Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" Том 14, №2, 2019

Back to issue

Quorum sensing inhibitors of bacteria Streptococcus pneumoniae

Authors: Абатуров А.Е.(1), Крючко Т.А.(2)
(1) — ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
(2) — Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава, Украина

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У науковому огляді систематизовані відомості про системи кворум-сенсингу LuxS/AI-2 і ComABCDE бактерій Streptococcus pneumoniae. Підкреслено, що біоплівки бактерій Streptococcus pneumoniae є одним із механізмів антибіотикорезистентності і джерелом високоінвазивних бактеріальних клонів. Дана коротка характеристика 5-азацитидину, синефунгіну й піримідиндіону, що справляють специфічну антибіоплівкову дію.

В научном обзоре систематизированы сведения о системах кворум-сенсинга LuxS/AI-2 и ComABCDE бактерий Streptococcus pneumoniae. Подчеркнуто, что биопленки бактерий Streptococcus pneumoniae являются одним из механизмов антибиотикорезистентности и источником высокоинвазивных бактериальных клонов. Дана краткая характеристика 5-азацитидину, синефунгину и пиримидиндиону, обладающим специфическим антибиопленочным действием.

The scientific review systematizes information on LuxS/AI-2 and ComABCDE quorum sensing systems of bacteria Streptococcus pneumoniae. It is emphasized that biofilms of bacteria Streptococcus pneumoniae are one of the mechanisms of antibiotic resistance and a source of highly invasive bacterial clones. A brief description of 5-azacytidine, sinefungin and pyrimidinedione, which have a specific anti-biofilm effect, is given.


Keywords

кворум-сенсинг; Streptococcus pneumoniae; інгібітори кворум-сенсингу

кворум-сенсинг; Streptococcus pneumoniae; ингибиторы кворум-сенсинга

quorum sensing; Streptococcus pneumoniae; quorum sensing inhibitors

Введение

В настоящее время бактерии Streptococcus pneumoniae (pneumococcus) являются основной этиологической причиной развития внебольничной пневмонии и отитов как у детей [1, 20], так и у взрослых людей [14]. Только в Соединенных Штатах Америки ежегодно регистрируется более 500 000 случаев пневмококковой пневмонии [16]. Учитывая, что развитие заболеваний, вызванных бактериями Streptococcus pneumoniae, как и других инфекционных заболеваний, сопровождается активацией образ-распознающих рецепторов, экспрессия которых у детей, особенно раннего возраста, может быть недостаточно выражена, пневмококковые инфекции несут особый риск для состояния здоровья в периоде раннего детства [2, 3].

Пневмококковые бактерии могут формировать биопленки и колонизировать слизистые оболочки носоглотки или горла без клинических проявлений патологического процесса. Считают, что данное состояние встречается у 60 % детей [12, 17]. Формирование бактериальной биопленки защищает бактерии Streptococcus pneumoniae от действия антимикробных пептидов организма и антибактериальных препаратов. При соответствующих условиях может произойти активация патогенных бактерий, находящихся в биопленке, с последующим развитием острого инфекционно-воспалительного процесса [9, 10].

Механизмы формирования биопленки бактериями Streptococcus pneumoniae

А.Н. Маянский и соавторы [4] подчеркивают, что при формировании пневмококковой биопленки необходимо различать две фазы: раннюю, которая не зависит от системы компетентности (на этой стадии происходит адгезия бактерий к субстрату), и позднюю (после 8-часовой экспозиции), которая регулируется генами компетентности. В формировании биопленки бактериями Streptococcus pneumoniae ведущую роль играют две кворум-сенсинг-системы (quorum sensing — QS): LuxS/AI-2 и ComABCDE.

