективні шляхи фармакологічної корекції патогенетичних зрушень на різних етапах захворювання. Такою терапією, що зменшує пошкодження, запобігає смерті нейронів на клітинному й молекулярному рівнях або сприяє відновленню клітин мозку після гострої ішемії або реперфузії, є медикаментозна нейропротекція [3].

Концепція нейропротекції має достатнє наукове обґрунтування. Так, в експерименті при ГІІ досліджено понад 1000 речовин, і в багатьох випадках результати були дуже обнадійливими. Однак на сьогодні жодна речовина не продемонструвала беззаперечної ефективності (тобто здатності істотно покращувати клінічно значущі результати лікування захворювання) у контрольованих клінічних випробуваннях при ГІІ [4]. Понад 70 препаратів із нейропротективною дією апробовано в третій фазі рандомізованих контрольованих клінічних досліджень, однак їх ефективність вважають недостатньо переконливою [5].

У 2018 році в Україні розпочався випуск нового неврологічного препарату групи нейропротекторів — Ксаврон. Діюча речовина цього розчину — едаравон. То ж що відомо про цей новий для України лікарський засіб?

Едаравон (відомий у Японії під назвою Радикат^®) розроблений і виведений на японський ринок компанією Mitsubishi Tanabe Pharma у 2001 році. З того часу едаравон успішно призначається в Японії для лікування гострого ішемічного інсульту, багато років входить до японського національного протоколу лікування гострого ішемічного інсульту (рівень рекомендацій В) [6]. При цьому слід врахувати, що Японія належить до числа країн з одним із найнижчих показників смертності від інсульту у світі.

Едаравон є низькомолекулярним антиоксидантним засобом, який серед багатьох видів активних форм кисню цілеспрямовано взаємодіє з пероксильними радикалами [7]. Вільні радикали є одними з основних факторів судинних порушень у головному мозку, пов’язаних з ішемією. Вони спричиняють перекисне окиснення ненасичених жирних кислот, які входять до складу ліпідів клітинних мембран, пошкоджуючи їх, що призводить до порушення функції головного мозку [8]. Завдяки своїй амфіфільності (від дав.-грец. αμφις — обоє, φιλíα — любов, дружба) едаравон поглинає як жиро-, так і водорозчинні пероксильні радикали, передаючи радикалу електрон. Отже, він пригнічує окислення ліпідів шляхом поглинання водорозчинних пероксильних радикалів, що ініціюють ланцюгові хімічні реакції, а також жиророзчинних пероксильних радикалів, що підтримують даний ланцюг [7].

Завдяки такому механізму дії едаравон сприяє зменшенню зони ішемічного ушкодження й істотному покращанню віддалених наслідків інсульту при застосуванні в ранні терміни й у зв’язку з цим претендує на роль емпіричної терапії для даної категорії пацієнтів [8]. У гострій стадії ішемічного інфаркту головного мозку препарат демонструє захисну дію, пригнічуючи виникнення й розвиток ішемічних цереброваскулярних розладів, таких як набряк головного мозку, неврологічні симптоми, повільна загибель нейронів. Саме таким чином Ксаврон гальмує ранній і пізній етапи ішемічного процесу і запобігає реперфузійному ушкодженню при гострому ішемічному інсульті [7].

На сьогодні ефективність і безпечність едаравону в лікуванні ішемічного інсульту показана в багатьох клінічних дослідженнях [9–11]. Так, за даними дослідження III фази, при застосуванні едаравону в пацієнтів із гострим ішемічним інсультом при оцінці функціонального стану за шкалою Ренкіна через 3 міс. після розвитку інсульту відзначали повну відсутність функціональних порушень у 27 з 125 хворих (21,6 %) проти 12 з 125 (9,6 %) у хворих у групі плацебо [9]. Кокрейнівський огляд, що охопив результати лікування 496 хворих на інсульт, які перебували на стаціонарному лікуванні в госпіталях Китаю й Японії, також продемонстрував кращі результати у хворих, яким застосовували в комплексі лікування едаравон [12]. Повідомляється, що при одночасному застосуванні едаравону й тромболітичної терапії рекомбінантним тканинним активатором плазміногену (rt-PA) легше досягається швидке відновлення кровотоку [13]. Відомо також, що розробники едаравону отримали премію інновацій Японії за створення цієї речовини [8].

Отже, наявність значного позитивного міжнародного досвіду застосування едаравону у хворих на ГІІ та поява відповідного вітчизняного препарату зумовили необхідність проведення даного дослідження.

Мета: дослідити ефективність застосування нового нейропротективного препарату Ксаврон (едаравон) у комплексі терапії у хворих на гострий ішемічний інсульт.

Матеріали та методи

Для реалізації мети дослідження було проведено проспективне комплексне клініко-неврологічне й лабораторне обстеження 28 хворих (13 жінок і 15 чоловіків), які перенесли гострий ішемічний інсульт. Критерієм залучення в дослідження був перенесений гострий первинний ГІІ, верифікований клініко-неврологічними й нейровізуалізаційними методами.

