Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 16, №5, 2020

Адекватне знеболювання в післяопераційному періоді продовжує залишатися серйозною й актуальною медичною проблемою. Тяжка форма стійкого післяопераційного болю вражає від 2 до 10 % дорослих, які перенесли операцію [1], у всьому світі близько 235 мільйонів пацієнтів щорічно піддаються хірургічним втручанням, а це означає, що мільйони пацієнтів страждають від наслідків неадекватного знеболювання. Клінічне лікування болю після операції все ще залишається проблемою сучасної медицини, незважаючи на різке збільшення кількості наукових даних у цій галузі [2]. Частота стійкого післяопераційного болю після деяких операцій, таких як торакотомія, мастектомія, коронарне шунтування, становить від 30 до 50 % [3]. В одному з великих багатоцентрових досліджень (близько 20 000 пацієнтів хірургічних відділень Великобританії) післяопераційні больові відчуття середньої інтенсивності були відзначені в 29,7 % пацієнтів, високої інтенсивності — у 10,9 % [4]. У 2013 р. в журналі «Anesthesiology» були наведені дані проспективного когортного дослідження «Інтенсивність болю в першу добу після операції», що налічувало 50 523 пацієнтів із 105 клінік Німеччини. У дослідженні був складений рейтинг найболючіших хірургічних втручань. На перше місце за інтенсивністю післяопераційного болю вийшли акушерські та гінекологічні операції. Високі місця в рейтингу болю зай–няли ортопедичні та абдомінальні втручання, менш інтенсивний біль спостерігався в судинній хірургії та при офтальмологічних операціях. Згідно з рекомендаціями Міжнародної асоціації з вивчення болю (IASP), прийнятним вважається післяопераційний біль інтенсивністю до 3 балів у спокої і до 4 балів при активізації пацієнтів. Відповідно до сучасних уявлень про патофізіологію гострого болю, саме інтенсивність в перші 24 години після операції визначає подальшу динаміку больового синдрому й навіть потенційний ризик його хронізації. H. Gerbeshagen et al. наводять дані щодо інтенсивності болю в першу добу після операції при різних хірургічних втручаннях [5]: перше місце — відкрита резекція п’яткової кістки, відкрита міомектомія. Високі місця в рейтингу болючих операцій зайняли багато втручань, які зазвичай не розглядаються як високотравматичні (кесарів розтин, апендектомія). Однією з причин цього феномена може бути недостатня увага до цих пацієнтів у післяопераційному періоді і, отже, недостатнє знеболювання. Адекватна терапія післяопераційного болю на сьогодні розглядається як невід’ємна частина хірургічного лікування. Клінічне значення післяопераційного болю полягає в тому, що він є фактором, який індукує розвиток хірургічної стрес-відповіді — сукупності ендокринних, метаболічних і запальних процесів, які розвиваються у відповідь на хірургічну травму та призводять до зміни нормальної діяльності всіх життєво важливих функціональних систем [6]. Розвиток хронічного болю після операції є результатом недолікованого гострого післяопераційного болю [7]. Концепція мультимодальної (збалансованої) аналгезії (ММА) використовується в лікуванні після–операційного болю понад 20 років. Ця концепція передбачає, що краще комбінувати анальгетики із різними способами або ділянками дії, оскільки такі комбінації покращують аналгезію, знижують потребу в опіоїдах (так званий опіоїд-зберігаючий ефект) і, таким чином, зменшують побічні ефекти опіоїдів [8]. Так, отримані нами дані демонструють, що після ендопротезування великих суглобів та вертебрологічних операцій мультимодальна аналгезія покращує ранній післяопераційний період у пацієнтів за рахунок зниження кількості післяопераційних ускладнень та ранньої мобілізації хворих та в багатьох випадках дозволяє взагалі відмовитися від використання наркотичних анальгетиків.