LuxS/AI-2-система

Эффекты функционирования QS-системы LuxS/AI-2 ассоциированы с действием аутоиндуктора AI-2 (autoinducer-2 — AI-2). Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что активность системы LuxS/AI-2 в большей степени связана с каталитической способностью S-рибозилгомоцистеинлиазы (S-ribosylhomocysteine lyase — LuxS), так как аутоиндуктор AI-2 является побочным продуктом бактериального С1-метаболизма. В процессе С1-метаболизма происходит передача метильной группы СН3 от S-аденозилметионина (S-adenosylmethionine — SAM) на молекулу-реципиент. В результате потери группы СН3 SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин (S-adenosylhomocysteine — SAH), который обладает высокой токсичностью. С целью детоксикации SAH под влиянием 5'-метилтиоаденозин/S-аденозилгомоцистеин нуклеозидазы  (5'-methylthioadenosine/S-adenosylhomocysteine nucleosidase — Pfs) превращается в аденин и S-D-рибозил-L-гомоцистеин (SRH), который в последующем при участии LuxS преобразуется в аутоиндуктор AI-2 [23]. Рецептор для AI-2 у бактерий Streptococcus pneumonia остается неидентифицированым. Основным AI-2-опосредованным эффектом является формирование бактериальной биопленки. Mukesh K. Yadav и соавторы [25] установили, что экспрессия генов, участвующих в репликации и репарации ДНК, синтезе аденозинтрифосфата (АТФ), биосинтезе капсульных компонентов, делении бактерий, трансдукции сигналов, регуляции транскрипции, компетентности, вирулентности и метаболизме углеводов, ингибирована в отсутствие сигналов, ассоциированных с системой LuxS/AI-2. Продемонстрировано, что мутантные штаммы бактерий Streptococcus pneumonia, лишенные гена luxS, не в состоянии формировать биопленку [22].

ComABCDE-система

При формировании биопленки бактерии Streptococcus pneumoniae используют компетентстимулирующую ComABCDE-систему кворум-сенсинга, основным лигандом которой является компетентстимулирующий пептид (competing stimulating peptide — CSP), участвующий в формировании клонов компетентных пневмококков. Основным отличием данных пневмококковых клонов является их способность продуцировать гидролитические ферменты, участвующие в высвобождении ДНК из некомпетентных бактерий, которая в последующем подлежит рекомбинации с ДНК компетентных пневмококков [4, 9]. Естественная трансформация и хромосомная интеграция экзогенной ДНК являются основным механизмом горизонтального переноса генов и геномного преобразования у пневмококков. Raphaël Laurenceau и соавторы [13] определили, что компетентные пневмококки высвобождают спиральные нити, которые морфологически и композиционно похожи на пили 4-го типа (type 4 pili — T4P) грамотрицательных бактерий и выполняют роль рецептора ДНК. Авторы считают, что данные нити, сплетенные из полимеров, представляют собой спиросомы — макромолекулярные платформы для сборки ацетальдегиддегидрогеназы AdhE (acetaldehyde-alcohol dehydrogenase), наличие которой характерно для широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Пептид CSP является дериватом протеина — предшественника ComC (competence stimulating peptide (CSP) precursor). После отщепления от протеина — предшественника ComC пептид CSP экспортируется из бактерий при помощи АТФ-связывающей кассетной транспортерной системы ComAB. При достижении пептидом CSP критической внеклеточной концентрации индуцируется взаимодействие CSP с рецепторной гистидинкиназой ComD, которая передает сигнал возбуждения, перенося фосфатную группу на молекулы регуляторов родственного ответа ComE и ComX [6, 28]. В связи с этим индукция компетентности в бактериях Streptococcus pneumoniae делится на две фазы: фазу раннего ответа, индуцируемую ComE, и фазу позднего ответа, индуцируемую ComX. Фосфорилированная молекула ComE активирует транскрипцию обязательных Com-генов: ComCDE, ComAB, ComX и ComW, способствующих развитию компетентного состояния, и необязательных генов, в частности гена comW. Протеин ComW является положительным регулятором компетентности, который способствует сборке эффекторного комплекса, состоящего из регулятора ComX и РНК-полимеразы (RNAP). Продукт ComX, кодируемый двумя идентичными генами, действует как альтернативный сигма-фактор, который инициирует транскрипцию генов, необходимых для поглощения и рекомбинации ДНК, а также для активации поздних Com генов. Группа генов поздней фазы содержит более 80 представителей, но только 14 из них были определены как необходимые для осуществления трансформации бактерий. Максимальная активность экспрессии генов, индуцированных регулятором ComE, отмечается через 7,5–10 минут, а генов, индуцированных ComX, — примерно через 12,5–15 минут после индукции CSP (рис. 1) [7, 19].

