Журнал «Медицина неотложных состояний» №4(99), 2019

Аскорбиновая кислота (витамин С) является одним из самых известных незаменимых питательных веществ. Многие из нас ассоциируют дефицит витамина С с моряками и путешественниками, которые в давние времена умирали от цинги во время длительных путешествий. Однако в настоящее время стало очевидным, что дефицит витамина С не представляет собой явление давно забытых дней. Он развивается и в наши дни при экстремальных ситуациях, а также у пациентов, находящихся в критическом состоянии.

Гиповитаминоз С и дефицит витамина С очень часто встречаются у критически больных пациентов из-за повышенной потребности и снижении его потребления. Поскольку витамин С выполняет плейотропные функции, дефицит может усугубить тяжесть заболевания и затруднить выздоровление [1].

Установлен факт довольно частого снижения уровня витамина С (нормальный уровень витамина С в плазме — 23 ммоль/л) у тяжелых больных [2].

Недавнее исследование показало, что у 68 % критически больных пациентов наблюдался гиповитаминоз С (то есть < 23 мкмоль/л) и 32 % имели дефицит витамина С на уровне цинги (то есть < 11 мкмоль/л). В целом средние концентрации витамина С в плазме были значительно ниже у пациентов с септическим шоком (15,3 ± 7,9 мкмоль/л), чем у несептических пациентов (20,8 ± 8,9 мкмоль/л) [3, 4]. При этом пациенты с гиповитаминозом имели повышенный уровень С-реактивного белка, который является провоспалительным биомаркером. Больные с септическим шоком имели более низкие концентрации витамина С и более высокие концентрации С-реактивного белка, чем пациенты, не страдающие сепсисом [3]. Эти низкие уровни сохранялись, несмотря на получение рекомендованного количества витамина С энтеральным и/или парентеральным путем (в среднем 125 мг/сутки).

Физиологическое значение аскорбиновой кислоты можно наблюдать у пресноводных черепах, которые обладают особенно высокими концентрациями витамина С в мозгу. Эти животные проявляют высокую толерантность к истощению кислорода во время ныряния, и витамин С способствует предотвращению окислительного повреждения нейронов черепах во время реоксигенации после гипоксического периода [2].

По аналогии с этими пресноводными черепахами имеющиеся данные свидетельствуют о том, что витамин С может защитить пациентов от чрезмерного окислительного стресса и что раннее введение может улучшить исход при ишемически-реперфузионных поражениях [5].

К слову, эти удивительные наблюдения не новы. Лауреат Нобелевской премии Лайнус Полинг был первым, кто предположил, что витамин С улучшает состояние сердечно-сосудистой системы, повышает иммунную функцию организма и даже помогает бороться с раком [6–8].

Уже более двух десятилетий известно, что острые заболевания приводят к острой недостаточности витамина С с низким уровнем как сывороточного, так и внутриклеточного уровня [9–11]. Низкие концентрации витамина С в плазме ассоциируются с более тяжелой полиорганной недостаточностью (ПОН) и повышенным риском смертности [12].

Снижение сывороточного и клеточного уровней происходит слишком быстро, чтобы объяснить это снижением его абсорбции в желудочно-кишечном тракте или повышенными потерями с мочой [4].

Наиболее вероятной причиной острой недостаточности витамина С у пациентов с сепсисом и другими критическими заболеваниями является значительно повышенное его метаболическое потребление у данной категории больных из-за вызванного тяжелыми заболеваниями окислительного стресса с уменьшенной рециркуляцией дегидроаскорбиновой кислоты — окисленного витамина С [3].

