Мобильная версия

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 16, №3, 2020

Ультразвукове дослідження діафрагми, рівень транстиретину та фосфору сироватки крові як метод прогнозування результатів лікування дітей, які потребують штучної вентиляції легень: проспективне обсерваційне когортне дослідження

Авторы: Філик О.В.
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Дисфункція діафрагми, мальнутриція та гіпофосфатемія погіршують результати лікування у пацієнтів, які потребують проведення штучної вентиляції легень (ШВЛ). Метою дослідження було встановити, чи ведуть до подовження часу ШВЛ атрофія діафрагми, тяжка гіпофосфатемія та низький рівень транстиретину. Робочою була гіпотеза про те, що тривалість ШВЛ, час лікування у відділенні інтенсивної терапії та частота ускладнень у дітей залежать від товщини діафрагми, рівня транстиретину та фосфору в сироватці крові. Матеріали та методи. Ми обстежили 27 пацієнтів віком від 1 місяця до 1 року, які потребували проведення інвазивної ШВЛ. У 3 пацієнтів виконати УЗД діафрагми було неможливо; 24 пацієнти були включені в аналіз даних. Проаналізовано показники товщини діафрагми наприкінці вдиху, рівень фосфору та транстиретину сироватки крові на 1-шу (етап d1), 3-тю (етап d3), 5-ту добу (етап d5) та надалі що п’ять діб під час проведення ШВЛ. Первинною кінцевою точкою оцінювання була тривалість відлучення від ШВЛ. Вторинними точками оцінювання були ускладення: реінтубація, трахеостомія, пролонгована ШВЛ, смерть (ми оцінювали наявність цих несприятливих подій щодня від моменту включення пацієнта у дослідження, на 28-му добу від моменту госпіталізації та доки пацієнт не був виписаний з лікарні). Для статистичної обробки отриманих даних використовували Statistical Package for the Social Sciences, результати подані з використанням медіани (interquartile range — IQR), скоригованого відношення ризиків (adjusted hazard ratio — HR), співвідношення тривалості та відношення шансів (duration ratio та odds ratio — OR). Результати. 100 % пацієнтів на етапі дослідження d1 мали тяжку гіпофосфатемію (0,11 (0,18–0,06) ммоль/л) та низький рівень транстиретину (104,7 (126,85–48,5) нг/мл). Рівень фосфору сироватки крові зростав до 0,68 (0,57–0,92) до 5-го дня (IQR 5–10) (етап дослідження d5), а рівень транстиретину становив 234,75 (626,76–213,06) на 10-ту добу (IQR 5–15) (на етапі дослідження d10). Наявність гіпофосфатемії була асоційована з пролонгованим перебуванням пацієнта у відділенні інтенсивної терапії (OR 1,45, 95% confidence interval (CI) 1,15–2,25) (IQR 5–10) та вищим ризиком ускладнень (OR 1,72, 95% CI 1,15–2,52). Низький рівень транстиретину був асоційований з нижчою щоденною ймовірністю відлучення від ШВЛ (HR 0,68, 95% CI 0,45–0,82, для 10% зниження). Зниження товщини діафрагми наприкінці вдиху було асоційоване з нижчою щоденною ймовірністю відлучення від ШВЛ (HR 0,57, 95% CI 0,42–0,65, для 10% зниження). Висновки. Низький рівень транстиретину та зниження товщини діафрагми наприкінці вдиху під час проведення ШВЛ можуть впливати на результати лікування у дітей з гострою дихальною недостатністю.