Активация QS-ассоциированных генов приводит к изменению спектра продукции факторов вирулентности и формированию биопленки (табл. 1).

Биопленку формируют неинвазивные пневмококковые клоны, которые, как правило, инфицируют носоглотку, откуда образующиеся планктонные инвазивные формы могут транслоцироваться в другие компартменты организма. В связи с этим пневмококковая инфекция протекает в виде двух клинических вариантов: клоны неинвазивного биопленочного фенотипа вызывают хроническое течение инфекционного процесса носоглотки; клоны инвазивных пневмококков индуцируют развитие острых заболеваний (отитов, пневмоний). Согласно современным представлениям развитие системной инвазивной пневмококковой инфекции должно включать: 1) формирование хронического биопленочного процесса в носоглотке; 2) возникновение в биопленке инвазивных клонов; 3) проникновение инвазивных клонов в легкие с последующим возникновением бактериемии [4, 5, 9].

Медикаментозное влияние на QS бактерий Streptococcus pneumoniae может способствовать предупреждению развития рецидивирующих заболеваний и выздоровлению после острых пневмококковых инфекций.

Лекарственные средства, подавляющие развитие биопленки у бактерий Streptococcus pneumoniae

Создание лекарственных средств, оказывающих ингибирующее влияние на формирование биопленок бактерий Streptococcus pneumoniae, связано с разнообразием штаммов. Установлено, что различные штаммы S-бактерий Streptococcus pneumoniae характеризуются особенностями функционирования механизмов, образующих биопленку [8].

Продемонстрировано, что рост биопленки бактерий Streptococcus pneumoniae подавляют гипометилирующее соединение 5-азацитидин [27], аналог SAM синефунгин [24] и ингибитор Dam — пиримидиндион [26].

Соединение 5-азацитидин (5-azacytidine) ингибирует синтез наиболее распространенной сигнальной молекулы QS грамположительных бактерий аутоиндуктора AI-2 [21]. Соединение 5-азацитидин является производным цитидина, которое вызывает гипометилирование ДНК и ингибирует ДНК-метилтрансферазу. SAM-зависимые метилтрансферазы играют критическую роль в различных биологических реакциях, включая метилирование ДНК. Известно, что метилирование цитозина (C-5 и N-4) и аденина (N-6) оказывает регуляторный эффект на активность транскрипции генов. Также накопление токсичных метилтиоаденозина и S-рибозилгомоцистеина может привести к гибели бактериальной клетки. Учитывая, что детоксикация SAH бактериями Streptococcus pneumoniae осуществляется с помощью нуклеозидазы MTA/SAH (pfs), участвующей в синтезе AI-2, применение 5-азацитидина вызывает не только подавление формирования биопленки, но и гибель микроорганизмов [27].

Синефунгин является естественным нуклеозидом и структурным аналогом SAM. Он ингибирует реакции трансметилирования, ассоциированные с ДНК, РНК, протеинами и другими молекулами [24]. Синефунгин обладает противовирусной [11] и противогрибковой [15] активностью. Синефунгин достоверно подавляет колонизацию пневмококками среднего уха у экспериментальных крыс. Синефунгин на 92 % подавляет продукцию AI-2 и ингибирует не только рост пневмококковой биопленки in vitro, процесс колонизации Streptococcus pneumoniae in vivo, но и экспрессию генов luxS, pfs и speE [24].

