Резюме
В огляді подані відомості про клінічні відмінності між типами інфаркту міокарда, викладені відповідно до Четвертого універсального визначення інфаркту міокарда. Показано центральне місце тропоніну як маркера ушкодження серцевого м’яза в сучасній діагностиці інфаркту міокарда, зокрема важливість контролю цього показника в динаміці. Позначено місце неішемічного ушкодження міокарда як стану з підвищенням тропоніну за відсутності клінічних даних на користь міокардіальної ішемії. Викладена патофізіологія ішемічного ушкодження як динамічного процесу, короткострокових змін у вигляді «ішемічного каскаду», в тому числі механізми перевантаження кардіоміоцитів кальцієм. Показані механізми адаптивних реакцій серця до умов ішемії — глибокого сну й оглушення міокарда, а також клінічні ситуації, в яких можливий розвиток цих станів. Наведено можливі причини неішемічного ушкодження серцевого м’яза, зокрема серцева недостатність, запальні захворювання, кардіоміопатії, порушення ритму і повторні дефібриляції, інвазивні процедури і механічне ушкодження серця, інфільтрація міокарда, тромбоемболія легеневої артерії, хронічні захворювання нирок, сепсис, токсична дія деяких ліків, зокрема хіміопрепаратів, що застосовуються в онкологічній практиці. При серцевій недостатності показана можливість витоку тропоніну з ушкоджених кардіоміоцитів за відсутності некрозу клітин, при перерозтяганні стінки серця внаслідок перевантаження тиском і/або об’ємом. При сепсис-індукованій кардіоміопатії показано вплив на міокард запальних цитокінів і механізму, що призводять до активації індуцибельної синтази оксиду азоту, порушення функції мітохондрій, енергетичного дефіциту в клітинах. На прикладі кардіоміопатії такоцубо описаний механізм ушкодження міокарда під дією катехоламінів, зі специфічною локалізацією зони порушеної скоротливості, яка не відповідає розподілу коронарного кровотоку.
В обзоре представлены сведения о клинических отличиях между типами инфаркта миокарда, изложенные в соответствии с Четвертым универсальным определением инфаркта миокарда. Показано центральное место тропонина как маркера повреждения сердечной мышцы в современной диагностике инфаркта миокарда, в частности важность контроля этого показателя в динамике. Обозначено место неишемического повреждения миокарда как состояния с повышением тропонина при отсутствии клинических данных в пользу миокардиальной ишемии. Изложена патофизиология ишемического повреждения как динамического процесса, краткосрочных изменений в виде «ишемического каскада», в том числе механизмы перегрузки кардиомиоцита кальцием. Показаны механизмы адаптивных реакций сердца к условиям ишемии — гибернации и оглушения миокарда, а также клинические ситуации, в которых вероятно развитие этих состояний. Приведены возможные причины неишемического повреждения сердечной мышцы, в частности сердечная недостаточность, воспалительные заболевания, кардиомиопатии, нарушения ритма и повторные дефибрилляции, инвазивные процедуры и механическое повреждение сердца, инфильтрация миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, хронические заболевания почек, сепсис, токсическое действие некоторых лекарств, в частности химиопрепаратов, применяемых в онкологической практике. При сердечной недостаточности показана возможность утечки тропонина из поврежденных кардиомиоцитов в отсутствие некроза клеток, при перерастяжении стенки сердца вследствие перегрузки давлением и/или объемом. При сепсис-индуцированной кардиомиопатии показано влияние на миокард воспалительных цитокинов и механизма, приводящих к активации индуцибельной синтазы оксида азота, нарушению функции митохондрий, энергетическому дефициту в клетках. На примере кардиомиопатии такоцубо описан механизм повреждения миокарда под действием катехоламинов, со специфической локализацией зоны нарушенной сократимости, которая не соответствует распределению коронарного кровотока.