Критерієм вилучення з дослідження була наявність у хворого тяжкої коморбідної патології: гострий інфаркт міокарда, гостра ниркова, печінкова й дихальна недостатність, епілепсія, пухлина головного мозку, геморагічний інсульт.

Хворих розподілили на дві групи. Хворим першої групи (n = 18) призначали Ксаврон («Юрія-Фарм», Україна), що містить 1,5 мг едаравону в 1 мл розчину, в дозі 30 мг едаравону (1 ампула) двічі на добу, вранці й увечері, шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хвилин. Перед введенням вміст ампули розчиняли у 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Препарат застосовували у формі краплинного внутрішньовенного вливання (40–60 крапель на хвилину). У групі контролю (n = 10) препарати із заявленою нейропротективною дією не використовували. Групи хворих не розрізнялися за основними антропометричними й клініко-інструментальними характеристиками, що відображено в табл. 1.

Обстеження пацієнтів передбачало клініко-лабораторний моніторинг, біохімічні й коагулогічні аналізи крові. Діагноз ішемічного інсульту та його локалізацію верифіковано за допомогою комп’ютерної (КТ) і/або магнітно-резонансної томографії (МРТ) головного мозку. Як критерії ефективності церебропротективної терапії ми обрали рекомендовані в літературі [14] параметри: оцінка рівня свідомості за шкалою коми Глазго (ШКГ) і шкалою FOUR, кількість балів за шкалою NIHSS (оцінка тяжкості інсульту) та індекс Бартел (оцінка повсякденної активності); рівень нейронспецифічної єнолази (Neuron specific enolase — NSE; маркер ушкодження нейронів); показники церебральної оксиметрії (rSO₂; маркер оксигенації головного мозку). Зазначені параметри визначалися в пацієнтів протягом усього періоду лікування, наприкінці лікування проводили контрольне нейровізуалізаційне дослідження (КТ або МРТ).

Статистичну обробку отриманих результатів проводили із застосуванням пакетів статистичного аналізу Microsoft Excel 2010 і SPSS 13.0 з використанням непараметричних методів. Вірогідність різниці між середніми кількісними значеннями двох вибірок визначали за t-критерієм Стьюдента. Для оцінки вірогідності різниці декількох відносних величин, пов’язаних між собою, застосовували χ²-критерій Пірсона.

Результати та обговорення

Аналіз оцінок за ШКГ показав наявність позитивної динаміки в більшості пацієнтів обох груп без суттєвої статистичної різниці (p > 0,05). Проте не в усіх хворих була можливість застосовувати шкалу коми Глазго (наявність інтубаційної трубки, моторна афазія), тому було раціонально оцінити стан свідомості пацієнтів за шкалою FOUR (рис. 1). У групі, у якій використовувався для нейропротекції Ксаврон, починаючи з 5-ї доби рівень свідомості відновлювався швидше, ніж у групі контролю. Згідно з аналізом за шкалою FOUR, до 9–10-го дня лікування різниця між першою групою та контролем стала відчутною й досягла рівня статистичної вірогідності (p < 0,05).

При аналізі динаміки оцінки тяжкості інсульту за шкалою NIHSS було встановлено, що хворі мали переважно ГІІ середнього ступеня тяжкості (у межах 10–12 балів за NIHSS), протягом лікування кількість балів повільно поступово знижувалася без статистичної різниці між основною і контрольною групами дослідження (p > 0,05).

При аналізі динаміки маркера ушкодження нейронів (NSE) були отримані такі результати. На третю добу лікування у хворих обох груп рівень NSE перевищував нормальні показники, причому найбільшою мірою — у хворих контрольної групи, у яких рівень NSE зріс у 10 разів (з 9,2 до 96,4 нг/мл). У подальшому спостерігалося швидке зниження рівня NSE, який в основній групі хворих до 10-ї доби лікування досягнув нормальних показників. У контрольній групі динаміка зниження NSE не була такою вираженою, і до 10-го дня лікування рівень NSE не досяг референтних значень (рис. 2).

При оцінці показників церебральної оксиметрії було виявлено, що у хворих різних вікових груп із різноманітними коморбідними станами цей показник може значно варіювати — від 65 до 90 %, а в разі виникнення ГІІ показник церебральної оксиметрії над ураженою півкулею знижується. Під час дослідження було відзначено, що у хворих контрольної групи спостерігалося різке зниження rSO₂ (особливо на 3-тю — 4-ту добу) з наступним повільним і тривалим його підвищенням. У хворих, які отримували Ксаврон (едаравон), зниження rSO₂ було виражене меншою мірою і було менш тривалим, хоча різниця між групами дослідження не була статистично вірогідною (p > 0,05).

Висновки

— Уведення Ксаврону (едаравону) у хворих на ГІІ виявилося вірогідно ефективним за основними показниками неврологічного статусу (рівень свідомості за шкалою FOUR) і динамікою рівнів неврологічних маркерів (NSE).

— Потрібні подальші дослідження для з’ясування ролі й місця Ксаврону (едаравону) в комплексі інтенсивної терапії ішемічного інсульту.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.