Класифікація анальгетиків така: антиноцицептивні препарати, які поділяються на гіперальгетики (морфін та µ-агоністи), антигіперальгетики (парацетамол, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), глюкокортикоїди) та неантиноцицептивні, але антигіпер–альгетики (кетамін, габапентин, місцеві анестетики, клонідин, аденозин, неостигмін).

За даними дослідників із США, кількість рецептів на опіоїдні анальгетики за останні 10 років збільшилася майже на 100 млн. У 2019 році 24 % населення штату Орегон вимагали рецепти на наркотичні анальгетики [9]. Через розподіл опіоїдних рецепторів як всередині, так і за межами нервової системи опіоїдні анальгетики викликають широкий спектр побічних ефектів, включаючи дисфорію, ейфорію, седативний ефект, пригнічення дихання, запор, порушення ендокринної системи, серцево-судинні розлади (наприклад, брадикардію), судоми, нудоту, блювання, свербіж, міоз тощо. Тривале використання опіоїдної аналгезії може викликати толерантність, у деяких випадках — індуковану опіоїдами гіпералгезію, або алодинію, випадки смертельного передозування через пригнічення дихання, особливо в разі поєднання з іншими седативними засобами, такими як бензодіазепіни [10]. Опіоїди із серотонінергічною активністю, такі як трамадол, оксикодон, фентаніл, можуть викликати серотоніновий синдром при використанні з іншими агентами із серотонінергічною активністю [11]. Таким чином, одночасний прийом з іншими серотонінергічними препаратами слід проводити обережно або повністю його уникати. Чим більше опіоїдів використовується під час операції, тим більше їх використовується в післяопераційний період (так звана опіоїдна криза) і тим сильніше погіршується клінічний перебіг захворювання та пролонгується одужання. Опіоїд-індукована гіпералгезія, або опіоїд-індукована чутливість ненормального болю, яка також називається парадоксальною гіпералгезією, це явище, що пов’язане з довгостроковим використанням опіоїдів, таких як морфін, тому все більше протоколів приділяють особливу увагу зменшенню застосування опіоїдів у пері- та ранньому післяопераційному періоді. Навіть короткочасне застосування опіоїдів може призводити до розвитку стану латентної больової сенситизації та сприяти формуванню хронічного больового синдрому в майбутньому. Механізми виникнення опіоїд-індукованої гіпералгезії такі: активація центральної глутаматергічної системи, переважно через NMDA-рецептори; вивільнення спінального динорфіну; низхідне спінальне полегшення, опосередковане опіоїд-чутливими нейронами ростральної вентрамедіальної частини довгастого мозку.

Мультимодальна аналгезія — це комбінація знеболюючих засобів різних груп (опіоїди, НПЗП, парацетамол, габапентиноїди, місцеві анестетики та інші ад’юванти), її використання дозволяє знизити дозу кожного компонента і в такий спосіб мінімізувати їх побічні ефекти [12].

Агоністи альфа-2-рецепторів мають сприятливі для анестезії фармакологічні властивості (седативний ефект, гіпнотичний ефект, анксіоліз, симпатоліз і аналгезія), що робить їх придатними ад’ювантами для мультимодального режиму. Антиноцицептивний ефект виникає в результаті стимуляції α2-адренорецепторів, розташованих як у спинному мозку, так і в супраспінальних структурах. Було продемонстровано, що і клонідин, і дексмедетомідин знижують потребу в опіоїдах після операції, причому останній виявляється більш ефективним [16]. Цікаво, що антиноцицептивний ефект більш виражений порівняно з ацетамінофеном, але порівняно з кетаміном та НПЗП антиноцицептивний ефект менш виражений [14]. Обидва препарати, як відомо, негативно впливають на гемодинаміку, включаючи їх схильність викликати брадикардію і гіпотонію.