Неспособность синтезировать витамин С делает людей очень восприимчивыми к дисфункции в различных биохимических процессах, которые жизненно важны для выживания при критических заболеваниях, таких как сепсис. Большинство врачей, вероятно, не знают, что приматы и морские свинки являются единственными млекопитающими, которые не могут синтезировать витамин С в печени, и что у всех других млекопитающих повышается синтез витамина С во время стресса (витамин С является истинным гормоном стресса). Большинство животных способны синтезировать витамин С из глюкозо-6-фосфата, и их эндогенный синтез увеличивается во время стресса [13]. Антропоидные приматы и морские свинки утратили способность синтезировать витамин С из-за мутаций в гене L-гулоно-лактоноксидазы, который кодирует фермент, ответственный за катализ последней стадии биосинтеза витамина С [14]. Неспособность синтезировать витамин С может частично объяснить, почему люди и морские свинки имеют повышенную уязвимость к сепсису и смерти от сепсиса [15]. Интересно отметить, что побочные эффекты дефицита витамина С были более выражены у пожилых морских свинок [16].

В нормальных условиях рациона питания достаточно для поддержания уровня витамина С в пределах нормы. Однако при критических состояниях повышенная потребность может привести к его недостаточности. Самые низкие уровни витамина С наблюдаются у пациентов с полиорганной недостаточностью [9], а уровни витамина С в плазме крови обратно пропорциональны показателям оценки шкалы SOFA и летальности [12]. Поскольку дефицит витамина С может усугубить тяжесть заболевания, восполнение и, возможно, фармакологическое дозирование витамина С может быть эффективной адъювантной терапией в условиях чрезмерного окислительного стресса. При этих обстоятельствах важно, чтобы витамин С вводился внутривенно, потому что у больных в критическом состоянии энтеральное всасывание является как непредсказуемым, так и ограниченным [1].

Возникает вопрос: каким же образом аскорбиновая кислота может помочь больным в критическом состоянии, в том числе и с тяжелой термической травмой?

При множественных критических состояниях, таких как травма, обширные ожоги, ишемически-реперфузионные повреждения, сепсис, окислительный стресс играет решающую роль. Первоначальный удар вызывает прогрессирующий воспалительный ответ путем активации ядерного каппа-B фактора с выделением цитокинов и продукцией множества активных форм кислорода (АФК) различными взаимосвязанными путями [17, 18], что приводит к разобщению окислительного фосфорилирования в митохондриях. Эндотелиальная дисфункция, вызванная ишемией/реперфузией и сепсисом, также инициируется повышенным количеством АФК. Обилие АФК, особенно при недостаточности антиоксидантов, в том числе и витамина С, приводит к повреждению белков, мембранных липидов и ДНК, вызывает некротическую и апоптотическую гибель клеток, ведет к распространенной эндотелиальной и прогрессирующей полиорганной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция приводит к гетерогенности микроциркуляции и снижению реакции на эндотелиальнозависимые вазодилататоры и вазоконстрикторы. Кроме того, потеря эндотелиального барьера приводит к утечке плазменной жидкости из сосудистой системы, вызывая гиповолемию, гипотензию и отек. Отек органов также препятствует газообмену в легких и оксигенации в других органах и тканях [5]. Аскорбат ингибирует апоптоз и защищает эндотелиальные клетки от оксидативного стресса. Одновременное введение с витамином Е оказывает синергетическое влияние на профилактику апоптоза [19, 20].

Витамин С обладает плейотропным эффектом, как ключевой циркулирующий антиоксидант с противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, а также как кофактор для моно- и диоксигеназных ферментов. Такое плейотропное действие может уменьшать повреждение клеток и органов [1].

Основными эффектами витамина С являются [21]:

1. Антиоксидативный эффект:

— является радикальным поглотителем АФК, защищающим клетки от оксидативного стресса.

2. Участие в синтезе стероидов и катехоламинов:

— является кофактором в синтезе катехоламинов, вазопрессина и стероидов;

— улучшает гемодинамику, ускоряет разрешение шока.

3. Влияние на функцию иммунных клеток:

— увеличивает нейтрофильный фагоцитоз и хемотаксис;

— влияет на миграцию макрофагов;

— усиливает пролиферацию T-лимфоцитов и естественных киллеров (больших гранулярных лимфоцитов), модулирует их функцию;

— может увеличить образование антител.