The review deals with the clinical difference between myocardial infarction types according to the Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction. The troponin holds a central place as the marker of cardiac muscle injury in modern diagnostics of myocardial infarction, in particular, it is important to control the troponin level in dynamic. The non-ischemic myocardial injury is described as a condition of elevated troponin level in the absence of clinical data supporting myocardial ischemia. The ischemic injury pathophysiology is represented as the dynamic process. Short-term changes, including cardiomyocyte calcium overload, are described as “ischemic cascade”. The mechanisms of cardiac adaptation to the conditions of ischemia, myocardial hibernation and stunning, are described along with the clinical situations in which those conditions are likely to develop. Possible causes of non-ischemic cardiac muscle injury are provided, in particular, heart failure, inflammatory diseases, cardiomyopathies, arrhythmias and repeated defibrillations, invasive procedures and mechanic cardiac trauma, myocardial infiltration, pulmonary embolism, chronic renal diseases, sepsis, the toxicity of some medicaments, including chemotherapy used in oncologic practice. In heart failure, the possible troponin leakage from injured cardiomyocytes is shown at the absence of cell necrosis, after excessive wall stress caused by pressure and/or volume overload. In sepsis-induced cardiomyopathy, the inflammatory cytokines are described to affect myocardium along with the mechanism leading to inducible nitric oxide synthase activation, mitochondrial function disturbance, cellular energy deficient. The mechanism of catecholamine-induced myocardial dysfunction is described by the example of Takotsubo cardiomyopathy, with the specific pattern of reduced contractility that does not correspond to the coronary flow distribution.
Вступ
Останнім часом багато уваги в літературі приділяється ушкодженню міокарда. Підвищення рівня тропоніну, орган-специфічного структурного протеїну, наявного тільки в серцевому м’язі понад 99-й перцентиль верхньої межі норми, — чутливий лабораторний маркер ушкодження кардіоміоцитів, який, на жаль, не надає інформації щодо причини загибелі клітин. Серед серцевих причин ушкодження кардіоміоцитів найбільш очевидною є інфаркт міокарда (ІМ), а також серцева недостатність, перикардит/міокардит, кардіоміопатії, в тому числі кардіоміопатія такоцубо, порушення ритму, серцеві оперативні втручання та інвазивні процедури, забій серця, дисекція аорти, повторні дефібриляції, інфільтрація міокарда [8, 17]. Несерцеві причини включають тромбоемболію легеневої артерії, термінальні стадії хронічної хвороби нирок, сепсис і критичні стани, рабдоміоліз, фізичне навантаження, опіки, токсичну дію деяких ліків, інсульт та інші стани [9].
Термін «гострий інфаркт міокарда» правильно застосовувати за наявності гострого ушкодження міокарда і клінічних даних на користь гострої ішемії міокарда (хоча б одне з наступного: симптоми ішемії міокарда; нові ішемічні зміни на електрокардіограмі (ЕКГ); поява патологічних зубців Q; втрата міокарда за даними методів візуалізації, що відповідає ішемічному ураженню; виявлення внутрішньокоронарного тромбу — за винятком інфаркту 2-го і 3-го типу) [17]. Перший тип ІМ відповідає механізму атеротромбозу, 2-й тип — порушенню балансу потреби в кисні та його доставки (в тому числі за наявності фіксованих атеросклеротичних стенозів коронарних артерій), 3-й тип — раптовій серцевій смерті за наявності клінічних або патоморфологічних даних на користь ішемії міокарда. Типи 4 та 5 відповідають ІМ після інвазивних втручань: 4а — пов’язаний з процедурою стентування, 4б — тромбоз стента. Тип 5 — інфаркт міокарда після аортокоронарного шунтування.
Отже, хворому з підвищеним рівнем тропоніну за наявності клінічних ознак міокардіальної ішемії проводиться диференціальна діагностика між підтипами інфаркту міокарда; за відсутності ознак ішемії має місце ушкодження міокарда [17]. Варто відмітити, що ушкодження міокарда може вважатись гострим тільки при виявленні динаміки (підвищення або зниження) рівня тропоніну, тобто потрібні щонайменше 2 послідовних визначення [18]. Сучасні лабораторні методи визначення тропоніну дозволяють виявляти загибель дуже малої кількості міокарда, що не перевищує 1 грама [8].