Внутрішньовенне введення мембраностабілізуючих агентів традиційно асоціювалося з їх антиаритмічною дією, оскільки блокування натрієвих каналів могло б стабілізувати клітинні мембрани й запобігти ектопічним скороченням. Як нещодавно було виявлено, той самий механізм робить великий внесок у формування нейропатичного болю. Лідокаїн, що вводиться внутрішньовенно, уже протягом багатьох років пропонувався як аналгетичний ад’ювант, проте цей підхід тільки нещодавно став популярним. Лідокаїн також має антигіпералгезуючі та протизапальні властивості. Використання внутрішньовенної інфузії лідокаїну в абдомінальній хірургії сприяє скороченню терміну перебування в лікарні, більш швидкому відновленню функції кишечника і характеризується більш низькими показниками нудоти і блювання [15].

Періопераційне застосування системних стероїдів на додаток до їх добре відомих протиблювотних властивостей сприяє зменшенню застосування опіоїдів і зниженню післяопераційного болю [16].

Механізм дії НПЗП пов’язаний із пригніченням циклооксигенази (ЦОГ) 1-го та 2-го типів, це призводить до пригнічення синтезу простагландинів і, отже, до запальної реакції. У результаті зменшується сенситизація периферичних ноцицепторів. На підставі цього НПЗП можна розглядати як препарати патогенетичної терапії гострого болю, тому вони є основними в схемах ММА. У рекомендаціях ASA щодо післяопераційного знеболювання підкреслюється, що за відсутності протипоказань усім пацієнтам слід призначати НПЗП, причому схема і вибір конкретного лікарського засобу повинні бути індивідуалізовані [17]. Післяопераційний прийом цих препаратів сприяє зниженню добового прийому морфіну [18]. Традиційно вважається, що ацетамінофен є менш ефективним для зменшення болю, а НПЗП пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч, негативним впливом на шлунково-кишковий тракт та іншими досить суперечливими і недоведеними побічними ефектами, включаючи уповільнене зрощення кісток. Парацетамол чинить болезаспокійливу та жарознижувальну дію. Парацетамол блокує ЦОГ-1 і -2 тільки в центральній нервовій системі, впливаючи на центри болю й терморегуляції. У збуджених тканинах клітинні пероксидази нейтралізують вплив парацетамолу на ЦОГ, чим пояснюється практично повна відсутність протизапального ефекту. Відсутність впливу на синтез простагландинів у периферичних тканинах обумовлена тим, що препарат не діє на водно-сольовий обмін (затримка натрію і води) та слизову оболонку травного тракту [19].

Слід зазначити, що існуючі дані також припускають, що при поєднанні парацетамолу й нестероїдних протизапальних засобів можна домогтися більш сильного знеболювання, ніж при використанні одного з цих препаратів (синергічний ефект) [20]. З урахуванням патофізіології больового синдрому НПЗП необхідно призначати за 30–40 хв до початку операції. Такий підхід дозволяє зменшити інтенсивність післяопераційного болю і реалізувати опіоїдзберігаючий ефект НПЗП.

В епідеміологічних дослідженнях було показано, що прийом целекоксибу асоційований зі зростанням ризику розвитку інфаркту міокарда в пацієнтів, які перенесли його раніше [21].

