Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 16, №2, 2020

Вернуться к номеру

Вплив ожиріння на формування онкологічного ризику у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу (огляд літератури)

Вплив ожиріння на формування онкологічного ризику у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу (огляд літератури)

Авторы: Вацеба Т.С.(1), Соколова Л.К.(2), Пушкарьов В.М.(2)
(1) — Івано-Франківський національний медичний університет, м. Івано-Франківськ, Україна
(2) — ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Підвищений ризик онкологічних захворювань у хворих на цукровий діабет (ЦД) 2-го типу обґрунтовує актуальність наукових досліджень щодо механізмів асоціації цих захворювань. Встановлено, що патогенетичні фактори ЦД 2-го типу спричиняють порушення на рівні сигнальних шляхів, що контролюють процеси внутрішньоклітинного метаболізму та виживаності. Ожиріння значно збільшує онкологічний ризик. Проканцерогенний вплив ожиріння відбувається за рахунок поєднання дисметаболічних і дисгормональних порушень. Доведена роль гіперінсулінемії, гіперглікемії та цитокінового дисбалансу як факторів дисметаболічного впливу. Гіперінсулінемія спричиняє мітогенний та антиапоптичний ефекти. Гіперглікемія через оксидативний стрес зумовлює хромосомні аберації та зміни експресії регуляторних генів. Прозапальні цитокіни сприяють формуванню хронічного запалення та сприятливого мікрооточення для виживаності злоякісних клітин. Дисметаболічні зміни, в свою чергу, спричиняють дисгормональні порушення, що сприяють канцерогенезу в гормонзалежних органах. Гіперінсулінемія зумовлює гіперестрогенемію, а гіперлептинемія порушує синтез гонадотропних гормонів, сприяючи гіперпластичним процесам ендо­метрія. Надмірна концентрація інтерлейкіну-6 та гіперлептинемія стимулюють локальний синтез естрогенів у жировій тканині молочної залози, активуючи проліферативні процеси. Гіпоадипонектинемія сприяє пригніченню імунної відповіді та вказує на потенційно несприятливий перебіг онкологічних захворювань. Розуміння взаємообтяжливого проонкогенного впливу дисметаболічних і дисгормональних порушень при ожирінні повинно акцентувати увагу фахівців на важливості корекції маси тіла у пацієнтів з ЦД, а також в осіб без порушення вуглеводного обміну не лише з позиції профілактики серцево-судинних захворювань, але й з метою запобігання онкологічним захворюванням. Вибір цукрознижуючих препаратів повинен враховувати необхідність корекції маси тіла пацієнтів, а неефективне консервативне лікування ожиріння є приводом до застосування методів баріатричної хірургії за медичними показаннями.

Повышенный риск онкологических заболеваний у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа подтверждает актуальность научных исследований механизмов ассоциации данных заболеваний. Установлено, что патогенетические факторы СД 2-го типа вызывают нарушения на уровне сигнальных путей, которые контролируют процессы внутриклеточного метаболизма и выживаемости. Ожирение значительно увеличивает онкологический риск. Проканцерогенное влияние ожирения происходит за счет сочетания дисметаболических и дисгормональных нарушений. Доказана роль гиперинсулинемии, гипергликемии и цитокинового дисбаланса в качестве факторов дисметаболического влияния. Гиперинсулинемия вызывает митогенный и антиапоптичный эффекты. Гипергликемия через оксидативный стресс способствует возникновению хромосомных аберраций и изменению экспрессии регуляторных генов. Провоспалительные цитокины способствуют формированию хронического воспаления и благоприятного микроокружения для выживаемости злокачественных клеток. Дисметаболические изменения, в свою очередь, вызывают дисгормональные нарушения, которые способствуют канцерогенезу в гормонзависимых органах. Гиперинсулинемия приводит к гиперэстрогенемии, а гиперлептинемия нарушает синтез гонадотропных гормонов, способствуя гиперпластическим процессам эндометрия. Избыточная концентрация интерлейкина-6 и гиперлептинемия стимулируют локальный синтез эстрогенов в жировой ткани молочной железы, активируя пролиферативные процессы. Гипоадипонектинемия способствует подавлению иммунного ответа и указывает на потенциально неблагоприятное течение онкологических заболеваний. Понимание взаимоотягощающего проонкогенного влияния дисметаболических и дисгормональных нарушений при ожирении должно акцентировать внимание специалистов на важности коррекции массы тела у пациентов с СД, а также у лиц без нарушения углеводного обмена не только с позиции профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, но и с целью профилактики онкологических заболеваний. Выбор сахароснижающих препаратов должен учитывать необходимость коррекции массы тела пациентов, а неэффективное консервативное лечение ожирения является поводом к применению методов бариатрической хирургии при медицинских показаниях.

