Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 16, №6, 2020
Вернуться к номеру
Місце фторхінолону левофлоксацину в лікуванні пневмонії, викликаної коронавірусом SARS-CoV-2, з точки зору сучасних рекомендацій
Авторы: Наталія Купріненко
Рубрики: Медицина неотложных состояний
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Вступ
COVID-19 є потенційно тяжкою гострою респіраторною інфекцією, що викликається коронавірусом SARS-CoV-2.
Найбільш частим ускладненням цього захворювання є вірусна пневмонія, здатна призводити до гострого респіраторного дистрес-синдрому з подальшим розвитком гострої дихальної недостатності, для лікування яких найчастіше необхідні киснева терапія і респіраторна підтримка.
За відсутності етіотропної терапії на початку пандемії, спричиненої COVID-19, зусилля дослідників були зосереджені на пошуку оптимальних підходів до лікування захворювання з використанням існуючих лікарських засобів — антибактеріальних, противірусних і протизапальних препаратів.
Етіотропним лікуванням пневмонії, особливо на госпітальному етапі, є антибактеріальна терапія. Серед груп засобів, які пропонуються для розгляду, є респіраторні фторхінолони.
Фторхінолони є синтетичними протимікробними засобами широкого спектра дії, які є хімічними похідними хіноліну, попередника хлорохіну. На особливий інтерес заслуговує той факт, що фторхінолони дають противірусний ефект щодо вірусу vaccinia, papovavirus, CMV, VZV, HSV-1, HSV-2, HCV і ВІЛ.
Якою ж є позиція провідних товариств щодо застосування антибактеріальних засобів групи фторхінолонів у лікуванні COVID-19 і зумовленої ним пневмонії?
Особливості фторхінолонів як класу антибактеріальних засобів
Фторхінолони, які належать до 6-фтор-7-піперазиніл-4-хінолонів, є синтетичними протимікробними засобами широкого спектра дії. Препарати цієї групи отримані з хінолонів із додаванням атома фтору, який приєднується до центрального кільця. Бактерицидний ефект цих сполук зумовлений дією на бактеріальну ДНК-гіразу (топоізомераза типу II) і топоізомеразу IV, що пригнічує синтез бактеріальної ДНК і приводить до розщеплення бактеріальної ДНК і швидкої загибелі бактерій. Фторхінолони є активними щодо грамнегативних і грампозитивних бактерій, анаеробів, мікобактерій та атипових збудників. Респіраторні фторхінолони левофлоксацин і моксифлоксацин посідають перше місце серед терапевтичних засобів для лікування тяжкої позалікарняної пневмонії згідно з рекомендаціями щодо її лікування.
Окрім антибактеріального впливу також вивчались і потенційні противірусні властивості даного класу препаратів. Зокрема, були проведені клінічні дослідження щодо вірусу Ебола й лихоманки денге. Цікавим також є факт, що окремі дослідження продемонстрували противірусну активність щодо вірусу коров’ячої віспи, паповавірусу, цитомегаловірусу людини, вірусу вітряної віспи, вірусу простого герпесу 1-го і 2-го типів, вірусу гепатиту С і ВІЛ.
Недавнє дослідження in silico показало, що фторхінолони ципрофлоксацин і моксифлоксацин можуть потенційно інгібувати реплікацію SARS-CoV-2, виявляючи сильнішу здатність зв’язуватися з основною протеазою, ніж хлорохін і нелфінавір, антиретровірусний препарат, який є інгібітором протеази. Показово, що фторхінолони продемонстрували численні імуномодулюючі дії, що призводять до послаблення запальної реакції за рахунок інгібування прозапальних цитокінів. Заслуговує на увагу і той факт, що респіраторні фторхінолони левофлоксацин і моксифлоксацин є препаратами вибору для лікування тяжкої негоспітальної пневмонії. Вони характеризуються сприятливими фармакокінетичними властивостями, більшою концентрацією в легеневій тканині й задовільним профілем безпеки. З огляду на їх потенційну противірусну активність та імуномодулюючі властивості, сприятливу фармакокінетику й профіль безпеки респіраторні фторхінолони розглядаються як засоби, що можуть застосовуватися при лікуванні пневмонії, асоційованої із SARS-CoV-2.