Ішемічне ушкодження міокарда
При ішемії міокарда в першу чергу страждають енерговитратні процеси, відбувається послідовна зміна властивостей міокарда, яка, по суті, є адаптивною реакцією. Адаптацію міокарда до умов ішемії можна розділити на два етапи — короткочасну захисну реакцію і тривалу фазу виживання. Етап короткочасної захисної реакції може бути поданий у вигляді «ішемічного каскаду» [5]:
— порушення коронарної перфузії і доставки кисню;
— виснаження запасів макроергічних фосфатів в міокарді, в першу чергу креатинфосфату. Виснаження основних енергетичних субстратів призводить до активації в кардіоміоцитах анаеробного гліколізу, який супроводжується енергетичним дефіцитом, продукцією лактату, накопиченням Н+ і зниженням внутрішньоклітинної рН;
— зміна механічних властивостей міокарда:
- порушення скоротливості міокарда. Із зниженням концентрації креатинфосфату і аденозинтрифосфату (АТФ) в клітинах підвищується концентрація неорганічного фосфору, який вже через кілька секунд після порушення коронарної перфузії пригнічує скоротливість міокарда. Скорочення м’язового волокна здійснюється завдяки ковзанню актинових та міозинових ниток одна щодо одної, а для цього використовується енергія АТФ. Тому при ішемії, в умовах енергодефіциту, скоротливість міокарда прогресивно знижується;
- порушення діастолічного розслаблення. Дефіцит АТФ обумовлює неефективність роботи енерговитратних кальцієвих насосів, які в нормі здійснюють зворотний транспорт Са2+ після скорочення кардіоміоцитів;
— зміна електричних властивостей міокарда. Рушійним механізмом Na+/K+-насоса є мембранний транспортний білок Na+/K+-АТФаза, який розщеплює АТФ до аденозиндифосфату (АДФ) і фосфату. Отримана енергія в нормі витрачається на транспорт іонів проти градієнта їх концентрацій в фазу швидкої реполяризації. Про неефективність роботи Na+/K+-насоса свідчать зміщення сегмента ST й інверсія зубця Т на клінічній електрокардіограмі;
— поява ангінозного болю (можливо, через накопичення в ішемізованій зоні аденозину, який утворюється при розщепленні АДФ);
— некроз міокарда або реперфузія з розвитком постішемічної дисфункції. У нормі одним з механізмів видалення Са2+ після скорочення є Na+/Са2+-обмін, який не є енерговитратним і полягає в переміщенні електролітів згідно з градієнтом концентрацій: Na+ — у клітину, Са2+ — у позаклітинний простір. Надалі Na+ видаляється з клітки проти градієнта концентрації, для чого використовується енергія Na+/K+-насоса. При ішемії з метою підтримки рН Н+ через мембрану кардіоміоцитів вільно обмінюються з Na+. Після реперфузії клітина містить надмірну кількість Na+, що знижує інтенсивність Na+/Са2+-обміну. За таких умов кардіоміоцит перевантажений Са2+, що призводить до порушення діастолічної функції міокарда. Другий етап (фаза виживання) забезпечує збереження міокарда протягом тривалого часу. Такий метаболічний захист проявляється особливими ішемічними станами: оглушенням, глибоким сном, прекондиціонуванням [1, 3].
Оглушення (Stunning) міокарда — післяішемічна дисфункція міокарда у вигляді порушення процесів розслаблення — скорочення, клінічно виражається пригніченням насосної функції серця і зберігається протягом декількох хвилин або днів після відновлення коронарного кровотоку [4].
Стан оглушення міокарда може розвиватися:
— у сегментах міокарда, прилеглих до вогнищ некрозу;
— після тимчасового підвищення потреби міокарда в кисні в ділянках, що живляться від частково стенозованої артерії;
— внаслідок ефективної тромболітичної терапії або перкутанного втручання при гострому коронарному синдромі;
— у міокарді передсердь після відновлення синусового ритму у пацієнтів з миготливою аритмією, що збільшує ризик утворення тромбів у передсерді та зумовлює відсутність передсердного внеску в діастолічне наповнення шлуночків.