The increased risk of cancer in patients with type 2 diabetes mellitus substantiates the relevance of scientific researches on the mechanisms of association of these diseases. It was found that pathogenetic factors of type 2 diabetes mellitus cause disorders at the level of signaling pathways that control the processes of intracellular metabolism and survival. Obesity significantly increases cancer risk. The procarcinogenic effect of obesity is due to a combination of metabolic and hormonal disorders. The role of hyperinsulinemia, hyperglycemia and cytokine imbalance as factors for dysmetabolic influence has been proved. Hyperinsulinemia causes mitogenic and anti-apoptotic effects. Hyperglycemia due to oxidative stress determines chromosomal aberrations and changes in regulatory gene expression. Proinflammatory cytokines promote the formation of chronic inflammation and microenvironment conducive for the survival of malignant cells. Dysmetabolic changes, in turn, cause hormonal disorders that promote carcinogenesis in hormone-dependent organs. Hyperinsulinemia leads to hyperoestrogenemia, and hyperleptinemia disrupts the synthesis of gonadotropic hormones, contributing to hyperplastic endometrial processes. Excessive concentrations of interleukin-6 and hyperleptinemia stimulate local oestrogen synthesis in adipose tissue of the mammary gland, activating proliferative processes. Hypoadiponectinemia promotes suppression of the immune response and indicates a potentially unfavourable course of cancer di­seases. Understanding the mutually confounding pro-oncogenic effects of metabolic and hormonal disorders in obesity should emphasize the importance of body weight correction in patients with diabetes mellitus, as well as in individuals without carbohydrate metabolism disorders, from the standpoint of preventing not only cardiovascular diseases, but also cancer. The choice of antidiabetic drugs should take into account the need for correction of the body weight of patients, and ineffective conservative treatment of obesity is a pretext for the use of bariatric surgery methods according to medical indications.


