Мобильная версия

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 16, №5, 2020

Раціональна фармакологічна профілактика беміпарином венозного тромбоемболізму у хворих онкологічного профілю

Авторы: Черній В.І.(1), Смірнова Н.М.(2), Єгоров О.О.(2), Колганова К.О.(2), Босько І.Л.(2)
(1) — ДНУ «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» ДУС, м. Київ, Україна
(2) — Донецький національний медичний університет МОЗ України, м. Лиман, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. В онкологічних хворих спостерігається багаторазове збільшення ризику виникнення венозного тромбоемболізму порівняно з неонкологічними хворими. Мета дослідження: оцінити ефективність і безпеку застосування беміпарину для профілактики венозного тромбоемболізму в деяких галузях оперативної онкології. Матеріали та методи. Пропонується проведення в періопераційному періоді профілактичної антикоагулянтної терапії із застосуванням низькомолекулярного гепарину — беміпарину (препарат Цибор) у пацієнтів онкологічного профілю за запропонованою авторами схемою. Дослідження проведені у хворих, оперованих з приводу раку щитоподібної залози, раку легенів, раку печінки. Застосування беміпарину згідно з рекомендаціями фірми-виробника (за 2 години до оперативного втручання, через 6 годин після операції) призводило до значного посилення інтраопераційної кровоточивості, розвитку масивних гематом у ділянці післяопераційної рани. Для оцінки ефективності режиму введення беміпарину було зроблено дослідження анти-Ха активності гепарину плазми. Результати. Встановлено, що при введенні беміпарину в дозі 2500 МО (при середньому ризику венозного тромбоемболізму) і в дозі 3500 МО (при високому й дуже високому ризику венозного тромбоемболізму за шкалою J. Caprini et al.) підшкірно за 12 годин до операції ми спостерігали зміщення анти-Ха активності гепарину плазми крові пацієнтів під час і після операції в профілактичну ділянку (0,1–0,3 од/мл). Доведено, що застосування транексамової кислоти не приводить до зниження ефективності беміпарину. Значення анти-Ха активності гепарину плазми крові пацієнтів залишаються в межах профілактичного діапазону (0,1–0,3 од/мл) протягом оперативного втручання. Висновки. Для проведення ефективної і безпечної періопераційної антитромботичної профілактики в онкологічних хворих доцільне використання низькомолекулярного гепарину (беміпарину). При високому ризику інтраопераційної кровотечі рекомендується фармакологічна профілактика венозного тромбоемболізму беміпарином із передопераційним стартом за 12 год у поєднанні з передопераційним (за 20–40 хв) введенням транексамової кислоти.

Актуальность. У онкологических больных наблюдается многократное увеличение риска возникновения венозного тромбоэмболизма по сравнению с неонкологическими больными. Цель исследования: оценить эффективность и безопасность применения бемипарина для профилактики венозного тромбоэмболизма в некоторых областях оперативной онкологии. Материалы и методы. Предлагается проведение в периоперационном периоде профилактической антикоагулянтной терапии с применением низкомолекулярного гепарина — бемипарина (препарат Цибор) у пациентов онкологического профиля по предложенной авторами схеме. Исследования проведены у больных, оперированных по поводу рака щитовидной железы, рака легких, рака печени. Применение бемипарина в соответствии с рекомендациями фирмы-изготовителя (за 2 часа до оперативного вмешательства, через 6 часов после операции) приводило к усилению интраоперационной кровоточивости, развитию массивных гематом в области послеоперационной раны. Для оценки эффективности режима введения бемипарина было предпринято исследование анти-Ха активности гепарина плазмы. Результаты. Установлено, что при введении бемипарина в дозе 2500 МЕ (при среднем уровне риска венозного тромбоэмболизма) и в дозе 3500 МЕ (при высоком и очень высоком риске венозного тромбоэмболизма по шкале J. Caprini et al.) подкожно за 12 часов до операции мы наблюдали смещение анти-Ха активности гепарина плазмы крови пациентов во время и после операции в профилактическую область (0,1–0,3 ед/мл). Доказано, что применение транексамовой кислоты не приводит к снижению эффективности бемипарина. Значения анти-Ха активности гепарина плазмы крови пациентов остаются в рамках профилактического диапазона (0,1–0,3 ед/мл) в течение оперативного вмешательства. Выводы. Для проведения эффективной и безопасной периоперационной антитромботической профилактики у онкологических больных целесообразно использование низкомолекулярного гепарина (бемипарин). При высоком риске интраоперационного кровотечения рекомендуется фармакологическая профилактика венозного тромбоэмболизма бемипарином с предоперационным стартом за 12 ч в сочетании с предоперационным (за 20–40 мин) введением транексамовой кислоты.