Типовим клінічним проявом оглушення міокарда є стан «тяжкого, кам’яного серця», в основі якого лежить порушення діастоли лівого шлуночка — «неефективна діастола» [10]. Цей феномен можна пояснити:
— утворенням надмірної кількості вільних кисневих радикалів після відновлення коронарного кровотоку, що призводить до денатурації протеїнів, інактивації ферментів, активації перекисного окиснення ліпідів і, в результаті, до апоптозу кардіоміоцитів;
— некерованим входженням Са2+ і його надмірним накопиченням в цитоплазмі кардіоміоцитів в результаті ушкодження сарколеми перекисним окисненням ліпідів після реперфузії, порушенням механізмів його зворотного транспорту. Перевантаження кардіоміоцитів Са2+ може активувати ферменти, що викликають протеоліз міофібрил. Необхідність ресинтезу нових міофіламентів є одним з чинників, що визначають тривалість відновлення скоротливої функції кардіоміоцитів. Таким чином, порушення скоротливої функції кардіоміоцитів при оглушенні міокарда є наслідком накопичення надмірної кількості цитозольного Са2+ [14].
У підтримці оглушення міокарда беруть участь і мікросудинні порушення, які в більшості випадків мають вторинний характер, внаслідок агрегації формених елементів крові на тлі «контрактури» міокарда. Виживання клітин протягом певного періоду ішемії можливе завдяки існуванню низки захисних механізмів, спрямованих перш за все на обмеження витрат АТФ в міофібрилах, які реалізуються через зниження чутливості скоротливого апарату до Са2+.
Гібернація (Hybernatin) міокарда — порушення локальної скоротливості лівого шлуночка, що швидко виникає у відповідь на помірне зниження коронарного кровотоку. Для гібернованого міокарда характерне хронічне зниження скоротливої здатності кардіоміоцитів при збереженні їх життєздатності [4].
Мінімізація обмінних та енергетичних процесів в м’язі серця з метою збереження життєздатності кардіоміоцитів дозволила деяким дослідникам назвати цю ситуацію або «розумне серце» (Smart Heart), або «самозбереження серця» (Self-preservation Heart). Італійські дослідники подібний стан серцевого м’яза визначили як «міокардіальна летаргія». Клінічними станами, при яких спостерігається гібернація, є стабільна і нестабільна стенокардія, постінфарктний кардіосклероз, «німа» ішемія, хронічна серцева недостатність [2].
З точки зору патофізіологічних процесів адаптації до стресових ситуацій гібернований міокард — «механізм саморегуляції, що адаптує функціональну активність міокарда до умов ішемії», тобто своєрідна захисна реакція на неадекватне зменшення коронарного кровотоку. Для гібернованого міокарда характерні певні морфологічні зміни, які виявляються під час мікроскопічних досліджень. Перш за все це втрата кардіоміоцитами скорочувального матеріалу, зменшення міофібрил, заповнення глікогеном простору, який займали міофіламенти, зменшення саркоплазматичного ретикулуму, зникнення Т-тубул, зморщування ядер клітин, що містять дисперсний гетерохроматин. Разом з тим відсутні дегенеративні зміни (вакуолізація, набряк, набухання мітохондрій, розрив мембран, жирові включення), які мають місце при ішемічному ушкодженні [5].
При гібернації міокарда відзначаються також деякі особливості метаболізму: уміст АТФ в кардіоміоцитах практично не змінюється, в нормальних межах зберігається мітохондріальна функція, але міокард більш активно поглинає глюкозу, і в ньому стимулюється синтез глікогену. Саме ці біохімічні особливості дають можливість виявити гібернований міокард за допомогою радіоізотопних методів із застосуванням F-18-діоксиглюкози і С-11-ацетату. В цьому випадку виявляють кровотік-метаболічну невідповідність: зниження перфузії міокарда при нормальному або підвищеному поглинанні глюкози. Критичною стадією глибокого сну може стати апоптоз міокардіоцитів, що призводить до зниження маси функціонуючого міокарда [5].
Неішемічне ушкодження міокарда
Описані множинні механізми ушкодження міокарда при серцевій недостатності. Некроз кардіоміоцитів може бути наслідком субендокардіальної ішемії. Тропонін може вивільнюватись з ушкоджених, але живих кардіоміоцитів через збільшення проникності мембрани і витік цитозольного пулу тропоніну. Цей механізм пов’язаний з розтягуванням і опосередкований інтегринами, підвищенням переднавантаження та післянавантаження [20]. В експерименті показано, що навіть короткотривале (протягом 1 години) підвищення артеріального тиску запускає механізм апоптозу кардіоміоцитів без ознак некрозу та викликає підвищення рівня тропоніну [13]. У хворих на хронічну серцеву недостатність високочутливий тропонін Т є потужним та незалежним предиктором серцево-судинної смертності та смертності від усіх причин, а також серцево-судинних госпіталізацій [7].