Актуальность. Дисфункция диафрагмы, мальнутриция и гипофосфатемия ухудшают результаты лечения у пациентов, которые нуждаются в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Целью исследования было установить, ведут ли к увеличению времени ИВЛ атрофия диафрагмы, тяжелая гипофосфатемия и низкий уровень транстиретина. Рабочей была гипотеза о том, что продолжительность ИВЛ, время лечения в отделении интенсивной терапии и частота осложнений у детей зависят от степени толщины диафрагмы, уровня транстиретина и фосфора в сыворотке крови. Материалы и методы. Мы обследовали 27 пациентов в возрасте от 1 месяца до 1 года, нуждающихся в проведении инвазивной ИВЛ. У 3 пациентов выполнить УЗИ диафрагмы было невозможно; 24 пациента были включены в анализ данных. Мы анализировали показатели толщины диафрагмы в конце вдоха, уровень фосфора и транстиретина сыворотки крови на 1-е (этап d1), 3-и (этап d3), 5-е сутки (этап d5) и в дальнейшем каждые 5 суток во время проведения ИВЛ. Первичной конечной точкой оценки была продолжительность отлучения от ИВЛ. Вторичными точками оценки были осложнения: реинтубация, трахеостомия, пролонгированная ИВЛ, смерть (мы оценивали наличие этих неблагоприятных событий ежедневно с момента включения пациента в исследование, на 28-е сутки с момента госпитализации и пока пациент не был выписан из больницы). Для статистической обработки полученных данных использовали Statistical Package for the Social Sciences, результаты представлены с использованием медианы (interquartile range — IQR), скорригированного отношения рисков (adjusted hazard ratio — HR), соотношения длительности и отношения шансов (duration ratio and odds ratio — OR). Результаты. 100 % пациентов на этапе исследования d1 имели тяжелую гипофосфатемию (0,11 (0,18–0,06) ммоль/л) и низкий уровень транстиретина (104,7 (126,85–48,5) нг/мл). Уровень фосфора сыворотки крови возрастал до 0,68 (0,57–0,92) к 5-му дню (IQR 5–10) (этап исследования d5), а уровень транстиретина составил 234,75 (626,76–213,06) на 10-е сутки (IQR 5–15) (на этапе исследования d10). Наличие гипофосфатемии было ассоциировано с пролонгированным пребыванием пациента в отделении интенсивной терапии (OR 1,45, 95% confidence interval (CI) 1,15–2,25) (IQR 5–10) и высоким риском осложнений (OR 1,72, 95% CI 1,15–2,52). Низкий уровень транстиретина был ассоциирован с более низкой ежедневной вероятностью отлучения от ИВЛ (HR 0,68, 95% CI 0,45–0,82, для 10% снижения). Снижение толщины диафрагмы в конце вдоха было асcоциировано с более низкой ежедневной вероятностью отлучения от ИВЛ (HR 0,57, 95% CI 0,42–0,65, для 10% снижения). Выводы. Низкий уровень транстиретина и снижение толщины диафрагмы в конце вдоха при проведении ИВЛ у детей с острой дыхательной недостаточностью могут влиять на результаты лечения.

Background. Diaphragm dysfunction, malnutrition and hypophosphatemia worsen outcomes in patients requiring mechanical ventilation. The aim of this study was to find out whether diaphragm atrophy, severe hypophosphatemia, and low transthyretin level lead to prolonged ventilation. The study hypothesis was that the duration of mechanical ventilation, stay in the intensive care unit, and the frequency of complications in children depend on the diaphragm thickness, transthyretin, and phosphorus levels in the blood serum. Materials and methods. We examined data of 27 patients aged 1 month to 1 year, who needed invasive mechanical ventilation. In 3 children, ultrasound investigation of the diaphragm was impossible. Twenty-four patients were included in the study results analysis. Diaphragm thickness at the end of inspiration, serum levels of phosphorus and transthyretin were obtained on days 1, 3, 5 and then every five days during mechanical ventilation. The primary outcome was the duration of weaning from mechanical ventilation. Secondary outcomes were complications: reintubation, tracheostomy, prolonged ventilation, or death (we evaluated the presence of these adverse events every day from baseline, then on day 28 of hospitalization and until the patient was discharged from the hospital). For data processing, Statistical Package for the Social Sciences was applied, and the results were presented using median (interquartile range (IQR)), adjusted hazard ratio (HR), duration ratio and odds ratio (OR). Results. On day 1, 100 % of patients had severe hypophosphatemia (0.11 (0.18 to 0.06) mmol/l) and low level of transthyretin (104.7 (126.85 to 48.5) ng/ml). Serum level of phosphorus increased up to 0.68 (0.57 to 0.92) by day 5 (IQR 5–10), and the level of transthyretin was 234.75 (626.76 to 213.06) ng/ml by day 10 (IQR 5–15). Presence of hypophosphatemia was associated with prolonged patient’s stay in the intensive care unit (duration ratio 1.45, 95% confidence interval (CI) 1.15–2.25) (IQR 5–10), and a higher risk of complications (OR 1.72, 95% CI 1.15–2.52). Low level of transthyretin was associated with a lower daily probability of weaning from mechanical ventilation (adjusted HR 0.68, 95% CI 0.45–0.82, per 10% decrease). Decreased diaphragm thickness at the end of inspiration was associated with a lower daily probability of weaning from mechanical ventilation (adjusted HR 0.57, 95% CI 0.42–0.65, per 10% decrease). Conclusions. Low level of transthyretin and decreased diaphragm thickness at the end of inspiration during mechanical ventilation may affect clinical outcomes in children with acute respiratory failure.