4. Влияние на функцию эндотелиальных клеток:

— уменьшает экспрессию эндотелиальных молекул клеточной адгезии и адгезию лейкоцитов;

— улучшает функцию эндотелиального барьера;

— уменьшает потребность в жидкости у ожоговых пациентов;

— улучшает микроциркуляцию.

5. Кофактор в синтезе карнитина, который способствует проникновению жирных кислот в митохондрии, уменьшает оксидативный стресс и стимулирует рост эндотелия [22]:

— модулирует метаболизм жирных кислот;

— может улучшить микроциркуляцию и сердечную функцию.

6. Влияние на заживление ран:

— кофактор производства коллагена;

— митоген для фибробластов.

Учитывая вышеизложенное, рассмотрим необходимость введения витамина С у больных с тяжелой термической травмой.

Увеличение капиллярной утечки является клинической отличительной чертой тяжелой ожоговой травмы. Это связано с экстравазацией значительного количества жидкости и белка. Капиллярная утечка вследствие ожогового шока, ишемически-реперфузионное поражение и высвобождение вазоактивных субстанций и свободных кислородных радикалов увеличивает интерстициальный объем. Особенно когда это происходит с сопутствующим ингаляционным поражением, задержкой с проведением инфузионно-трансфузионной терапии (ИТТ) и ожоговыми повреждениями брюшной стенки [23, 24]. Повреждение эндотелия, приводящее к повышенной проницаемости у пациентов с ожоговой травмой, может быть частично опосредовано перекисным окислением липидов, вызванным реактивными формами кислорода [21].

При позднем начале ИТТ у пострадавших с тяжелой термической травмой развивается реперфузионный синдром. Так, в начале инфузионной терапии через 6 часов с момента получения травмы у экспериментальных животных повышается уровень апоптоза в клетках эпителия кишечника, что ведет к нарушению их целостности и повышению проницаемости в слизистой кишечника [25]. Схожие изменения возникают и в печени после определенного периода ишемии. Пролонгированная гипоксия способствует истощению запасов АТФ и перицентральному некрозу, а восстановление доставки кислорода и повышение уровня АТФ после короткого периода ишемии вызывает программированную клеточную смерть, или перицентральный апоптоз [26].

Реперфузия тканей после определенного периода гипоксии вызывает более выраженную травму по сравнению с самой ишемией. Реперфузия способствует выработке различных агрессивных реактивных метаболитов кислорода посредством активации нейтрофилов, что, в свою очередь, вызывает повышенную микрососудистую проницаемость, интерстициальный отек, нарушение регуляции сосудистого тонуса, воспалительную клеточную инфильтрацию, паренхиматозную дисфункцию клеток и некроз [27].

Выраженный воспалительный ответ при тяжелой термической травме также способствует высвобождению свободных кислородных радикалов, которые еще более ухудшают микроциркуляцию и способствуют развитию отека интерстициального пространства [28]. Поэтому антиоксиданты, назначенные в ожоговом шоке, связывая свободные радикалы, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают протекание ожоговой болезни, предупреждают развитие осложнений, уменьшают повреждения внутренних органов [29, 30].

Не существует идеального протокола проведения ИТТ у тяжелых ожоговых больных, и исследования показали, что пациенты часто получают большее количество жидкости, чем требуется. Была выявлена категория пациентов, у которых объем ИТТ превышал даже объем, рассчитанный по формуле Паркланда. Это были больные с термоингаляционными поражениями, электроожогами, больные с комбинированными травмами, страдающие алкоголизмом и наркоманией, а также те, у которых была отсрочка в проведении ИТТ. Это состояние недавно было определено как ползучесть жидкости (fluid creep) [31].

Ползучесть жидкости представляет собой ятрогенное явление, вызванное неправильным использованием первоначально описанных подходов к ИТТ ожогового шока только кристаллоидами. Данное явление связано с массивными отеками и компартмент-синдромами (орбитальный, абдоминальный компартмент-синдром, а также компартмент-синдром конечностей) [32–34]. В настоящее время нельзя точно сказать, является ли синдром ятрогенным последствием чрезмерной ИТТ или неизбежным последствием первичной травмы.

