Журнал «Медицина неотложных состояний» №3(98), 2019

Вступ

Хірургічна травма індукує гостру запальну реакцію, що включає вроджені й адаптивні імунні фактори. Тяжкість імунних порушень пропорційна ступеню хірургічної агресії і залежить від ряду факторів, включаючи насамперед основне захворювання, що вимагає хірургічного лікування. Зазвичай вважається, що велика хірургічна травма супроводжується стійкою післяопераційною імуносупресією [1].

Місцева запальна реакція, що спостерігається в ранньому післяопераційному періоді, пов’язана в основному з активацією вроджених імунних механізмів. У відповідь на агресію пошкоджені тканини вивільняють антигени, які активують клітини, що входять до складу вродженої імунної системи (макрофаги, нейтрофіли, ендотеліальні клітини тощо). Ці активовані клітини синтезують різні медіатори, у тому числі цитокіни. Місцева продукція прозапальних медіаторів збільшується в періопераційному періоді, що може потенціювати системну запальну відповідь [2].

Післяопераційні імунологічні зрушення за ступенем вираженості чітко корелюють із тяжкістю операційної агресії, зберігаються тривалий час і можуть сприяти виникненню вторинних імунодефіцитів, які проявляються розвитком гострих і хронічних інфекційно-запальних процесів [3].

Цитокіни є різноманітним сімейством міжклітинних сигнальних молекул, які регулюють запалення та імунну відповідь [4, 5]. Цитокіни продукуються різними клітинами і зазвичай реалізують свій вплив за автокринним або паракринним механізмом при дуже низьких концентраціях у тканинах. Місцеве запалення зазвичай є фізіологічною захисною реакцією на початкову травму тканини [5]. Проте підвищена запальна відповідь може призвести до вивільнення цитокінів у кровотік та стати патогенною, самодеструктивною, а іноді фатальною для організма [4, 5]. Надмірна продукція прозапальних цитокінів може викликати розвиток поліорганної недостатності [5, 6].

Післяопераційна запальна реакція характеризується підвищенням рівня прозапальних цитокінів — інтерлейкінів (IL) 1β, 6 і фактора некрозу пухлини (TNF-α). Вважають, що їх рівень в плазмі відображає ступінь травми, тобто чим більше травма, тим вищий рівень цих цитокінів [7].

Цитокінова відповідь починається з вивільнення IL-1 і TNF-α внаслідок активації макрофагів і моноцитів із пошкодженої тканини. Це стимулює продукцію та вивільнення інших цитокінів, зокрема IL-6, оскільки це головний цитокін, відповідальний за системні зміни, відомі як реакція гострої фази. Після зв’язування зі специфічними рецепторами цитокіни впливають на диференціацію, проліферацію й активність імунних клітин.

TNF-α — один з основних медіаторів, що виконує регуляторну й ефекторну роль в імунній відповіді й запаленні [8]. Клітинами-продуцентами TNF-α є моноцити і тканинні макрофаги, а також нейтрофіли, лімфоцити, тучні й ендотеліальні клітини, кератиноцити [9]. TNF-α є індуктором цитокінів і молекул клітинної адгезії, регулятором проліферації та диференціації в лімфоцитах [10]. Відомо також, що TNF-α викликає резистентність до інсуліну [11].

IL-6 розглядається як один із головних медіаторів імунної відповіді на вірусну і бактеріальну інфекцію, запалення та шок [12]. Він швидко і тимчасово продукується у відповідь на інфекцію і пошкодження тканин. IL-6 є розчинним медіатором із плейотропною дією на запалення, імунну відповідь і гемопоез [13]. IL-6 контролює клітинну метаболічну активність і стимулює утворення С-реактивного білка (СРБ). Концентрація циркулюючого IL-6 зростає після операції до ступеня, що відображує обсяг, тривалість і тип хірургічного втручання, наприклад, відкрите проти лапароскопічного [14–17]. Високий рівень IL-6 пов’язаний із підвищеною захворюваністю і смертністю [7].

Загальна анестезія може пригнічувати імунну компетентність клітин і впливати на запальну відповідь, в тому числі на концентрацію про- і протизапальних інтерлейкінів [14, 18–20].

Кетамін має здатність модулювати (модифікувати) запалення внаслідок зменшення секреції прозапальних медіаторів, включаючи IL-1β, IL-6, IL-8 і TNF-α, а також продукцію СРБ [21–24], та впливає на імунітет, опосередкований макрофагами. S. Loix та співавт. у систематичному огляді дійшли висновку, що кетамін у дуже низькій дозі (0,25 мг/кг) може пригнічувати загострення запалення шляхом зменшення вивільнення IL-6 у післяопераційному періоді [25]. A. Kartalov та співавт. повідомляють про зниження продукції TNF-α, IL-1β, IL-6 і зменшення післяопераційного болю під впливом невеликої дози кетаміну в пацієнтів, яким проводилась лапароскопічна холецистектомія [26].