Ключевые слова

ультразвукове дослідження діафрагми; транстиретин; фосфор; відлучення від штучної вентиляції легень

ультразвуковое исследование диафрагмы; транстиретин; фосфор; отлучение от искусственной вентиляции легких

diaphragm ultrasonography; transthyretin; phosphorus; weaning from mechanical ventilation

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0586.16.3.2020.203162

Вступ

Лікування дітей з гострою дихальною недостатністю може бути справжнім викликом для лікаря інтенсивної терапії, оскільки у понад 2/3 випадків це пацієнти з коморбідними захворюваннями, порушенням нутритивного статусу і тяжкими електролітними порушеннями. Провідною технологією лікування для таких пацієнтів є респіраторна терапія. На сьогодні добре відомо, що штучна вентиляція легень (ШВЛ) призводить до структурного ушкодження діафрагми (вентилятор-індукованої діафрагмальної дисфункції), її атрофії та слабкості як у критично хворих дорослих пацієнтів, так і у дітей [9, 12]. Ще однією важливою клінічною проблемою є м’язове виснаження, асоційоване з лікуванням у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ), хоча і не встановлено, чи супроводжує воно всі випадки дисфункції діафрагми [8].

Метою дослідження було встановити, чи ведуть до подовження часу ШВЛ атрофія діафрагми, тяжка гіпофосфатемія та низький рівень транстиретину. Робочою була гіпотеза про те, що тривалість ШВЛ, час лікування у ВІТ і частота ускладнень у дітей залежать від ступеня товщини діафрагми, рівня транстиретину та фосфору в сироватці крові.

Матеріали та методи

Ми обстежили 27 пацієнтів віком від 1 місяця до 1 року, які потребували проведення інвазивної ШВЛ. У 3 пацієнтів виконати УЗД діафрагми було неможливо; 24 пацієнти були включені в аналіз даних. Ми аналізували показники товщини діафрагми наприкінці вдиху, рівень фосфору та транстиретину сироватки крові на 1-шу (етап d1), 3-тю (етап d3), 5-ту добу (етап d5) та надалі що п’ять діб під час проведення ШВЛ. Первинною кінцевою точкою оцінювання була тривалість відлучення від ШВЛ. Вторинними точками оцінювання були ускладення: реінтубація, трахеостомія, пролонгована ШВЛ, смерть (ми оцінювали наявність цих несприятливих подій щодня від моменту включення пацієнта у дослідження, на 28-му добу від моменту госпіталізації та доки пацієнт не був виписаний з лікарні). Для статистичної обробки отриманих даних використовували Statistical Package for the Social Sciences, результати подані з використанням медіани (interquartile range — IQR), скоригованого відношення ризиків (adjusted hazard ratio — HR), співвідношення тривалості та відношення шансів (duration ratio and odds ratio — OR).