Как антиоксидант, витамин С был оценен в качестве средства для снижения объема инфузионно-трансфузионной терапии [35, 36].

Назначение витамина С в дозе 14,2 мг/кг/ч в течение 8 часов после ожога способствует снижению уровня свободных радикалов, уменьшает проницаемость сосудов и утечку жидкости и белков в интерстиций, за счет этого снижает количество необходимой инфузионной терапии [37].

Как показали исследования T. Kremer et al. (2010), высокое дозирование витамина С (болюс 66 мг/кг и поддерживающая доза 33 мг/кг/ч) уменьшает эндотелиальное повреждение при тяжелой термической травме, тогда как половинные дозы оказались неэффективными. В модели ожоговой травмы на грызунах вышеуказанные дозы витамина С улучшали дисфункцию микрососудистого барьера, не влияя на активацию лейкоцитов. Таким образом, авторы делают заключение, что высокие дозы витамина С следует включать в инфузионную терапию каждого ожогового пациента [24].

В исследовании морских свинок с ожогами III степени 70 % поверхности тела (п.т.), получавших высокие дозы витамина С (170, 340 и 680 мг/кг в день), потребность в жидкости была значительно ниже при сохранении стабильного сердечного выброса [38].

Исследование ожога у овец предоставило дополнительные доказательства того, что высокие дозы витамина С (250 мг/кг болюсно плюс 15 мг/кг/ч) могут снизить потребность в жидкости, понизить уровень перекисного окисления липидов, а также улучшить антиоксидантный статус [39].

Предварительные исследования у пациентов с тяжелой термической травмой также были многообещающими.

Tanaka et al. в исследовании 37 пациентов с ожогами > 30 % п.т. обнаружили, что высокие дозы аскорбиновой кислоты (66 мг/кг/ч), вводимые в течение первых 24 часов после термического повреждения, значительно уменьшали количество вводимой жидкости по сравнению с контролем (пациенты, которые получали витамин С, потребовали инфузии 3 мл/% ожога/кг, в то время как пациенты, которые получали один раствор Рингера лактат, требовали 5,5 мл/% ожога/кг растворов в сутки). В группе больных, которые получали витамин С, отмечалось меньшее количество жидкости в обожженных тканях, более высокое отношение PaO₂ к фракции вдыхаемого кислорода, более короткий период проведения искусственной вентиляции легких (в контрольной группе — 21,3 ± 15,6 дня, в группе с аскорбиновой кислотой — 12,1 ± 8,8 дня) [40]. Таким образом, авторы делают заключение, что адъювантное введение высоких доз аскорбиновой кислоты в течение первых 24 часов после термического повреждения значительно снижает потребность в объеме инфузионной терапии, понижает увеличение массы тела и отек раны. Снижение тяжести дыхательной дисфункции также было очевидно у этих пациентов [40].

В ретроспективном обзоре 40 пациентов с ожогами > 20 % п.т. введение витамина С в дозе 66 мг/кг/ч ассоциировалось с повышенным диурезом и снижением потребности в жидкости, однако не было замечено различий в исходах ожоговой травмы или частоте возникновения острого повреждения почек. По результатам исследования авторы делают заключение о безопасности введения такого количества аскорбиновой кислоты без риска развития почечной недостаточности [41].

В другом небольшом исследовании (n = 30) пациентов с ожогами II степени местное применение витамина С ускоряло образование грануляций. Авторы заключают, что местное применение раствора витамина С может ускорять заживление ожоговых ран при ожогах II степени [42].

Боль является распространенной проблемой у пациентов в критическом состоянии либо из-за травм, обширных ожогов, в результате воспаления, после операций и при ряде других состояний. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что витамин С действует как кофактор для биосинтеза опиоидных пептидов и как мощный противовоспалительный агент, что тоже является важным в лечении больных с тяжелой термической травмой [43, 44]. Назначение витамина С позволит улучшить эмоциональное состояние пациента, а также уменьшить количество вводимых анальгетиков, особенно когда речь идет о назначении опиатов.