Незважаючи на велику кількість досліджень, в яких наводяться дані стосовно протизапальних властивостей та захисного механізму дії кетаміну, залишається багато суперечок щодо визначення виду операції, дози та термінів його застосування.

Мета дослідження: вивчити вплив субнаркотичних доз кетаміну на сироваткові концентрації прозапальних (IL-6, TNF-α) цитокінів після планових лапароскопічних операцій у гінекології.

Матеріали та методи

На базі ТОВ «Ендотехномед» медичний центр «Клініка Гарвіс» (головний лікар — д.м.н., професор Березницький Я.С.) обстежено 40 пацієнток віком від 21 до 60 років. Критерії включення в дослідження: вік від 20 до 60 років, проведення планового оперативного втручання лапароскопічним методом в умовах тотальної внутрішньовенної анестезії (ТВА) зі штучною вентиляцією легенів (ШВЛ). Критерії виключення з дослідження: декомпенсована екстрагенітальна патологія, онкологічна патологія, цукровий діабет, гіпертиреоз, психічні захворювання (шизофренія, гострий психоз), підвищена чутливість до препаратів, що застосовуються під час анестезіологічного забезпечення, конверсія оперативного втручання, відмова пацієнтки брати участь у дослідженні на будь-якому з етапів.

Залежно від схеми анестезії жінки випадковим чином були розподілені на дві групи. Індукція в анестезію, м’язова релаксація, анальгезія, інтубація та ШВЛ проводились за загальноприйнятою методикою. Пацієнткам І групи (n = 20) проводилася ТВА з використанням пропофолу та фентанілу; ІІ групи (n = 20) — до ТВА додавали внутрішньовенне болюсне введення кетаміну (0,3–0,5 мг/кг) до розрізу шкіри з повторним болюсним введенням (0,2–0,3 мг/кг) з інтервалом 30–40 хвилин та одноразове введення декскетопрофену (50 мг) за 30 хвилин до закінчення операції. Швидкість інфузії пропофолу коригували для підтримки цільового значення біспектрального індексу (BIS) у межах 40–55. Інфузію пропофолу припиняли в кінці операції перед накладенням останніх швів на шкіру. Післяопераційне знеболювання в обох групах здійснювали плановим введенням декскетопрофену.

Характеристики пацієнтів, тривалість анестезії й оперативного втручання наведені в табл. 1.

Під час операції проводився моніторинг електрокардіограми, частоти серцевих скорочень, неінвазивне вимірювання артеріального тиску, пульс–оксиметрія (SpO₂), капнографія (EtCO₂). Глибину анестезії контролювали за допомогою BIS-індексу (монітор BISX Module, BIS™ Covidient, США), глибину нейром’язового блоку — TOF-моніторингу (TOF-Watch^®SX, Organon, Ірландія).

Запальну реакцію в періопераційному періоді порівнювали між групами дослідження, використовуючи рівні IL-6 та TNF-α як запальних біомаркерів. Концентрацію цитокінів визначали методом імуноферментного аналізу з використанням стандартних наборів (Human IL-6, TNF-alpha Platinum ELISA, Австрія) відповідно до інструкції виробника. Точки контролю: 1-й етап — до індукції в анестезію, 2-й етап — через 2 години після операції, 3-й етап — через 24 години після операції. Для визначення регіональної норми обстежено 15 здорових жінок віком від 25 до 50 років.

Статистичний аналіз первинної бази даних проводили, використовуючи методи параметричної та непараметричної статистики (пакет статистичних функцій Excel’2010, статистична програма Statistica 10). Для статистичного аналізу застосовували U-тест Манна — Уїтні, статистично вірогідним вважали значення p < 0,05.

Результати

Показники, що отримали під час дослідження, порівнювали з показниками здорових добровольців (референтні значення), які були прийняті за норму. Також проводили міжгрупове порівняння отриманих результатів (табл. 2).

Аналіз показав, що до операції в обох групах вміст прозапального IL-6 перевищував норму відповідно на 12 та 24 % у І та ІІ групах. Рівень TNF-α був вірогідно підвищений у І групі на 54 %, у ІІ — на 58 % порівняно з референтними значеннями. Значущої різниці в рівнях IL-6 та TNF-α між групами до операції не було.

Через 2 години після операції спостерігалось вірогідне збільшення вмісту ІL-6 у сироватці крові в обох групах. Рівень ІL-6 підвищувався проти вихідного на 229 % у пацієнток І групи та на 62 % — у пацієнток ІІ групи. На даному етапі при застосуванні кетаміну зареєстрована концентрація ІL-6 була вірогідно нижчою на 45 %. На 1-шу добу після операції рівень ІL-6 вірогідно знижувався проти попереднього етапу в обох групах, але перевищував вихідний на 78 % у І групі та на 6 % — у ІІ. Разом із тим концентрація ІL-6 була нижчою на 34 % у пацієнток, яким вводили субнаркотичні дози кетаміну.