Результати та обговорення

Перші клінічні дані про атрофію діафрагми після проведення довготривалої респіраторної підтримки описані понад 30 років тому саме серед дітей та новонароджених [13]. Легенево-протективна штучна вентиляція легень є життєворятуючою, проте може знижувати діафрагмальні скорочення та викликати вентилятор-індуковану діафрагмальну дисфункцію. Та коли клініцисти фокусують увагу на моніторингу функції легень, щоб запобігти вентиляційно-індукованому ушкодженню легень під час контрольованої примусової ШВЛ, значно менше уваги приділяється такому ж ушкодженню при допоміжній ШВЛ. Надмірні спонтанні інспіраторні зусилля пацієнта можуть призвести як до ушкодження паренхіми легень через її надмірне розтягування (patient self-inflicted lung injury — P-SILI) так і до ушкодження діафрагми (міотравми). Тому ідеальним буде досягнення балансу між легенево-протективною та діафрагма-протективною стратегіями ШВЛ [2, 10]. Для діагностики функціонування діафрагми широкого використання набув метод ультразвукового дослідження. Також виокремлено декілька механізмів, внаслідок яких розвивається діафрагмальна дисфункція у пацієнтів, які потребують проведення ШВЛ [2]. До них належать недостатнє навантаження діафрагми (внаслідок високих параметрів підтримки або пригнічення респіраторного драйву через седацію), що призводить до гострої атрофії через «відсутність роботи» та розвивається в перші 48 годин ШВЛ; надмірне концентричне навантаження (внаслідок високих дихальних зусиль пацієнта, диссинхронії та недостатнього рівня підтримки при ШВЛ), що призводить до запальних змін та ушкодження міофібрил діафрагми та її дисфункції; ексцентричне навантаження, коли діафрагма скорочується під час видиху (причинами можуть бути як занадто низьке значення PEEP, так і різні форми диссинхронії); надмірний PEEP, що не дає можливості діафрагмі скорочуватися належним чином при стратегії open-lungs, порушуючи її функціонування [2, 9, 10].

У нашому дослідженні як маркер атрофії діафрагми було використано показник товщини діафрагми наприкінці видиху. Встановлено (рис. 1), що на етапі дослідження d1 товщина діафрагми наприкінці видиху становила 3,1 (2,3; 3,5) мм; знижувалася до 2,1 (1,9; 2,9) мм на етапі d3 (p = 0,09) і дорівнювала 2,5 (2,2; 3,3) мм (p = 0,11) та 2,7 (2,5; 3,7) мм (p = 0,24) на етапах дослідження d5 та d10 відповідно. Отже, упродовж перших трьох діб проведення ШВЛ у дітей відзначалося зниження товщини діафрагми приблизно на 30 % від вихідних значень. Це можна пов’язати як з особливостями проведення респіраторної терапії (потребою в седації, щоб досягти легенево-протективної стратегії та оптимізувати оксигенацію в гострому періоді захворювання), так і з наявністю тригерингу в частини пацієнтів (найчастіше через рух конденсату води по дихальних контурах).

Значна частина пацієнтів (понад 50 %) з гострою дихальною недостатністю вже при надходженні на лікування мають порушення нутритивного статусу [14]. Такі діти довше перебувають на ШВЛ, відлучення від якої у них є довготривалим і може супроводжуватися повторними епізодами інфекцій нижніх дихальних шляхів. Поряд із нутритивним скринінгом при надходженні на лікування (по z-шкалах, рекомендованих ВООЗ) для оцінювання гострих порушень нутритивного статусу ключовим кроком є визначення рівня транстиретину [16]. У цьому дослідженні ми проаналізували наявність і розвиток гострої нутритивної недостатності серед таких пацієнтів за рівнем транстиретину та встановили, що на етапі дослідження d1 рівень транстиретину був низьким, становлячи 104,7 (126,85–48,5) нг/мл. Упродовж наступних етапів дослідження він поступово зростав та на етапі d10 (IQR 5–15) дорівнював 234,75 (626,76–213,06) (рис. 2).