Достижения последних лет позволили улучшить результаты лечения больных в ожоговом шоке, однако кривая летальности в настоящее время сдвинулась в сторону стадии септикотоксемии, когда больные погибают от сепсиса и полиорганной недостаточности.

При тяжелой термической травме имеется ряд факторов, способствующих возникновению сепсиса и ПОН, — нарушение микроциркуляции (в том числе и кишечника с транслокацией бактерий через кишечную стенку), наличие в ранах обсемененных микрофлорой некротических тканей, развитие синдрома системного воспалительного ответа, апоптоз, угнетение сократительной способности миокарда, ДВС-синдром, активация перекисного окисления липидов и др.

В последнее время наблюдается повышение интереса к использованию витамина С в качестве вспомогательного средства для лечения сепсиса. Был выполнен ряд исследований по оценке роли витамина С при экспериментальном сепсисе у животных.

Необходимо отметить, что наиболее часто используемыми моделями на животных с сепсисом являются инъекция кала в брюшину, лигирование и пункция слепой кишки, внутрибрюшинная инъекция липополисахаридов (ЛПС) (эндотоксина).

При сепсисе аскорбат влияет на активность макрофагов и рост бактерий. Макрофаги играют важную роль в сепсисе, повышая выработку цитокинов, а также выработку нескольких типов АФК. АФК необходимы для преодоления инфекций, но они полезны только в том случае, если их производство контролируется. Инкубация макрофагов с аскорбатом регулирует фагоцитарный процесс за счет снижения адгезии, хемотаксиса, поглощения и продукции анионов кислорода [45]. Кроме того, аскорбат обладает выраженной бактериостатической активностью. Аскорбат в эксперименте значительно ингибировал размножение бактерий в разбавленных образцах фекалий in vitro [46].

Концентрации аскорбата в плазме быстро снижались в лимфоцитах и макрофагах [10], мышцах [47] и плазме [46, 48] грызунов c сепсисом. Эндотоксин также истощал аскорбат миокарда морских свинок уже через 4 часа после его введения, даже несмотря на предварительный диетический прием витамина С в течение 5 недель [49].

Аскорбат (76 мг/кг внутривенно (в/в)) восстанавливал артериальное давление и предотвращал микрососудистую дисфункцию скелетных мышц у септических крыс [46].

В мышиной модели сепсиса (введение фекалий внутрибрюшинно) аскорбат (10 мг/кг в/в) ингибировал нарушение микрососудистой перфузии при раннем введении (0 часов), а также обратимую септическую адгезию тромбоцитов и нарушение кровотока при позднем введении (через 6 часов) [50].

Кроме того, введение аскорбата (200 мг/кг в/в) перед лигированием и пункцией слепой кишки защищало от вызванного сепсисом сужения артериол и потери чувствительности к катехоламинам, повышало 24-часовую выживаемость у мышей [47, 51].

Витамин С предотвращал увеличение вызванного эндотоксином накопления мочевой кислоты, маркера окислительного стресса, вызванного ишемией [49], и защищал от индуцированного эндотоксином окислительного повреждения белков в печени морской свинки [52].

Аскорбат в дозировке 100 мг/кг в/в снижал печеночную микрососудистую дисфункцию во время полимикробного сепсиса при введении крысам сразу после лигирования и пункции слепой кишки путем снижения окислительного стресса и перекисного окисления липидов и регуляции экспрессии вазорегуляторных генов печени [53, 54].

Кроме того, аскорбиновая кислота предотвращала вызванное сепсисом снижение активности некоторых ферментов цитохрома P450, улучшая тем самым функцию метаболизма вводимых лекарственных препаратов [54].

Аскорбат (200 мг/кг в/в) также ослаблял вызванное сепсисом острое повреждение легких на мышиных моделях [55, 56] и улучшал 72-часовую выживаемость [55]. Наконец, пероральное введение аскорбата снижало концентрацию бактерий и улучшало выживаемость после внутрибрюшинного введения Klebsiella pneumonia у мышей [57].