Декскетопрофен — синтетичний препарат, що за хімічною структурою є похідним пропіонової кислоти та належить до групи нестероїдних протизапальних препаратів. За своїм хімічним складом є правообертальним (S(+)) ізомером кетопрофену. Механізм дії препарату, як і інших представників групи нестероїдних протизапальних препаратів, полягає в інгібуванні ферменту циклооксигенази, яка забезпечує перетворення арахідонової кислоти у простагландини, у тому числі у вогнищі запалення. Декскетопрофен має більш виражений знеболювальний ефект порівняно з рацемічним кетопрофеном [22]. Декскетопрофен пригнічує ЦОГ-1 і ЦОГ-2, блокує синтез запальних агентів простагландинів, перешкоджає розвитку запального процесу, який викликає біль. Декскетопрофену трометамол забезпечує аналогічну аналгетичну ефективність до інгібіторів ЦОГ-2 у лікуванні гострого болю (післяопераційний біль, у тому числі в щелепно-лицевій хірургії, ниркова коліка, травми опорно-рухового апарату й дисменорея), має швидкий початок дії, добре переноситься та має опіоїд-зберігаючий ефект при мультимодальному режимі [23]. Застосування декскетопрофену (Декспро) перед оперативним втручанням дозволяє знизити інтраопераційне споживання фентанілу: 3 ампули на операцію зі штучним кровообігом тривалістю 4,5 години. Використання на початку анестезії Декспро допомагає повністю убезпечити й перервати патологічний каскад, на який не впливають препарати традиційної аналгезії. При артроскопічній хірургії плеча час сенсорної блокади був значно більшим у групі пацієнтів із застосуванням Декспро [24]. У торакальній хірургії використання в pre-emptive режимі внутрішньовенного декскетопрофену в дозі 50 мг і епідурального введення левобупівакаїну запобігало формуванню хронічного післяопераційного болю в місці розрізу [25]. Склад та інструкція повністю відповідають оригінальному препарату. ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця» інформує про те, що лікарський засіб Декспро є генеричним лікарським засобом, ефективність та безпека якого підтверджені відповідно до вимог Настанови СТ-Н МОЗУ 42-7.2:2018 «Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності». Так, для лікарського засобу Декспро, розчин для ін’єкцій, 50 мг/2 мл, доведено його біоеквівалентність оригінальному лікарському засобу Дексалгін ін’єкт виробництва «А. Менаріні Мануфактурінг Логістікс енд Сервісес С.р.Л.» (Італія) шляхом доведення фармацевтичної еквівалентності.

Таким чином, застосування препарату Декспро у складі мультимодальної аналгезії дозволяє досягти вираженого аналгезуючого ефекту, зменшити потребу в застосуванні наркотичних анальгетиків при збереженні економічної ефективності лікування, сприяє профілактиці розвитку хронічного больового синдрому.

Одним із найбільш важливих компонентів ERAS-протоколів (Enhanced recovery after surgery) є мультимодальна аналгезія. Згідно з науковими даними, зокрема протоколами ERAS, недостатнє знеболювання пацієнта є самостійним негативним фактором, що погіршує прогноз хворих. Крім того, гострий біль, який недостатньо купірується, переходить у хронічний. Так, наприклад, збільшення тривалості епізоду больового синдрому на 10 % в першу добу після операції асоційоване з підвищенням на 30 % ризику формування хронічного болю через рік. ERAS являє собою мультимодальний підхід до ведення періопераційного періоду та включає передопераційне навчання пацієнта та фізичні вправи, мультимодальне періопераційне знеболювання, малоінвазивні хірургічні техніки, мінімізацію крововтрати за рахунок введення транексамової кислоти, корекцію нутритивного статусу та ранню мобілізацію пацієнта. Кінцевими результатами впровадження більшість авторів бачить зниження потреби в опіоїдах, післяопераційної нудоти, блювання та сонливості, скорочення ліжко-дня [26] та підвищення задоволеності пацієнта [27].

Таким чином, програма прискореного одужання має на меті вдосконалення принципів післяопераційного знеболювання, в тому числі з включенням нових лікарських засобів. Оптимальним є мультимодальний підхід при профілактиці й лікуванні післяопераційного болю. У пацієнтів хірургічного профілю в періопераційному та ранньому післяопераційному періоді застосування декскетопрофену (Декспро) сприяє швидкому та ефективному знеболюванню, що запобігає розвитку хронізації післяопераційного болю, а головне — розвитку опіоїдної гіпералгезії, що покращує клінічний стан хворого та сприяє ранній мобілізації.

Конфлікт інтересів. Матеріал підготовлений за підтримки ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».