Background. In cancer patients, there is a multiple increase in the risk of venous thromboembolism compared with non-cancer patients. The purpose was to evaluate the effectiveness and safety of bemiparin for the prevention of venous thromboembolism in some areas of surgical oncology. Materials and methods. In the perioperative period, it is proposed to carry out prophylactic anticoagulant therapy using low molecular weight heparin — bemiparin (Zibor) in cancer patients according to the scheme proposed by the authors. Studies were conducted in patients operated for thyroid cancer, lung cancer, and liver cancer. The use of bemiparin in accordance with the manufacturer’s recommendations (2 hours before surgery, 6 hours after surgery) led to increased intraoperative bleeding, the development of massive hematomas in the area of the postoperative wound. To evaluate the effectiveness of the regimen of bemiparin administration, the anti-Xa plasma heparin activity study was undertaken. Results. It was found that with the introduction of bemiparin at a dose of 2,500 IU (with an average risk of venous thromboembolism) and at a dose of 3,500 IU (with a high and a very high risk of venous thromboembolism according to the J. Caprini et al. score) subcutaneously 12 hours before surgery, we observed a shift of the anti-Xa activity of heparin in the blood plasma of patients during and after surgery in the prophylactic range (0.1–0.3 units/ml). It has been proven that the use of tranexamic acid does not reduce the effectiveness of bemiparin. The anti-Xa activity of the blood plasma heparin in patients remains within the prophylactic range (0.1–0.3 units/ml) during surgery. Conclusions. For the implementation of effective and safe perioperative antithrombotic prophylaxis in cancer patients, the use of low molecular weight heparin (bemiparin) is advisable. With a high risk of intraoperative bleeding, pharmacological prophylaxis of venous thromboembolism using bemiparin with a preoperative start for 12 hours in combination with preoperative (for 20–40 minutes) administration of tranexamic acid is recommended.

Ключевые слова

венозний тромбоемболізм; онкологічні хворі; профілактика; низькомолекулярний гепарин

венозный тромбоэмболизм; онкологические больные; профилактика; низкомолекулярный гепарин

venous thromboembolism; cancer patients; prevention; low molecular weight heparin

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0586.16.5.2020.212223

Вступ

Тромбопрофілактика в онкології залишається актуальною проблемою. За даними Міністерства охорони здоров’я України, за відсутності профілактики частота об’єктивно підтвердженого госпітального тромбозу глибоких вен досягає 40 % у загальній хірургії і 60 % в ортопедії. Близько чверті тромбів глибоких вен є небезпечними, як причина тромбоемболії легеневої артерії, яка, у свою чергу, є причиною до 10 % летальних випадків у хірургічних стаціонарах.

Зв’язок між злоякісним процесом і венозним тромбозом відомий з XIX століття. В онкологічних хворих спостерігається багаторазове збільшення ризику виникнення венозного тромбоемболізму (ВТЕ) порівняно з неонкологічними хворими. Наявність злоякісної пухлини може розцінюватися як незалежний предиктор високого ризику розвитку тромботичних ускладнень.

Існує багато систем стратифікації ризику тромботичних ускладнень. У даний час найбільш поширена оцінка за шкалою по J. Caprini еt al., що може бути використана і в хірургії, і в терапії.

Мета дослідження: оцінити ефективність і безпеку застосування беміпарину для профілактики венозного тромбоемболізму в деяких галузях оперативної онкології.

Матеріали та методи

Пропонується проведення в періопераційному періоді профілактичної антикоагулянтної терапії із застосуванням низькомолекулярного гепарину (НМГ) — беміпарину (препарат Цибор) у пацієнтів онкологічного профілю за запропонованою авторами схемою.

У хворих, оперованих із приводу раку щитоподібної залози (тиреоїдектомія, гемітиреоїдектомія), без вихідних змін на коагулограмі застосування беміпарину згідно з рекомендаціями фірми-виробника (за 2 години до оперативного втручання) призводило до значного посилення інтраопераційної кровоточивості й було негативно оцінене оперуючими хірургами [1].