Перспективными ингибиторами QS являются соединения, подавляющие активность бактериальной ДНК-аденин-метилтрансферазы (DNA adenine methyltransferase — Dam), в частности пиримидиндиона. Бактериальный фермент Dam катализирует перенос метильной СН3 группы от SAM на аденин, расположенный в шестом положении в дуплексной ДНК. Данное метилирование аденина является уникальным процессом, характерным феноменом исключительно для бактерий. SAM-опосредованное метилирование ДНК необходимо для биосинтеза некоторых QS-ассоциированных молекул и вторичных метаболитов, в частности полиаминов, которые играют определенную роль в образовании биопленки [18].

Пиримидиндион эффективно ингибирует рост пневмококковой биопленки как на ранней, так и на поздней стадии ее формирования. Также пиримидиндион подавляет рост биопленок, образованных и другими бактериями, в том числе золотистым стафилококком, метициллинрезистентным золотистым стафилококком (methicillin-resistant Staphylococcus aureus — MRSA) и Staphylococcus epidermidis [26]. Пиримидиндион подавляет экспрессию не менее 13 генов бактерий Streptococcus pneumoniae, в том числе генов, кодирующих факторы вирулентности (ply, srtA, ptrA, lytB, nrc и SPD_1295), определяющие развитие инфекционного процесса. Так, ген ply кодирует пневмолизин, который вызывает клеточный лизис и играет ключевую роль в пневмококковой инвазии; ген srtA кодирует адгезин, ответственный за адгезию бактерий к эпителиоцитам глотки человека; ген prtA кодирует ассоциированную со стенкой пневмококков сериновую протеазу A, которая предопределяет тяжесть внутрибрюшинных инфекций; ген lytB кодирует холинсвязывающий протеин, а гены nrc и spd_1295 кодируют гемолитические протеины [26].

Mukesh Kumar Yadav и соавторы [26] полагают, что пиримидиндиониндуцированное ингибирование роста биопленки обусловлено подавлением экспрессии генов системы компетентности и генов, ассоциированных с формированием биопленки. Так, пиримидиндион подавляет экспрессию гена ComC, который кодирует ключевой лиганд CSP-1 компетентстимулирующей системы ComABCDE бактерий Streptococcus pneumoniae.

Выводы

Бактерии Streptococcus pneumoniae занимают ведущее место в этиологии острых бактериально-ассоциированных заболеваний респираторного тракта у детей. Бактерии Streptococcus pneumoniae обладают способностью формировать биопленки, которые обеспечивают им защиту от действия антибиотиков, антимикробных пептидов и возникновение инвазивных бактериальных клонов. Организация биопленок колониями бактерий Streptococcus pneumoniae связана с функционированием QS-систем — LuxS/AI-2 и ComABCDE. Препараты, подавляющие возникновение и рост биопленки бактерий Streptococcus pneumoniae, представлены 5-азацитидином, синефунгином и пиримидиндионом. Разработка новых лекарственных средств, направленных на подавление формирования биопленок, позволит повысить эффективность антистрептококковой терапии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.


Bibliography

1. Абатуров А.Е. Пневмококковая инфекция у детей (монография) / А.Е. Абатуров, Ю.К. Больбот, С.В. Алифанова и др. — Хмельницкий: ФЛП Сторожук, 2016. — 200 с.

2. Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И. Роль Toll-подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов в развитии воспаления. Часть 1. Семейство TLR // Здоровье ребенка. — 2012. — № 5(40). — С. 116-121.

3. Абатуров А.Е., Никулина А.А., Петренко Л.Л. Развитие иммунного ответа при пневмококковой пневмонии (часть 1) // Современная педиатрия. — 2016. — Т. 76, № 4. — С. 47-56.

4. Маянский А.Н. Пневмококковые биопленки / А.Н. Маянский, И.В. Чеботарь, А.В. Лазарева, Н.А. Маянский // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. — 2015. — № 3. — C. 16-22.