У людей-добровольцев как ишемически-реперфузионное повреждение (20 минут ишемии предплечья) [58], так и низкие дозы ЛПС [59] снижали концентрации витамина С в плазме и уменьшали вызванную ацетилхолином эндотелиальнозависимую вазодилатацию.

Витамин С также корректировал вызванную ЛПС сниженную чувствительность к норэпинефрину и ангиотензину II [60]. Оба вазопрессора действуют независимо от эндотелия, но их действие притупляется окислительным стрессом и воспалением.

Таким образом, несколько доклинических исследований in vitro на животных и добровольцах показывают, что витамин С в умеренных и высоких дозах может снизить вызванное АФК нарушение микроциркуляции, микрососудистую утечку жидкости, повреждение миокарда и других органов, а также восстановить снижение чувствительности к вазоконстрикторам. Кроме того, витамин С снижает чрезмерную реакцию нейтрофилов и подавляет размножение бактерий.

В нескольких клинических исследованиях у пациентов в критическом состоянии сообщалось о благоприятных результатах приема высоких доз только витамина С [61, 62] или в сочетании с витамином Е [63, 64]. Основные положительные результаты включают снижение проблем дыхательной системы, уменьшение частоты развития новых случаев органной недостаточности, сокращение времени проведения искусственной вентиляции легких и продолжительности пребывания пациентов как в отделении реанимации, так и в стационаре в целом. В некоторых исследованиях отмечались более низкие показатели окислительного стресса [40].

Вышеуказанные исследования и факты обеспечивают научную основу для лечения пациентов с сепсисом с помощью внутривенного введения витамина С в качестве адъювантной терапии.

Из-за сильного общего истощения количества витамина С в организме при критических состояниях, в частности при сепсисе, необходимости быстрой коррекции и ограниченной желудочно-кишечной абсорбции, необходимо давать витамин С внутривенно в адекватных дозировках. Авторы также полагают, что клиническая польза витамина С у септических больных синергически усиливается при добавлении низких доз гидрокортизона и тиамина [65].

A.C. Carr et al., основываясь на опыте лечения более 300 пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком, полагают, что адекватной является доза 1,5 г каждые 6 часов. По их опыту, эта доза в высшей степени безопасна без каких-либо заметных побочных эффектов [3].

О значительных побочных эффектах от приема высоких доз витамина С пока не сообщалось [66]. У критически больных пациентов с сепсисом 200 мг/кг/день так же хорошо переносились [67], как и мегадозы до 1500 мг/кг витамина С внутривенно  три раза в неделю у онкологических больных [68].

Потенциальным побочным эффектом витамина С внутривенно может быть оксалатная нефропатия, так как высокие дозы витамина С увеличивают экскрецию оксалатов с мочой. Тем не менее оксалатный нефрокальциноз и камни оксалата кальция развиваются от нескольких месяцев до нескольких лет после приема больших доз аскорбиновой кислоты, и ни одно из исследований с кратковременным введением витамина С не сообщало об образовании камней в почках, оксалатной нефропатии [40, 65, 67, 69], а функция почек даже улучшилась [65].

Описывается оксалатная нефропатия у ожоговых пациентов после приема витамина С в дозировке 101 и 224 г за период менее чем 24 часа, что значительно выше, чем в большинстве клинических исследований [70].

Таким образом, можно сделать ряд определенных выводов по применению аскорбиновой кислоты у больных с термической травмой. Во-первых, аскорбиновая кислота может применяться с пользой как в стадии ожогового шока, так и в последующих стадиях ожоговой болезни, особенно при развитии септических осложнений. Во-вторых, применение больших доз витамина С в течение короткого периода времени совершенно безопасно для пациентов и может успешно использоваться с целью улучшения результатов лечения, снижения летальности у больных с тяжелой термической травмой, а также для ускорения эпителизации ожоговых ран.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.