Ключевые слова

цукровий діабет 2-го типу; ожиріння; онкологічний ризик

сахарный диабет 2-го типа; ожирение; онкологический риск

type 2 diabetes mellitus; obesity; cancer risk

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.16.2.2020.201303
Ефективне лікування хворих на цукровий діабет (ЦД) та онкологічні захворювання (ОЗ) залишається приорітетним завданням науково-практичної медицини в усьому світі. Згідно з даними Міжнародної діабетичної асоціації (IDF, Diabetes Atlas 9th edition), cтаном на 2019 рік у світі нараховується 463 млн хворих на ЦД [1]. Враховуючи темпи поширеності, експерти Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) прогнозують, що кількість пацієнтів з ЦД до 2040 року зросте до 625 млн [2].
Поряд із зростанням захворюваності на ЦД відзначається прогресуюче збільшення частоти ОЗ. Згідно з прогнозами ВООЗ, упродовж найближчих 20 років захворюваність на рак зросте на 70 %. Щороку ОЗ діагностують приблизно в 14 млн людей у світі, у більшості випадків — у країнах з низьким і середнім рівнем доходу [3, 4]. За даними Національного інституту раку, за останні 10 років кількість хворих зросла на 25 %, загальна чисельність населення скоротилася на 4 млн. За показниками національного канцер-реєстру, у 2017 р. було зареєстровано статистично вірогідне зростання загальної захворюваності на ОЗ: у чоловіків — на 1,6 %, у жінок — на 1,2 % [5].
Новітні дослідження доводять підвищений ризик раку у хворих з ЦД, значною мірою пов’язаний з ожирінням [6]. Встановлено, що при ЦД відбувається зміна активності внутрішньоклітинних регуляторних систем — сигнальних шляхів, що регулюють метаболізм, а також процеси виживаності та апоптозу клітин. Функціонування цих систем визначають певні біохімічні процеси, зумовлені впливом тригерних механізмів, зокрема впливом патогенетичних факторів ЦД 2-го типу [7, 8].
Враховуючи підвищений ризик раку певних локалізацій у пацієнтів з ЦД 2-го типу, зумовлений ожирінням, дослідження механізмів формування онкологічного ризику підтверджує необхідність моніторингу потенційних маркерів онкогенезу та сприятиме покращенню діагностики й лікування пацієнтів.
Нами проведений аналіз літератури з метою дослідження механізмів впливу ожиріння на процеси онкогенезу у хворих на ЦД 2-го типу. 
Наукові дослідження та клінічні спостереження доводять значну поширеність ожиріння у хворих на ЦД 2-го типу, з яких більше 90 % мають індекс маси тіла (ІМТ) > 25,0 кг/м2 [9]. Вплив ожиріння на формування онкологічного фону у пацієнтів з ЦД можна пояснити поєднанням та взаємодією дисметаболічних і дисгормональних порушень. Дисметаболічні зміни пов’язані з інсулінорезистентністю (ІР), гіперінсулінемією (ГІ), гіперглікемією та цитокіновим дисбалансом.
Роль гіперінсулінемії в онкогенезі. Механізм канцерогенезу в умовах ГІ полягає в злоякісній трансформації клітин внаслідок генетичних мутацій, що виникають на тлі високої мітотичної активності та пригнічення апоптозу. У низьких концентраціях інсулін має переважно метаболічну дію, а в високих — ще й проліферативну. Метаболічні ефекти призводять до експресії генів-активаторів синтезу ДНК, РНК і тканин — специфічних білків. Проліферативні ефекти реалізуються через транспорт, обмін і депонування амінокислот та інших молекул, що беруть участь в процесах проліферації й диференціюванні тканин [10].
Біологічні ефекти інсуліну (гіпоглікемічний, анаболічний, мітогенний тощо) реалізуються після зв’язування гормону з інсуліновим рецептором (IR) на мембранах клітин. Існує дві ізоформи рецептора до інсуліну: А (IR-А) і В (IR-В). Після активації IR-В реалізується гіпоглікемічний ефект інсуліну, а мітогенний та антиапоптичний проявляються через активацію IR-А. IR-В — високоспецифічний рецептор, здатний зв’язуватися тільки з інсуліном, а IR-А має високу спорідненість з інсуліном та інсуліноподібними факторами 1 та 2 (IGF-1 і IGF-2). Після зв’язування інсуліну з IR-А відбувається активація субстрату інсулінового рецептора (IRS), який запускає сигнальні шляхи фосфатидилінозитол-3-кінази (PI3K) і міогенактивованої протеїнкінази (MAPK). Активація PI3K і MAPK сприяє переходу клітин з G1-періоду в S-період клітинного циклу, проліферації клітини та пригніченню апоптозу [11]. 
Крім безпосереднього впливу, ГІ сприяє канцерогенезу опосередковано, через ефекти IGF-1, який має виражені анаболічні властивості, активує синтез білків, гальмує процеси апоптозу. Інсулін та IGF-1 структурно схожі, мають спільні рецептори і запускають однакові ланцюги реакцій [12]. Механізм дії IGF, як й інсуліну, реалізується через сигнальні шляхи, пов’язані з активацією PI3K, MAPK та mTOR — однієї з ключових кіназ, задіяних у канцерогенезі. При ГІ доведена перехресна взаємодія інсуліну з IGF-рецепторами (IGF-R) і, навпаки, IGF з IR-А [13]. Через IRS-1 обидва ростові фактори стимулюють PI3K/Akt/mTOR, PI3K/Akt/FoxO, Ras/MAPK/ERK1/2 і JAK/STAT сигнальні шляхи, задіяні в регуляції клітинного метаболізму та канцерогенезу. Надмірна активація компонентів вказаних регуляторних систем спричиняє їх дисфункцію й порушення контролю над процесами клітинної проліферації та виживаності [7].
Роль гіперглікемії в онкогенезі. Гіперглікемія — основна ознака ЦД, а також один з дисметаболічних наслідків ожиріння, вторинний за значимістю, після ГІ, фактор канцерогенезу. Відомо, що злоякісні клітини характеризуються підвищеним споживанням глюкози для швидкого росту і поділу, а також використанням енергії, генерованої шляхом анаеробного гліколізу (ефект Варбурга), в умовах нестачі кисню, через відсутність сітки капілярів. Ракові клітини пристосовуються до гіпоксії завдяки транскрипційному фактору, індукованому гіпоксією (HIF-1α). Він стимулює підвищення експресії генів гліколітичних ферментів, транспортерів глюкози (GLUT-1, GLUT-3), а також синтез ендотеліального фактора росту (VEGF), який активує утворення кровоносних судин у пухлині [14]. 