5. Chao Y. Streptococcus pneumoniae biofilm formation and dispersion during colonization and disease / Y. Chao, L.R. Marks, M.M. Pettigrew, A.P. Hakansson // Front. Cell. Infect. Microbiol. — 2015, Jan 13. — 4. — Р. 194. doi: 10.3389/fcimb.2014.00194.

6. Chao Y., Bergenfelz C., Håkansson A.P. In Vitro and In Vivo Biofilm Formation by Pathogenic Streptococci // Methods Mol. Biol. — 2017. — 1535. — Р. 285-299. doi: 10.1007/978-1-4939-6673-8_19.

7. Cvitkovitch D.G., Li Y.H., Ellen R.P. Quorum sensing and biofilm formation in Streptococcal infections // J. Clin. Invest. — 2003 Dec. — 112(11). — Р. 1626-32. DOI: 10.1172/JCI20430.

8. Domenech M., García E., Moscoso M. Biofilm formation in Streptococcus pneumonia // Microb. Biotechnol. — 2012 Jul. — 5(4). — Р. 455-65. doi: 10.1111/j.1751-7915.2011.00294.x.

9. Galante J. Quorum sensing and biofilms in the pathogen, Streptococcus pneumonia // J. Galante, A.C. Ho, S. Tingey, B.M. Charalambous // Curr. Pharm. Des. — 2015. — 21(1). — Р. 25-30. doi:
10.2174/1381612820666140905113336.

10. Hakansson A.P., Orihuela C.J., Bogaert D. Bacterial-Host Interactions: Physiology and Pathophysiology of Respiratory Infection // Physiol. Rev. — 2018, Apr 1. — 98(2). — Р. 781-811. doi: 10.1152/physrev.00040.2016.

11. Hercik K. Structural basis of Zika virus methyltransferase inhibition by sinefungin / K. Hercik, J. Brynda, R. Nencka, E. Boura // Arch. Virol. — 2017 Jul. — 162(7). — Р. 2091-2096. doi: 10.1007/s00705-017-3345-x.

12. Koliou M.G. Risk factors for carriage of Streptococcus pneumoniae in children / Koliou M.G., Andreou K., Lamnisos D. et al. // BMC Pediatr. — 2018, Apr 26. — 18(1). — Р. 144. doi: 10.1186/s12887-018-1119-6.

13. Laurenceau R. Conserved Streptococcus pneumoniae spirosomes suggest a single type of transformation pilus in competence / R. Laurenceau, P.V. Krasteva, A. Diallo et al. // PLoS Pathog. — 2015, Apr 15. — 11(4). — e1004835. doi: 10.1371/journal.ppat.1004835.

14. Marrie T.J. Invasive Pneumococcal Disease: Still Lots to Learn and a Need for Standardized Data Collection Instruments / T.J. Marrie, G.J. Tyrrell, S.R. Majumdar et al. // Can. Respir. J. — 2017. — 2017. — 2397429. doi: 10.1155/2017/2397429.

15. McCarthy M.W., Walsh T.J. Amino Acid Metabolism and Transport Mechanisms as Potential Antifungal Targets // Int. J. Mol. Sci. — 2018, Mar 19. — 19(3). — pii: E909. doi: 10.3390/ijms19030909.

16. Morrill H.J. Epidemiology of pneumococcal disease in a national cohort of older adults / H.J. Morrill, A.R. Caffrey, E. Noh, K.L. LaPlante // Infect. Dis. Ther. — 2014 Jun. — 3(1). — Р. 19-33. doi: 10.1007/s40121-014-0025-y.

17. Nelson K.N. Dynamics of Colonization of Streptococcus pneumoniae Strains in Healthy Peruvian Children / K.N. Nelson, C.G. Grijalva, S. Chochua et al. // Open Forum Infect. Dis. — 2018, Feb 17. — 5(3). — ofy039. doi: 10.1093/ofid/ofy039.