Застосування за рекомендованою виробником схемою післяопераційного старту тромбопрофілактики — через 6 годин після операції — також дало негативний результат: у 3 хворих із 4 розвинулися масивні гематоми в ділянці післяопераційної рани [1].

Активність НМГ стосовно Ха-фактора згортання зберігається через 12 годин після підшкірного введення, у той час як дія на тромбін є набагато коротшою і досягає максимуму через 3 години після введення. Завдяки найбільш тривалому періоду напіввиведення серед усіх низькомолекулярних гепаринів беміпарин демонструє найбільший вплив на Ха-фактор через 12 годин після введення порівняно з іншими НМГ [2].

Одним із напрямків зменшення інтраопераційної кровоточивості, у тому числі на тлі фармакологічної профілактики венозного тромбоемболізму НМГ, є застосування як інгібітору фібринолізу транексамової кислоти [3].

На підставі цих даних, наказу № 329 («Профілактика тромботичних ускладнень у хірургії, ортопедії і травматології, акушерстві та гінекології»), а також з урахуванням усіх переваг передопераційного старту фармакологічної тромбопрофілактики було запропоновано починати введення беміпарину за 12 годин до планового оперативного втручання з наступним продовженням терапії через 8–12 годин після операції. При високому ризику інтраопераційної кровотечі застосовується передопераційне (за 20–40 хв) введення транексамової кислоти (сангера) 10 мг/кг в/в.

Для оцінки ефективності даного режиму введення беміпарину було зроблено дослідження анти-Ха активності гепарину плазми як критерію ефективності дії беміпарину при старті за 12 годин до операції в декількох групах онкологічних хворих.

Результати та обговорення

Перша група онкологічних пацієнтів — хворі, які були оперовані з приводу раку щитоподібної залози. Дослідження проводилося в Донецькому обласному територіальному медичному об’єднанні (ДОКТМО) з 2009 по 2011 рік. У дослідження були включені 20 пацієнтів, оперованих із приводу раку щитоподібної залози, без тяжкої супутньої патології (фізичний статус за ASA від 1 до 3). Вік пацієнтів коливався в діапазоні від 32 до 75 років, із них чоловіків — 1, жінок — 19. Обсяг оперативного втручання — від субтотальної резекції щитоподібної залози до тиреоїдектомії. Усі хворі мали середній ступінь ризику венозного тромбоемболізму за J. Caprini еt al. Анестезіологічне забезпечення в усіх пацієнтів — інгаляційна анестезія севофлюраном з інтубацією трахеї і штучною вентиляцією легенів.

При введенні беміпарину в дозі 2500 МО підшкірно за 12 годин до операції ми спостерігали зміщення анти-Ха активності гепарину плазми крові пацієнтів під час і після операції в профілактичну ділянку (0,1–0,3 од/мл). До операції — 0,027 (0–0,1) од/мл [медіана (І квартиль, ІІІ квартиль)], під час операції — 0,12 (0,08–0,19) од/мл, вранці після операції — 0,13 (0,11–0,23) од/мл. При цьому анти-Ха активність гепарину плазми крові хворих була статистично значимо вища, ніж до введення препарату [2].

Друга група онкологічних пацієнтів — хворі, оперовані з приводу раку легенів. Дослідження проводилося в ДОКТМО з 2010 по 2014 рік. У дослідження були включені 44 пацієнти з раком легенів без тяжкої супутньої патології (фізичний статус за ASA від 1 до 3). Вік пацієнтів — від 35 до 72 років, з них чоловіків — 31, жінок — 13. Обсяг оперативного втручання — лобектомія або пульмонектомія. Анестезіологічне забезпечення в усіх пацієнтів — комбінована інгаляційна анестезія севофлюраном або тотальна внутрішньовенна анестезія з інтубацією трахеї і ШВЛ [4].

У першу підгрупу увійшли 14 пацієнтів із помірним ризиком розвитку ВТЕ, яким не проводилася медикаментозна профілактика. Застосовувалося еластичне бинтування нижніх кінцівок, більш раннє розширення рухового режиму.

У другу підгрупу увійшли 10 осіб із помірним ризиком розвитку ВТЕ, яким проводилася медикаментозна профілактика беміпарином за такою схемою: 0,2 мл (2500 МО анти-Ха активності) підшкірно за 12 годин до операції. Надалі — 1 раз на 24 години до повного відновлення активності хворого (зазвичай 5–7 днів).