Розрізняють непрямий і прямий проканцерогенні впливи гіперглікемії. Непрямий ефект зумовлений стимулюванням певних органів до синтезу факторів росту (інсулін/IGF-1), запальних цитокінів, які впливають на процеси онкогенезу. Прямий ефект — індукція мутацій безпосередньо в клітині через оксидативний стрес, накопичення реактивних форм кисню (ROS) та активацію сигнальних шляхів, зокрема шляху ROS/MAPK/mTOR.
Таким чином, гіперглікемія зумовлює проліферативний, антиапоптичний і метастатичні впливи. Проліферативний ефект гіперглікемії обумовлений підвищеною експресією GLUT-1 і GLUT-3 в пухлинних клітинах, що сприяє їх живленню [15]. Антиапоптотичний ефект є результатом підвищення рівня HIF-1α — регулятора виживання ракових клітин в умовах гіпоксії. Метастатичний ефект реалізується через VEGF, що забезпечує інвазію злоякісних клітин за межі органів локалізації.
Значення цитокінового дисбалансу. Цитокіновий дисбаланс є проявом хронічного запального процесу та ще одним дисметаболічним ускладненням ожиріння. Дослідження доводять, що ОЗ часто спровоковані інфекційними або запальними процесами. Запалення підвищує ризик раку через надходження в ділянку інфільтрації біологічно активних молекул, зокрема цитокінів, хемокінів, які формують сприятливе мікросередовище для проліферації клітин. Навколопухлинне оточення підтримує здатність ракових клітин уникати апоптозу, а також змінює активність ферментів металопротеїназ, які зумовлюють нестабільність генома, перепрограмування енергетичного обміну та ухилення від імунного контролю [16].
При ожирінні збільшення розмірів адипоцитів призводить до недостатньої васкуляризації жирової тканини, до гіпоксії та інфільтрації макрофагами й лімфоцитами, які продукують велику кількість цитокінів із прозапальними властивостями, включаючи фактор некрозу пухлини α (TNF-α), інтерлейкін-6 (IL-6), IL-8, IL-18 та ін. Кожен з цих чинників впливає на регуляцію злоякісної трансформації та прогресування раку [17].
Тривалий час вважалось, що TNF-α викликає некроз пухлин. Однак останнім часом роль TNF-α в канцерогенезі переглянуто. Встановлено, що цитокін задіяний в індукції канцерогенезу та пухлинній прогресії. TNF-α стимулює утворення циклооксигенази-2 (СОХ-2) — ферменту, який активує синтез простагландинів (PGE), які, в свою чергу, стимулюють епітеліальний ростовий фактор (EGF), VEGF та IGF-1. Збільшення концентрації TNF-α в сироватці крові асоціюється із зниженням загальної виживаності хворих з ОЗ [18]. TNF-α розпізнається двома типами рецепторів: рецептор TNF-αR-1 (повсюдно представлений) і TNF-αR-2 (представлений в імунних клітинах). Активація TNF-α відбувається через зв’язування з TNF-α-Rs [19]. Сучасні дослідження доводять, що TNF-α проявляє проонкогенні властивості саме при хронічному запальному процесі [20].
IL-6 — прозапальний цитокін, який у фізіологічних умовах продукується макрофагами та Т-лімфоцитами й стимулює дозрівання В-лімфоцитів. При ожирінні рівень IL-6 збільшується за рахунок синтезу адипоцитами [21]. Загалом 30 % циркулюючого ІL-6 походить із жирової тканини [22]. IL-6 визнаний маркером запалення при вісцеральному ожирінні [23, 24]. 
Результати досліджень доводять, що підвищений рівень IL-6 збільшує ризик виникнення певних форм раку: молочної залози (МЗ), печінки, простати, товстого кишечника та стравоходу. IL-6 може індукувати канцерогенез через власні рецептори (IL-6Rα), активуючи сигнальний шлях IL-6/JAK/STAT, через стимулювання нерецепторних внутрішньоклітинних тирозинкіназ (Janus kinases, JAK) та сигнальних білків — активаторів транскрипції STAT1 та STAT3 (STATs), а також зумовлюючи гіперметилювання генів-супресорів пухлини [25, 26]. Доведена здатність IL-6 стимулювати локальний синтез естрогенів у гормонально-залежних органах за рахунок ароматизації андрогенів [27]. 
Новітні дослідження рекомендують розглядати IL-6 як терапевтичну ціль при раку. Ведуться клінічні випробування антитіл проти IL-6 або IL-6R. Застосування Siltuximab (CNTO 328), моноклональних антитіл проти IL-6, показало обнадійливі результати для терапії раку легень, яєчників і простати [28].
Результати наукових досліджень доводять негативний проонкогенний вплив лептину, концентрація якого при ожирінні (регульована інсуліном) підвищується. У більшості випадків ожиріння супроводжується зниженням чутливості гіпоталамічних рецепторів до гормону, що викликає компенсаторну гіперлептинемію. Лептин негативно впливає на процеси проліферації і диференціації клітин. Активуючи власні рецептори (Lep-R) на поверхні клітин, лептин стимулює проліферацію, міграцію та інвазію клітин, а також пригнічує апоптоз через PI3K, MAPK та STAT3 сигнальні шляхи [29, 30].
Крім прямого мітогенного впливу, лептин стимулює локальний синтез естрогенів за рахунок ароматизації андрогенів безпосередньо в жировій тканині МЗ (подібно до IL-6), а також активує α-естрогенові рецептори (ERα) та сприяє проліферативним ефектам естрогенів. Встановлено, що гіперлептинемія знижує ефективність гормональної терапії раку МЗ через пригнічення протеосомальної деградації ERα, яку індукують антагоністи рецепторів до естрогенів [31]. У дослідженні V. Bartella та соавт. підтверджений стимульований інсуліном промоторний вплив лептину як на естрогензалежні, так і на естрогеннезалежні типи злоякісних клітин МЗ [32]. Наявність Lep-R в ракових клітинах МЗ розглядають як маркер несприятливого прогнозу захворювання, що призводить до зниження загальної та безрецидивної виживаності хворих [33].