18. Parveen N., Cornell K.A. Methylthioadenosine/S-adenosylhomocysteine nucleosidase, a critical enzyme for bacterial metabolism // Mol. Microbiol. — 2011 Jan. — 79(1). — Р. 7-20. doi: 10.1111/j.1365-2958.2010.07455.x.

19. Shanker E., Federle M.J. Quorum Sensing Regulation of Competence and Bacteriocins in Streptococcus pneumoniae and mutans // Genes (Basel). — 2017, Jan 5. — 8(1). — pii: E15. doi: 10.3390/genes8010015.

20. Silva-Costa C. Pediatric Complicated Pneumonia Caused by Streptococcus pneumoniae Serotype 3 in 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccinees, Portugal, 2010–2015 / C. Silva-Costa, M.J. Brito, M.D. Pinho et al.; Portuguese Group for the Study of Streptococcal Infections; Portuguese Study Group of Invasive Pneumococcal Disease of the Pediatric Infectious Disease Society // Emerg. Infect. Dis. — 2018 Jul. — 24(7). — Р. 1307-1314. doi: 10.3201/eid2407.180029.

21. Trappetti C. Autoinducer 2 Signaling via the Phosphotransferase FruA Drives Galactose Utilization by Streptococcus pneumoniae, Resulting in Hypervirulence / C. Trappetti, L.J. McAllister, A. Chen et al. // MBio. — 2017, Jan 24. — 8(1). — pii: e02269-16. doi: 10.1128/mBio.02269-16.

22. Trappetti C. LuxS mediates iron-dependent biofilm formation, competence, and fratricide in Streptococcus pneumonia / C. Trappetti, A.J. Potter, A.W. Paton et al. // Infect. Immun. — 2011 Nov. — 79(11). — Р. 4550-8. doi: 10.1128/IAI.05644-11.

23. Wang Y. The LuxS/AI-2 system of Streptococcus suis / Y. Wang, Y. Wang, L. Sun et al. // Appl Microbiol. Biotechnol. — 2018, Jun 25. doi: 10.1007/s00253-018-9170-7.

24. Yadav M.K. Sinefungin, a natural nucleoside analogue of S-adenosylmethionine, inhibits Streptococcus pneumoniae biofilm growth / M.K. Yadav, S.W. Park, S.W. Chae, J.J. Song // Biomed Res. Int. — 2014. — 2014. — 156987. doi: 10.1155/2014/156987.

25. Yadav M.K. The LuxS/AI-2 Quorum-Sensing System of Streptococcus pneumoniae Is Required to Cause Disease, and to Regulate Virulence- and Metabolism-Related Genes in a Rat Model of Middle Ear Infection / M.K. Yadav, J.E. Vidal, Y.Y. Go et al. // Front. Cell. Infect. — Microbiol. — 2018, May 4. — 8. — Р. 138. doi: 10.3389/fcimb.2018.00138.

26. Yadav M.K. The Small Molecule DAM Inhibitor, Pyrimidinedione, Disrupts Streptococcus pneumoniae Biofilm Growth In Vitro / M.K. Yadav, Y.Y. Go, S.W. Chae, J.J. Song // PLoS One. — 2015, Oct 2. — 10(10). — e0139238. doi: 10.1371/journal.pone.0139238.

27. Yadav M.K., Chae S.W., Song J.J. Effect of 5-azacytidine on in vitro biofilm formation of Streptococcus pneumonia // Microb. Pathog. — 2012 Nov — Dec. — 53(5–6). — Р. 219-26. doi: 10.1016/j.micpath.2012.08.003.

28. Yang Y. Structure-Activity Relationships of the Competence Stimulating Peptides (CSPs) in Streptococcus pneumoniae Reveal Motifs Critical for Intra-group and Cross-group ComD Receptor Activation / Y. Yang, B. Koirala, L.A. Sanchez et al. // ACS Chem. Biol. — 2017, Apr 21. — 12(4). — Р. 1141-1151. doi: 10.1021/acschembio.7b00007.


Back to issue