Хворим на сепсис властива специфічна кардіоміопатія, що характеризується дилатацією лівого шлуночка, зниженням фракції викиду та відновленням функції міокарда через 7–10 днів. Підвищення тропоніну зустрічається у 43–85 % хворих з септичним шоком та асоційоване з вищою летальністю [16]. З експериментальних робіт відомо, що порушення функції міокарда при сепсисі розвивається, незважаючи на достатню міокардіальну перфузію та адекватне постачання кисню [11, 21]. Основними механізмами ушкодження міокарда вважають вплив запальних цитокінів та ендотоксинів і дисфункцію мітохондрій [16]. При фагоцитозі патогена макрофаги секретують інтерлейкін-1 і фактор некрозу пухлини α, які знижують концентрації кальцію в саркоплазматичному ретикулумі, призводячи до порушення функції кардіоміоцитів. Фактор некрозу пухлини α індукує синтез індуцибельної форми синтази оксиду азоту (iNOS) в мононуклеарах периферичної крові. З цих клітин iNOS в мікровезикулах потрапляє в різні клітини, в тому числі кардіоміоцити, та синтезує в них дуже високі (токсичні) концентрації NO і пероксинітрит, викликаючи в експерименті пригнічення функції серця та гіпотензію [19]. Ендотоксемія, властива сепсису, призводить до порушення функції мітохондрій, які стають джерелом продукції вільних радикалів. Відбувається пригнічення окиснювального фосфорилювання, перевантаження мітохондрій кальцієм, порушення утворення нових мітохондрій, що призводить до дефіциту енергії в клітинах [15]. В експерименті порушення скоротливості міокарда корелює з порушенням функції мітохондрій [16].
Для кардіоміопатії такоцубо властивий гострий біль у грудях, зміни на ЕКГ, що імітують гострий інфаркт міокарда, транзиторна систолічна дисфункція лівого шлуночка, підвищення рівня тропоніну, але при цьому 70–90 % хворих не мають атеросклеротичного ураження судин; у типових випадках захворювання розвивається після емоційного стресу або фізичного перевантаження. Можливими етіологічними факторами можуть бути патологія центральної нервової системи та феохромоцитома, а в експерименті — введення адреноміметиків. Патофізіологічним механізмом захворювання вважають симпатичну стимуляцію міокарда; надлишок катехоламінів викликає оглушення міокарда. Можливі механізми включають спазм міокардіальних мікросудин, а також пряму токсичність катехоламінів через перевантаження кардіоміоцита кальцієм. Стимуляція β-адренорецепторів здатна активізувати ендотеліальну NO-синтазу, що призводить до синтезу вільних радикалів. Щільність β-адренорецепторів найвища у верхівці серця, чим пояснюють типове для кардіоміопатії такоцубо ураження верхівки, що не відповідає басейнам кровопостачання коронарних артерій [12].
В онкологічній практиці можливе пряме ушкодження міокарда за рахунок компресії клітин при інфільтрації міокарда, а також під впливом кардіотоксичних хіміопрепаратів. Ще один механізм ушкодження кардоміоцитів пов’язаний з надмірним розтягуванням стінки серця при перевантаженні тиском (артеріальна та легенева гіпертензія, аортальний стеноз, збільшення постнавантаження правого шлуночка) або перенавантаженні об’ємом (клапанна регургітація, хронічні захворювання нирок, що супроводжуються хронічною гіперактивацією ренін-ангіотензин-альдостеронової та симпатоадреналової систем) [9]. Відомо, що у хворих на гіпертрофічну кардіоміопатію підвищення тропоніну корелює з показником спекл-трекінгу — глобальним продольним стрейном [6].
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Атрощенко Е.С. Новые ишемические синдромы — новая цель для кардиологов. Сердце. Журнал для практикующих врачей. 2006. Т. 5. № 2(26). 73-78.
2. Лутай М.И. Особенности формирования дисфункции левого желудочка у больных ИБС. Клиническое значение асинергии. Здоров’я України, тематический номер. 2009. 36-38.