Гіперлептинемія через пригнічення синтезу гонадотропінів зумовлює порушення дозрівання домінантного фолікула в яєчниках, блокує овуляцію і сприяє розвитку безпліддя, гіперпластичних процесів і раку ендометрія [34]. Доведена роль гіперлептинемії в розвитку раку простати і колоректального раку [35, 36]. Встановлена пряма залежність лептинемії від ІМТ хворих [37].
Адипонектин (APN) — адипоцитокін, що синтезується винятково адипоцитами і має виражену протизапальну та інсулінсенсибілізуючу дію, а також прямий інгібуючий вплив на пухлинні клітини, пригнічує клітинну проліферацію й посилює апоптоз, блокує ангіогенез, пов’язаний з ростом пухлини [38]. 
APN знижує ризик ОЗ шляхом зменшення ІР або безпосереднього впливу на пухлинні клітини. Концентрація APN обернено пропорційна рівню інсуліну та кількості жирової тканини. Протипухлинна активність пов’язана з активацією рецепторів АdipoR1 і АdipoR2, які експресуються в злоякісних клітинах [39]. 
Протипухлинні ефекти APN значною мірою пов’язані з аденозинмонофосфатактивованою протеїнкіназою (AMPK) — негативним регулятором mTOR. Відомо, що мікросередовище пухлини характеризується енергетичним і нутрієнтним дефіцитом, гіпоксією, що зумовлює збільшення співвідношення AMФ/ATФ і, як наслідок, призводить до активації AMPK для відновлення енергетичного та метаболічного балансу в клітині [40]. Позитивний ефект активованої АМРК проявляється в пригніченні проліферації клітин через PI3K/Akt/mTOR шляхом зниження трансляції через рибосомальну протеїнкіназу S6К та фактор ініціації 4E-зв’язуючого протеїну 1 (4E-BP1) через фосфорилювання фактора туберозного склерозу 2 (TSC2) [41]. Позитивний вплив APN на PI3K/Akt-шлях обумовлений також зниженням гліколізу та ліполізу і, як наслідок, зниженням негативного впливу оксидативного стресу, що зумовлює генетичні аберації в клітині. Окрім того, цитокін пригнічує сигнали позаклітинних регуляторних кіназ 1, 2 (ERK1, ERK2), ядерного транскрипційного фактора β (NF-κB) і JAK2/STAT3, що призводить до зниження синтезу білків, рівня вільних жирних кислот і пригнічення росту пухлини [42, 43].
Протипухлинні ефекти APN реалізуються також через пригнічення активності сигнальних білків STAT3, які здійснюють епігенетичний вплив на експресію генів і транскрипцію генів безпосередньо. STAT3 активують проліферацію пухлинних клітин, їх виживання, ангіогенез та інвазію шляхом стимулювання проонкогенних запальних шляхів через NF-κB та IL-6/JAK, а з іншого боку, пригнічуючи протипухлинний імунітет через інгібування ефектів Т-хелперів. Доведена здатність STAT3 модулювати мітохондріальні функції [44]. Саме мітохондріальна дисфункція визнана однією з провідних причин в патогенезі раку на сьогодні. 
Враховуючи позитивні ефекти APN, проведені численні дослідження його ролі в розвитку багатьох форм раку. У переважній більшості результати доводять гіпоадипонектинемію при ОЗ, зокрема при раку МЗ, ендометрія та колоректальної локалізації у хворих з ожирінням. Пропонується розглядати динаміку рівня цитокіну для моніторингу онкопроцесу та його лікування [45].
Дисгормональні розлади як наслідок дисметаболізму. Дисметаболічні порушення при ожирінні спричиняють дисгормональні зміни, вплив яких доведений при ОЗ органів репродуктивної системи: МЗ, ендометрію і яєчників. Пухлини даної локалізації є гормонзалежними. Надмірне перетворення андрогенних попередників в естрадіол, за рахунок посиленої активності ароматази в периферичній жировій тканині, зумовлює гіперестрогенію — головний фактор онкогенезу при вказаних локалізаціях. При нормальній масі тіла 1 % андростендіону перетворюється в естрон, при ожирінні ця цифра в 10 разів вища. Тривала гіперестрогенія та дефіцит прогестерону сприяють розвитку проліфератівних процесів та раку ендометрію [46]. 
Крім інтенсивної конверсії андрогенів в естрогени в периферичній жировій тканині, підвищений рівень статевих гормонів у хворих з ожирінням зумовлений зниженням рівня глобуліну, що зв’язує статеві гормони, внаслідок гіперінсулінемії [47].
Доведені мітогенні й мутагенні ефекти естрогенів, що спричиняють пряме чи опосередковане пошкодження ДНК, індукуючи генетичну нестабільність і мутації в клітинах нормальних і неопластичних тканин МЗ. Доведена пряма залежність рівня циркулюючих статевих гормонів від ІМТ у жінок постклімактеричного віку. Встановлено, що при раку ендометрія естрадіол не тільки прискорює проліферацію клітин і пригнічує апоптоз, але також стимулює локальний синтез IGF-1 в тканині ендометрія [46]. Таким чином, під впливом підвищених концентрацій естрону в ендометрії збільшується експресія IGF-1. Інсулін та IGF-1 здатні безпосередньо, без участі естрогенів, стимулювати проліферацію ендометрію. Крім того, і IGF-1, і естрогени можуть одночасно активувати ранні відповіді деяких онкогенів, що беруть участь в регуляції клітинного росту, що вказує на синергізм їх дії в індукції клітинної проліферації. Тобто IGF-1 підтримує естрогензалежну проліферацію в ендометрії [46].
Встановлено, що в постклімактеричному періоді естрогени виробляються виключно в жировій тканині у вигляді естрону, з якого в тканині МЗ утворюється 16α-гідроксіестрон, який стимулює ріст і переродження клітин залози [46]. Негативний вплив ожиріння доведений і при раку колоректальної локалізації, раку печінки, підшлункової залози та простати [48–50].