У першій підгрупі пацієнтів інтраопераційна анти-Ха активність гепарину плазми крові становила 0,01 (0–0,07) од/мл. У другій підгрупі — 0,12 (0,08–0,19) од/мл. Профілактичний діапазон — 0,1–0,3 од/мл.

Ці дані показують ефективність застосування беміпарину за 12 годин до операції у хворих, оперованих із приводу раку легенів [4].

У післяопераційному періоді в пацієнтів, які отримували середні профілактичні дози беміпарину, анти-Ха активність гепарину плазми крові також залишалася в профілактичному діапазоні: на 3-тю добу — 0,13 (0,11–0,18) од/мл, на 5-ту добу — 0,15 (0,15–0,16) од/мл.

Третя група онкологічних пацієнтів — хворі, оперовані з приводу раку печінки. Дослідження проводилося в Донецькому обласному протипухлинному центрі у 2010–2014 роках. У дослідження були включені 30 пацієнтів із раком печінки без тяжкої супутньої патології (фізичний статус за ASA від 1 до 3). Вік пацієнтів — від 24 до 77 років, із них чоловіків — 25, жінок — 5. Обсяг оперативного втручання — від резекції частки печінки до гемігепатектомії. Анестезіологічне забезпечення в усіх пацієнтів — поєднана анестезія із застосуванням грудної епідуральної анестезії і тотальної внутрішньовенної анестезії пропофолом з інтубацією трахеї і ШВЛ [5].

При введенні беміпарину в дозі 2500 МО підшкірно за 12 годин до операції ми спостерігали статистично значуще зміщення анти-Ха активності гепарину плазми крові пацієнтів під час і після операції в профілактичну ділянку: інтраопераційно — 0,27 (0,2–0,3) од/мл, на 5-ту добу після операції — 0,3 (0,2–0,4) од/мл, на 7-му добу після операції — 0,27 (0,12–0,3) од/мл [5].

Для вивчення взаємного впливу НМГ і транексамової кислоти були обстежені ще дві групи онкопульмонологічних хворих [3, 4].

У першу групу ввійшов 21 пацієнт із помірним і високим ризиком розвитку ВТЕ (за Caprini et al.), цим хворим проводилася механічна (еластичне бинтування нижніх кінцівок) і фармакологічна профілактика ВТЕ (низькими або високими профілактичними дозами беміпарину відповідно). НМГ уводився за 12 годин до операції. Надалі — 1 раз на 24 години до повного відновлення активності хворого (зазвичай 5–7 днів) [6].

У другу групу ввійшли 18 пацієнтів із помірним і високим ризиком розвитку ВТЕ (за Caprini et al.), яким проводилася механічна (еластичне бинтування нижніх кінцівок) і фармакологічна профілактика ВТЕ (низькими або високими профілактичними дозами беміпарину відповідно). НМГ уводився за 12 годин до операції, як і в першій групі. Поряд з цим за 30 хв до операції вводився препарат транексамової кислоти (сангера) 10 мг/кг внутрішньовенно однократно з метою зменшення інтраопераційної крововтрати [6].

У пацієнтів групи 2, які одержували одночасно беміпарин і транексамову кислоту, час XІІа-залежного фібринолізу суттєво не відрізнялося від такого в пацієнтів групи 1, однак відразу після операції спостерігалося вірогідне зниження фібринолітичної активності (подовження часу XІІа-залежного фібринолізу) порівняно з передопераційним рівнем. До операції: група 1 — 411 ± 208 с, група 2 — 371 ± 86 с; після операції: група 1 — 435 ± 182 с, група 2 — 433 ± 135 с (у групі 2 р = 0,037 порівняно з передопераційним рівнем) [6].

Отже, беміпарин не впливає на ефективність транексамової кислоти. Для того, щоб з’ясувати вплив транексамової кислоти на ефективність беміпарину, була досліджена анти-Ха активність гепарину плазми крові в пацієнтів досліджуваних груп. До операції: група 1 — 0,250 ± 0,016 од/мл, група 2 — 0,30 ± 0,05 од/мл; після операції: група 1 — 0,220 ± 0,014 од/мл, група 2 — 0,270 ± 0,069 од/мл.