Концентрація TNF-α в досліджуваних групах через 2 години після операції вірогідно знижувалась від вихідної відповідно на 16 та 11 %, через 24 години — суттєві коливання були відсутні порівняно з попереднім етапом. Відмінностей між групами за рівнем TNF-α на етапах дослідження ми не виявили.

Обговорення

Кетамін — частковий антагоніст N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторів, що діє на різних рівнях запальної реакції шляхом взаємодії з клітинами імунної системи, впливу на продукцію цитокінів і регуляції медіаторів запалення [25].

Імуносупресивні ефекти кетаміну були виявлені нещодавно у зв’язку з пригніченням транскрипції факторів NF-kB і білків активаторів 1 (AP1), які регулюють продукцію деяких прозапальних медіаторів [27]. C. Kawasaki та співавт. провели in vitro дослідження із цільною кров’ю людини і повідомили про пригнічення кетаміном продукції TNF-α, IL-6 і IL-8, індукованої ліпополісахаридами. TNF-α є першим цитокіном, що стимулює вироблення IL-6 і IL-8 макрофагами [28].

Протизапальні ефекти кетаміну також були виявлені в клінічних випробуваннях. Низькі дози кетаміну 0,2–0,5 мг/кг значно пригнічували інтра- та післяопераційне підвищення IL-6 і CРБ у сироватці крові пацієнтів, яким проводилося аортокоронарне шунтування із застосуванням штучного кровообігу [25]. Однак J. Cho та співавт. повідомляють, що однократне введення кетаміну в дозі 0,5 мг/кг під час індукції в анестезію не виявляє впливу на IL-6 і TNF-α через 4 години, на 1-шу і 2-гу добу в пацієнтів із низьким ризиком при операціях коронарного шунтування [29]. За даними огляду I. Golubovskа та I. Vanags, застосування низької дози кетаміну перед індукцією в анестезію призводить до зниження секреції прозапальних цитокінів IL-6 і TNF-α, а також підтримує продукцію IL-2 [30]. У дослідженні H. Abbas та співавт. повідомляють про зниження рівня прозапальних маркерів IL-6 та СРБ за хірургічної травми при використанні кетаміну в дозі 0,25 мг/кг [31]. T. Luggya та співавт. вивчали вплив низьких доз кетаміну на післяопераційну продукцію IL-6 в сироватці в пацієнтів після планових оперативних втручань. Установлено, що низькі дози кетаміну послаблювали ранню відповідь IL-6 на хірургічну травму з незначним підвищенням рівня через 24 і 48 годин після операції, але різниця не досягала статистичної значущості [32]. Кетамін, введений під час індукції анестезії, послаблює продукцію IL-6, не суттєво змінює концентрації інших цитокінів (IL-1β, TNF-α, IL-2) порівняно з контролем і має тенденцію до збереження імунної відповіді після короткочасних оперативних втручань у пацієнтів з ожирінням [33].

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) асоціюються з пригніченням запальних цитокінів [34]. Механізмом дії НПЗП є інгібування ферменту циклооксигенази (ЦОГ), що бере участь у біосинтезі простагландинів (PG) і тромбоксану (ТХ) [35]. Простагландини діють як молекули-месенджери в процесі запалення. Синтез простаноїдів, що виробляються з арахідонової кислоти, викликає запальний біль [36]. НПЗП впливають на синтез і дію медіаторів запалення, включаючи PG, пептиди, IL-2, IL-6 і TNF-α. ЦОГ-1 міститься в тромбоцитах, кровоносних судинах, мезотеліальних клітинах, шлунку, нирках та інших тканинах [37]. Вона є конститутивним ферментом і бере участь у виробництві простаноїдів, що регулюють фізіологічні процеси. ЦОГ-2, індуцибельна форма ЦОГ, наявна в тканинах при запаленні внаслідок стимуляції цитокінами, ліпополісахаридом і TNF-α [38].

Декскетопрофен — нестероїдний протизапальний препарат, що інгібує ЦОГ-1 і ЦОГ-2 центрально і периферично. A. Rambe та співавт. вивчали вплив декскетопрофену на сироваткові рівні TNF-α, IL-1 та IL-6 у хворих на хронічний головний біль та їх кореляцію з тяжкістю болю. Декскетопрофен значно знижував інтенсивність болю, але не впливав на рівень TNF-α, IL-1 або IL-6 [39]. Y. Yan та співавт. досліджували кореляції між сироватковими рівнями прозапальних цитокінів і клінічною ефективністю НПЗП у пацієнтів з анкілозуючим спондилітом. Після лікування рівні IL-6, IL-17 і TNF-α помітно знижувалися, тоді як рівень IL-10 підвищувався [40].

Висновки

Комбіноване інтраопераційне застосування субнаркотичних доз кетаміну та декскетопрофену під час лапароскопічних операцій у гінекології зменшує продукцію IL-6 порівняно з контролем, що свідчить про протизапальні властивості такого способу загального знеболювання.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.