Висновки

Розуміння взаємообтяжливого проонкогенного впливу дисметаболічних і дисгормональних порушень при ожирінні повинно акцентувати увагу фахівців на важливості корекції маси тіла у пацієнтів з ЦД, а також в осіб без порушення вуглеводного обміну не лише з позиції профілактики серцево-судинних захворювань, але й з метою запобігання онкологічним захворюванням. Вибір цукрознижуючих препаратів повинен враховувати необхідність корекції маси тіла пацієнтів, а неефективне консервативне лікування ожиріння є приводом до застосування методів баріатричної хірургії за медичними показаннями.
Конфлікт інтересів. Автори повідомляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Фінансування. Робота є фрагментом наукового дослідження на тему «Епідеміологія онкологічних захворювань в пацієнтів з цукровим діабетом та вплив цукрознижуючих препаратів на маркери онкогенезу» (номер держреєстрації 0117U005263), яке включене в тематику комплексної НДР Івано-Франківського національного медичного університету «Патогенетичні механізми розвитку змін в органах дихальної, ендокринної, нервової систем при змодельованих патологічних станах та їх корекція» (номер держреєстрації 0117U001758), без спеціального фінансування.
При підготовці статті використані матеріали наукометричної бази України — Національної бібліотеки України імені В.І. Вернадського, міжнародних наукометричних баз даних: PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, Російський індекс наукового цитування (РІНЦ) за період 2002–2020 років.