3. Сидоренко Г.И. Новые ишемические синдромы. Руководство по кардиологии. Минск, 2003. 277-289.
4. Соколова Р.И., Жданов В.С. Механизмы развития и проявления «гибернации» и «станинга» миокарда. Кардиология. 2005. 9. 71-78.
5. Сперелакис Н. Физиология и патофизиология сердца. М.: Медицина, 2008. Т. 2. 623 с.
6. Agarwal A., Yousefzai R., Shetabi K. et al. Relationship of cardiac troponin to systolic global longitudinal strain in hypertrophic cardiomyopathy. Echocardiography. 2017. 34(10). 1470-1477. https://doi.org/10.1111/echo.13645.
7. Aimo A., Januzzi Jr J.L., Vergaro G. et al. Prognostic value of high-sensitivity troponin T in chronic heart failure: an individual patient data meta-analysis. Circulation. 2018. 137(3). 286-297. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031560.
8. Akwe J., Hakford B., Kim E. et al. A Review of Cardiac and Non-Cardiac Causes of Troponin Elevation and Clinical Relevance. Part I: Cardiac Causes. Journal of Cardiology & Current Research. 2017. 10(3). e00360. DOI: 10.15406/jccr.2018.11.00360.
9. Akwe J., Halford B., Kim E. et al. A Review of Cardiac and Non-Cardiac Causes of Troponin Elevation and Clinical Relevance Part II: Non Cardiac Causes. J. Cardiol. Curr. Res. 2018. 11(1). 00364. DOI: 10.15406/jccr.2018.11.00364.
10. Braunwald E. Heart Disease. Second Edition. 1984. W.B. Saunderes Company.
11. Cimolai M.C., Alvarez S., Bode C. et al. Mitochondrial mechanisms in septic cardiomyopathy. International Journal of Molecular Sciences. 2015. 16(8). 17763-17778. https://doi.org/10.3390/ijms160817763.
12. Ghadri J.R., Wittstein I.S., Prasad A. et al. International expert consensus document on Takotsubo syndrome (part I): clinical characteristics, diagnostic criteria, and pathophysiology. European heart journal. 2018. 39(22). 2032-2046. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy076.
13. Kociol R.D., Pang P.S., Gheorghiade M. et al. Troponin elevation in heart failure: prevalence, mechanisms, and clinical implications. Journal of the American College of Cardiology. 2010. 56(14). 1071-1078. DOI: 10.1016/j.jacc.2010.06.016.
14. Opie L.H. Недавно выявленные ишемические синдромы и эндогенная цитопротекция миокарда и их роль в клинической кардиологии в прошлом и будущем. Медикография. 1999. 21(2). 65-73.
15. Pan P., Wang X., Liu D. The potential mechanism of mitochondrial dysfunction in septic cardiomyopathy. Journal of International Medical Research. 2018. 46(6). 2157-2169. https://doi.org/10.1177/0300060518765896.
16. Sato R., Nasu M. A review of sepsis-induced cardiomyopathy. Journal of intensive care. 2015. 3(1). 48. DOI: 10.1186/s40560-015-0112-5.
17. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S. et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Journal of the American College of Cardiology. 2018. 72(18). 2231-2264. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.08.1038.
18. Twerenbold R., Boeddinghaus J., Nestelberger T. et al. Clinical use of high-sensitivity cardiac troponin in patients with suspected myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology. 2017. 70(8). 996-1012. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.07.718.
19. Webber R.J., Sweet R.M., Webber D.S. Inducible Nitric Oxide Synthase in Circulating Microvesicles: Discovery, Evolution, and Evidence as a Novel Biomarker and the Probable Causative Agent for Sepsis. The journal of applied laboratory medicine. 2019. 3(4). 698-711. https://doi.org/10.1373/jalm.2018.026377.
20. Weil B.R., Suzuki G., Young R.F. et al. Troponin release and reversible left ventricular dysfunction after transient pressure overload. Journal of the American College of Cardiology. 2018. 71(25). 2906-2916. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.04.029.
21. Yang F., Zhao L.N., Sun Y. et al. Levosimendan as a new force in the treatment of sepsis-induced cardiomyopathy: mechanism and clinical application. Journal of International Medical Research. 2019. 47(5). 1817-1828. https://doi.org/10.1177/0300060519837103.