Варто відзначити, що рівень транстиретину стрімко знижувався від 50 нг/мл при пропущених одному-двох годуваннях у дітей віком від 1 місяця до 1 року. У нашому дослідженні це виявлялося у пацієнтів, яким потрібно було проводити маніпуляції (наприклад, санаційну трахеобронхоскопію) чи операції із загальною анестезією. Нами відзначено таку тенденцію: якщо низький рівень транстиретину (менше 80 нг/мл) утримується понад 2–3 доби у пацієнта з поліорганною дисфункцією, то результати його лікування погіршуються. Для аналізу цих даних ми розподілили всіх пацієнтів, включених у дослідження, на дві групи: до першої увійшло 8 пацієнтів, серед яких рівень транстиретину впродовж понад 3 діб був нижчим за 80 нг/мл (рівень летальності серед таких пацієнтів становив 50 % (4 пацієнти з 8), тоді як серед пацієнтів без тривалої гіпотранстиретинемії (друга група, n = 16) рівень летальності становив 18,75 % (3 пацієнти з 16) (p = 0,08).

Ще одним важливим маркером нутритивного дефіциту, рефідинг-синдрому, а також фактором розвитку м’язової слабкості є гіпофосфатемія. Частота її виявлення коливається від 42 % у перший день лікування до 62 % на 7-му добу [5]. Пацієнти з гіпофосфатемією мають вищий рівень захворюваності, а 45 % з усіх випадків гіпофосфатемії трапляються у пацієнтів ВІТ. Окрім того, низький рівень фосфору може призводити до зниження скоротливої здатності діафрагми, аритмій, зниження функції міокарда та тяжкої застійної серцевої недостатності [15]. Потенційними факторами ризику гіпофосфатемії є мальнутриція, що зустрічається у 24 % пацієнтів з гіпофосфатемією, сепсис — у 34 % випадків, застосування катехоламінів — у 24 %, діуретиків — у 36 %, стероїдів — у 76 % випадків відповідно. Симптоми гіпофосфатемії здебільшого є неспецифічними та включають виснаження й роздратованість. У нашому дослідженні 100 % пацієнтів на етапі дослідження d1 мали тяжку гіпофосфатемію (0,11 (0,18–0,06) ммоль/л). Рівень фосфору сироватки крові зростав до 0,68 (0,57–0,92) до 5-го дня (IQR 5–10) (етап дослідження d5).

Зважаючи на дані закономірностей та результатів лікування наших пацієнтів, нами встановлено, що наявність гіпофосфатемії асоційована з пролонгованим перебуванням пацієнта у ВІТ (OR 1,45, 95% CI 1,15–2,25) (IQR 5–10) та вищим ризиком ускладнень (OR 1,72, 95% CI 1,15–2,52). Низький рівень транстиретину був асоційований з нижчою щоденною ймовірністю відлучення від ШВЛ (HR 0,68, 95% CI 0,45–0,82, для 10% зниження). Зниження товщини діафрагми наприкінці вдиху було асоційоване з нижчою щоденною ймовірністю відлучення від ШВЛ (HR 0,57, 95% CI 0,42–0,65, для 10% зниження).

Отже, дисфункція діафрагми, мальнутриція та гіпофосфатемія погіршують результати лікування у пацієнтів, які потребують проведення штучної вентиляції легень.

Висновки

Низький рівень транстиретину та зниження товщини діафрагми наприкінці вдиху під час проведення штучної вентиляції легень у дітей з гострою дихальною недостатністю можуть впливати на результати лікування.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Список литературы