Список литературы

  1. International Diabetes Federation Diabetes Atlas 9th edition, 2019, IDF, Brussels. Available at: https://diabetesatlas.org/upload/resources/2019/IDF_Atlas_9th_Edition_2019.pdf.
  2. Zimmet P.Z. Diabetes and its drivers: the largest epidemic in human history? Clin. Diabetes Endocrinol. 2017. 3. 1. doi: 10.1186/s40842-016-0039-3. 
  3. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer. 2015. 136(5). E359-86. doi: 10.1002/ijc.29210. 
  4. Global health observatory: the data repository [website]. Geneva: World Health Organization. 2017. Available from http://www.who.int/gho/database/en.
  5. Ukrainian cancer registry statistics, 2017. “Cancer in Ukraine”, 2017–2018, Bulletin of national cancer registry of Ukraine. 2017. 20. Available from http://www.ncru.inf.ua.
  6. Tsilidis K.K., Kasimis J.C., Lopez D.S., Ntzani E.E., Ioannidis J.P. Type 2 diabetes and cancer: umbrella review of meta-analyses of observational studies. BMJ. 2015 Jan 2. 350. g7607. doi: 10.1136/bmj.g7607. 
  7. Pushkarev V.M., Sokolova L.K., Pushkarev V.V., Tronko M.D. Biochemical mechanisms connecting diabetes and cancer. Effects of metformine. Endokrynologia. 2018. 23(2). 167-179 (in Ukrainian).
  8. Vatseba T.S. Activation of intracellular enzyme systems under the influence of pathogenetic factors of oncogenesis in patients with type 2 diabetes mellitus. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2019. 15(3). 217-222. doi: 10.22141/2224-0721.15.3.2019.172107 (in Ukrainian).
  9. World Health Organization Obesity and overweight fact sheet [Internet]. Available from http://www.who.int/dietphysicalactivity/media/en/gsfs_obesity.pdf.
  10. Nikitin Yu.P., Openko T.G., Simonova G.I. Metabolic syndrome and its components as possible modifiable cancer risk factors (literature review). Siberian Oncology Journal. 2012. 2 (50). 68-72 (in Russian).
  11. Giovannucci E., Harlan D.M., Archer M.C. et al. Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care. 2010. 33(7). 1674-85. doi: 10.2337/dc10-0666. 
  12. Alderete T.L., Byrd-Williams C.E., Toledo-Corral C.M., Conti D.V., Weigensberg M.J., Goran M.I. Relationships between IGF-1 and IGFBP-1 and adiposity in obese African-American and Latino adolescents. Obesity (Silver Spring). 2011. 19(5). 933-8. doi: 10.1038/oby.2010.211. 
  13. Giovannucci E., Harlan D.M., Archer M.C. et al. Diabetes and cancer: a consensus report. CA Cancer J. Clin. 2010. 60(4). 207-21. doi: 10.3322/caac.20078. 
  14. Sanli T., Steinberg G.R., Singh G., Tsakiridis T. AMP-activated protein kinase (AMPK) beyond metabolism: a novel genomic stress sensor participating in the DNA damage response pathway. Cancer Biol. Ther. 2014. 15(2). 156-69. doi: 10.4161/cbt.26726. 
  15. Marín-Aguilar F., Pavillard L.E., Giampieri F., Bullón P., Cordero M.D. Adenosine Monophosphate (AMP)-Activated Protein Kinase: A New Target for Nutraceutical Compounds. Int. J. Mol. Sci. 2017. 18(2). 288. doi: 10.3390/ijms18020288. 
  16. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011. 144(5). 646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. 
  17. Misnikova I.V. Diabetes mellitus and cancer. Russian medical journal. 2016. 20. 1346-1350 (in Russian).
  18. García-Jiménez C., Gutiérrez-Salmerón M., Chocarro-Calvo A., García-Martinez J.M., Castaño A., De la Vieja A. From obesity to diabetes and cancer: epidemiological links and role of therapies. Br. J. Cancer. 2016. 114(7). 716-22. doi: 10.1038/bjc.2016.37. 
  19. Chen G., Goeddel D.V. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway. Science. 2002. 296(5573). 1634-5. doi: 10.1126/science.1071924. 
  20. Landskron G., De la Fuente M., Thuwajit P., Thuwajit C., Hermoso M.A. Chronic inflammation and cytokines in the tumor microenvironment. J. Immunol. Res. 2014. 2014. 149185. doi: 10.1155/2014/149185. 
  21. Gnacińska M., Małgorzewicz S., Guzek M., Lysiak-Szydłowska W., Sworczak K. Adipose tissue activity in relation to overweight or obesity. Endokrynol. Pol. 2010. 61(2). 160-8. PMID: 20464701.
  22. Ibrahim M.M. Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences. Obes. Rev. 2010. 11(1). 11-8. doi: 10.1111/j.1467-789X.2009.00623.x. 
  23. Fontana L., Eagon J.C., Trujillo M.E., Scherer P.E., Klein S. Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans. Diabetes. 2007. 56(4). 1010-3. doi: 10.2337/db06-1656. 
  24. Eder K., Baffy N., Falus A., Fulop A.K. The major inflammatory mediator interleukin-6 and obesity. Inflamm. Res. 2009. 58(11). 727-36. doi: 10.1007/s00011-009-0060-4.
  25. Hodge D.R., Hurt E.M., Farrar W.L. The role of IL-6 and STAT3 in inflammation and cancer. Eur. J. Cancer. 2005. 41(16). 2502-12. doi: 10.1016/j.ejca.2005.08.016. 
  26. Chen W.C., Chen M.F., Lin P.Y. Significance of DNMT3b in oral cancer. PLoS One. 2014. 9(3). Е89956. doi: 10.1371/journal.pone.0089956. 
  27. Zak K.P., Tronko M.D., Popova V.V., Butenko A.K. Diabetes. Immunity. Cytokines. Book plus. 2015. 488 p. (in Ukrainian).