Застосування транексамової кислоти не приводить до зниження ефективності беміпарину. Значення анти-Ха активності гепарину плазми крові пацієнтів залишаються в межах профілактичного діапазону (0,1–0,3 од/мл) протягом оперативного втручання [6, 8].

У відділенні анестезіології та інтенсивної терапії ДОКТМО введений протокол тромбопрофілактики на основі оцінки ризику й рекомендацій за J. Caprini et al., а також наказу 329 і власних досліджень. Лікар-анестезіолог під час передопераційного огляду хворого визначає ступінь ризику венозного тромбоемболізму й рекомендує необхідні методи тромбопрофілактики, про що інформує лікуючого лікаря й оперуючого хірурга, а також залишає відповідний запис в історії хвороби (табл. 1).

Зважаючи на необхідність поєднання НМГ з виконанням пункції і катетеризації епідурального простору, необхідно використовувати такий алгоритм дій: пункцію і катетеризацію епідурального простору здійснювати за 12 годин до першого введення антикоагулянту (напередодні операції вранці), а видалення катетера — після закінчення 12 годин з моменту скасування призначення НМГ [7].

Висновки

1. Для проведення ефективної і безпечної періопераційної антитромботичної профілактики в онкологічних хворих доцільно використання НМГ (беміпарин) за такою схемою: перше введення профілактичної дози антикоагулянту (беміпарин 2,5 тис. ОД підшкірно) здійснювати за 12 годин до операції (напередодні ввечері).

2. Наступне введення антикоагулянту планувати через 6–12 годин після закінчення операції залежно від ступеня тромбонебезпечності/кровоточивості. Надалі призначати антикоагулянти до повної фізичної активізації пацієнта 1 раз на добу (мінімально — протягом тижня).

3. При високому ризику інтраопераційної кровотечі рекомендується фармакологічна профілактика ВТЕ беміпарином з передопераційним стартом за 12 год у поєднанні з передопераційним (за 20–40 хв) введенням транексамової кислоти (сангера) 10 мг/кг в/в. У разі наявності протипоказань до введення транексамової кислоти — післяопераційний старт тромбопрофілактики беміпарином не раніше ніж через 12 год після операції.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Список литературы

Черний В.И., Егоров А.А., Смирнова Н.Н., Егоров А.Н., Босько И.Л. Порівняння фармакодинаміки низькомолекулярних гепаринів у профілактиці венозного тромбоемболізму під час операцій з приводу раку щитоподібної залози. Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. 2011. № 1(34). С. 14-18.
Черний В.И., Смирнова Н.Н., Егоров А.А., Котлова Е.А., Босько И.Л., Егоров А.Н. Профилактика венозного тромбоэмболизма при операциях по поводу рака щитовидной железы (сравнительный анализ различных низкомолекулярных гепаринов). Украинский журнал экстремальной медицины им. Г.А. Можаева. 2013. Т. 14. № 1. С. 110-116.
Черний В.И., Смирнова Н.Н., Егоров А.Н., Егоров А.А., Котлова Е.А., Босько И.Л., Фибринолитическая анти-Ха активность плазмы крови у пациентов, подвергшихся резекции легкого. Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. 2013. № 2-д. С. 581-584.
Черний В.И., Смирнова Н.Н., Егоров А.А., Егоров А.Н., Босько И.Л. Оптимизация профилактики венозных тромбоэмболических осложнений в оперативной онкопульмонологии. Медицина неотложных состояний. 2014. № 6(61). С. 18-23.
Черний В.И., Олейников К.Н., Колганова Е.А., Бубнов C.А., Михаленко А.Г. Особенности инфузионно-трансфузионной терапии и антитромботической профилактики при обширных резекциях печени в онкохирургии. Медицина невідкладних станів. 2013. № 8 (55). С. 85-91.
Черній В.І., Колганова К.А., Фрейгофер М.В. Оптимізація анестезії та інтенсивної терапії під час великих резекцій печінки. Медицина невідкладних станів. 2016. Т. 78. № 7. С. 22-27.
Черній В.І., Колганова К.А., Фрейгофер М.В. Застосування подовженої епідуральної анестезії в періопераційному періоді при великих резекціях печінки. Медицина невідкладних станів. 2018. Т. 93. № 6. С. 34-48.
Черній В.І. Сучасна концепція інтенсивної терапії коагулопатії, що ускладнює політравму та шок. Клінічна та профілактична медицина. 2019. Т. 2. № 8. С. 23-31.