Moury P.H., Cuisinier A., Durand M., Bosson J.L., Chavanon O., Payen J.F. et al. Diaphragm thickening in cardiac surgery: a perioperative prospective ultrasound study. Ann. Intensive Care. 2019. 9(1). 50. doi: 10.1186/s13613-019-0521-z.
Schepens T., Dianti J. Diaphragm protection: what should we target? Curr. Opin. Crit. Care. 2019. 25:000-000. DOI: 10.1097/MCC.0000000000000683.
Tsegaye B., Mekasha A., Genet S. Serum Transthyretin Level as a Plausible Marker for Diagnosis of Child Acute Malnutrition. Biochemistry Research International. 2017. Article ID 9196538, 6 pages. https://doi.org/10.1155/2017/9196538.
Verhulst S., Haan J., Toussaint M. Influence of Body Mass Index and Prealbumin Levels on Lung Function in Patients with Spinal Muscular Atrophy: A Pilot Study. J. Clin. Neuromuscul. Dis. 2019. 20(3). 137-138. doi: 10.1097/CND.0000000000000225.
Ahmed Nabih El Shazly, Doaa Refaey Soliman, Effat Hussien Assar, Eman Gamal Behiry, Ibrahim Abd El Naby Gad Ahmed. Phosphate disturbance in critically ill children: Incidence, associated risk factors and clinical outcomes. Annals of Medicine and Surgery. 2017. 21: 118e123. http://dx.doi.org/10.1016/j.amsu.2017.07.079.
Yuliang Zhao, Zhihai Li, Yinjun Shi, Gungke Cao, Fanying Meng, Wang Zhu, et al. Effect of hypophosphatemia on the withdrawal of mechanical ventilation in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Biomedical Reports. 2016. 4. 413-416. DOI: 10.3892/br.2016.605.
Suzuki S. Hypophosphatemia in critically ill patients. J. Crit. Care. 2013. 28(4). 536.e9-19. doi: 10.1016/j.jcrc.2012.10.011.
Dres M., Jung B., Molinari N. et al. Respective contribution of intensive care unit-acquired limb muscle and severe diaphragm weakness on weaning outcome and mortality: a post hoc analysis of two cohorts. Crit. Care. 2019. 23. 370. https://doi.org/10.1186/s13054-019-2650-z.
Ewan C. Goligher, Laurent J. Brochard, W. Darlene Reid, Eddy Fan, Olli Saarela, Arthur S. Slutsky. et al. Diaphragmatic myotrauma: a mediator of prolonged ventilation and poor patient outcomes in acute respiratory failure. Lancet Respir. Med. 2019. 7(1). 90-98. http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30366-7.
Robinder G. Khemani, Justin C. Hotz, Margaret J. Klein, Jeni Kwok, Caron Park, Christianne Lane, Erin Smith. et al. A Phase II randomized controlled trial for lung and diaphragm protective ventilation (Real-time Effort Driven VENTilator management). Contemporary Clinical Trials. Contemporary Clinical Trials. 2020. 88. 105893; https://doi.org/10.1016/j.cct.2019.105893.
Clément Saccheri, Elise Morawiec, Julie Delemazure, Julien Mayaux, Bruno-Pierre Dubé, Thomas Similowski et al. ICU-acquired weakness, diaphragm dysfunction and long-term outcomes of critically ill patients. Ann. Intensive Care. 2020. 10. 1. https://doi.org/10.1186/s13613-019-0618-4.
Goligher E.C., Brochard L.J., Reid W.D. et al. Diaphragmatic myotrauma: a mediator of prolonged ventilation and poor patient outcomes in acute respiratory failure. Lancet Respir. Med. 2019. 7. 90-8. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30366-7.
Knisely A.S., Leal S.M., Singer D.B. Abnormalities of diaphragmatic muscle in neonates with ventilated lungs. J. Pediatr. 1988. 113. 1074-7.
Філик О.В. Рівень транстиретину сироватки крові та динаміка співвідношення транстиретину до С-реактивного протеїну у дітей з гострою гіпоксемічною дихальною недостатністю: поширеність порушень та вплив на результати лікування. Медицина невідкладних станів. 2020. 1(104). 36-41.
Brotfain E., Schwartz A., Boniel A., Koyfman L., Boyko M., Kutz R. et al. Clinical outcome of critically ill patients with thrombocytopenia and hypophosphatemia in the early stage of sepsis. Anaesthesiology Intensive Therapy. 2016. 48(5). 294-299. ISSN 0209-1712 10.5603/AIT.a2016.0053.
Keller U. Nutritional Laboratory Markers in Malnutrition. J. Clin. Med. 2019. 8(6). 775. doi:10.3390/jcm8060775.