  28. Kurzrock R., Voorhees P.M., Casper C. et al. A phase I, open-label study of siltuximab, an anti-IL-6 monoclonal antibody, in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma, multiple myeloma, or Castleman disease. Clin. Cancer Res. 2013. 19(13). 3659-70. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3349. 
  29. Champ C.E., Volek J.S., Siglin J., Jin L., Simone N.L. Weight gain, metabolic syndrome, and breast cancer recurrence: are dietary recommendations supported by the data? Int. J. Breast Cancer. 2012. 2012. 506868. doi: 10.1155/2012/506868. 
  30. Yom C.K., Lee K.M., Han W. et al. Leptin as a potential target for estrogen receptor-positive breast cancer. J. Breast Cancer. 2013. 16(2). 138-45. doi: 10.4048/jbc.2013.16.2.138. 
  31. Andò S., Catalano S. The multifactorial role of leptin in driving the breast cancer microenvironment. Nat. Rev. Endocrinol. 2011. 8(5). 263-75. doi: 10.1038/nrendo.2011.184. 
  32. Bartella V., Cascio S., Fiorio E., Auriemma A., Russo A., Surmacz E. Insulin-dependent leptin expression in breast cancer cells. Cancer Res. 2008. 68(12). 4919-27. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0642. 
  33. Sánchez-Jiménez F., Pérez-Pérez A., de la Cruz-Merino L., Sánchez-Margalet V. Obesity and Breast Cancer: Role of Leptin. Front. Oncol. 2019. 9. 596. doi: 10.3389/fonc.2019. 00596. 
  34. Cymbaluk A., Chudecka-Głaz A., Rzepka-Górska I. Leptin levels in serum depending on Body Mass Index in patients with endometrial hyperplasia and cancer. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008. 136(1). 74-7. doi: 10.1016/j.ejogrb.2006.08.012. 
  35. Hoda M.R., Popken G. Mitogenic and anti-apoptotic actions of adipocyte-derived hormone leptin in prostate cancer cells. BJU Int. 2008. 102(3). 383-8. doi: 10.1111/j.1464-410X.2008. 07534.x. 
  36. Endo H., Hosono K., Uchiyama T. et al. Leptin acts as a growth factor for colorectal tumours at stages subsequent to tumour initiation in murine colon carcinogenesis. Gut. 2011. 60(10). 1363-71. doi: 10.1136/gut.2010.235754. 
  37. Kim H.R. Obesity-Related Colorectal Cancer: The Role of Leptin. Ann. Coloproctol. 2015. 31(6). 209-10. doi: 10.3393/ac.2015.31.6.209. 
  38. Vona-Davis L., Rose D.P. Adipokines as endocrine, paracrine, and autocrine factors in breast cancer risk and progression. Endocr. Relat. Cancer. 2007. 14(2). 189-206. doi: 10.1677/ERC-06-0068. 
  39. Williams C.J., Mitsiades N., Sozopoulos E. et al. Adiponectin receptor expression is elevated in colorectal carcinomas but not in gastrointestinal stromal tumors. Endocr. Relat. Cancer. 2008. 15(1). 289-99. doi: 10.1677/ERC-07-0197. 
  40. Xiao B., Sanders M.J., Underwood E. et al. Structure of mammalian AMPK and its regulation by ADP. Nature. 2011. 472(7342). 230-3. doi: 10.1038/nature09932. 
  41. Engelman J.A., Chen L., Tan X. et al. Effective use of PI3K and MEK inhibitors to treat mutant Kras G12D and PIK3CA H1047R murine lung cancers. Nat. Med. 2008. 14(12). 1351-6. doi: 10.1038/nm.1890. 
  42. Ouedraogo R., Wu X., Xu S.Q. et al. Adiponectin suppression of high-glucose-induced reactive oxygen species in vascular endothelial cells: evidence for involvement of a cAMP signaling pathway. Diabetes. 2006. 55(6). 1840-6. doi: 10.2337/db05-1174. 
  43. Tan P.H., Tyrrell H.E., Gao L. et al. Adiponectin receptor signaling on dendritic cells blunts antitumor immunity. Cancer. Res. 2014. 74(20). 5711-22. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1397. 
  44. Yu H., Lee H., Herrmann A., Buettner R., Jove R. Revisiting STAT3 signalling in cancer: new and unexpected biological functions. Nat. Rev. Cancer. 2014. 14(11). 736-46. doi: 10.1038/nrc3818. PMID: 25342631. 
  45. Katira A., Tan P.H. Evolving role of adiponectin in cancer-controversies and update. Cancer. Biol. Med. 2016. 13(1). 101-19. doi: 10.28092/j.issn.2095-3941.2015.0092. 
  46. Chernyshova A.L., Kolomiyets L.A., Yunusova N.V., Kondakova I.V., Bulanova A.A., Shanshashvili Ye.V. Pathogenetic substantiation of the need for correction of the metabolic syndrome in patients with hyperplastic processes and endometrial cancer. Russian biotherapeutic Journal. 2013. 1. 3-10 (in Russian).
  47. Vona-Davis L., Howard-McNatt M., Rose D.P. Adiposity, type 2 diabetes and the metabolic syndrome in breast cancer. Obes. Rev. 2007. 8(5). 395-408. doi: 10.1111/j.1467-789X.2007. 00396.x. 
  48. Parkin E., O’Reilly D.A., Sherlock D.J., Manoharan P., Renehan A.G. Excess adiposity and survival in patients with colorectal cancer: a systematic review. Obes. Rev. 2014. 15(5). 434-51. doi: 10.1111/obr.12140. 
  49. Welzel T.M., Graubard B.I., Zeuzem S., El-Serag H.B., Davila J.A., McGlynn K.A. Metabolic syndrome increases the risk of primary liver cancer in the United States: a study in the SEER-Medicare database. Hepatology. 2011. 54(2). 463-71. doi: 10.1002/hep.24397. 
  50. Lavalette C., Trétarre B., Rebillard X., Lamy P.J., Cénée S., Menegaux F. Abdominal obesity and prostate cancer risk: epidemiological evidence from the EPICAP study. Oncotarget. 2018. 9(77). 34485-34494. doi: 10.18632/oncotarget.26128. 

Вернуться к номеру