Застосування респіраторних фторхінолонів, зокрема левофлоксацину, при лікуванні негоспітальної пневмонії, не асоційованої з COVID-19
Застосування респіраторних фторхінолонів у випадку негоспітальної пневмонії є поширеною практикою і підтверджується включенням даного класу засобів до провідних міжнародних рекомендації щодо даного стану.
Згідно з рекомендаціями Американського торакального товариства (ATS), Американського товариства інфекціоністів (IDSA), Національного інституту охорони здоров’я і вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE) та рекомендаціями українських фахівців щодо лікування амбулаторних хворих на негоспітальну пневмонію респіраторний фторхінолон левофлоксацин є препаратом вибору при лікуванні негоспітальної пневмонії середнього та тяжкого ступеня в пацієнтів дорослого віку, особливо в разі наявності супутніх захворювань.
Згідно з рекомендаціями NICE щодо лікування негоспітальної пневмонії в дорослих віком від 18 років (від 16 вересня 2019 року) левофлоксацин є альтернативним антибіотиком першої лінії при лікуванні негоспітальної пневмонії тяжкого ступеня за наявності алергії на пеніцилін, при цьому слід керуватися мікробіологічними результатами та враховувати питання безпеки.
Левофлоксацин слід призначати в дозі 500 мг 2 рази/добу п/о або в/в протягом 5 днів. Перевага надається пероральному прийому, якщо тяжкість стану пацієнта не вимагає в/в введення. У разі в/в шляху введення через 48 годин слід переглянути необхідність в/в застосування й подумати про можливий перехід на п/о прийом.
Детальний огляд рекомендацій міжнародних товариств щодо ролі респіраторних фторхінолонів при лікуванні COVID-19-асоційованої пневмонії
З огляду на цей досвід і фармакологічні властивості респіраторні фторхінолони були включені до більшості світових настанов з лікування COVID-19-асоційованої пневмонії.
Рекомендації Американського товариства інфекціоністів
Рекомендації ATS та IDSA з лікування дорослих із COVID-19-пневмонію базуються на тому, що збудники, які викликають негоспітальну пневмонію, охоплюють бактерії, які зазвичай колонізують верхні дихальні шляхи та спонтанно інфікують легені під час респіраторних захворювань. Тому IDSA вважає, що при лікуванні COVID-19-пневмонії слід враховувати спектр патогенних мікроорганізмів, що включає Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Chlamydia pneumoniae та Staphylococcus aureus. Отже, рекомендації IDSA стосовно антибіотикотерапії стаціонарних пацієнтів, інфікованих COVID-19, є такими:
— для пацієнтів, інфікованих COVID-19, з низьким ризиком (як правило, тих, хто перебуває у медичних закладах загального профілю) — застосування:
- β-лактаму (наприклад, ампіцилін-сульбактаму, цефтріаксону або цефотаксиму) + макроліду (азитроміцину або кларитроміцину) або доксицикліну у вигляді комбінованої терапії АБО
- респіраторного фторхінолону (левофлоксацину або моксифлоксацину) у вигляді монотерапії;
— для пацієнтів, інфікованих COVID-19, з високим ризиком (як правило, у відділеннях інтенсивної терапії):
- комбінована терапія β-лактамом + макролідом АБО
- комбінована терапія β-лактамом + фторхінолоном.
Отже, респіраторний фторхінолон левофлоксацин є препаратом вибору при лікуванні пацієнтів з COVID-19 пневмонією.
Швидкі рекомендації щодо антибіотикотерапії COVID-19-пневмонії в дорослих пацієнтів віком понад 18 років в умовах стаціонару
У випадку негоспітальної COVID-19-пневмонії середнього або тяжкого ступеня рекомендовано проводити таку терапію пероральними антибіотиками:
— доксициклін: 200 мг у перший день, потім 100 мг 1 раз/добу;
— ко-амоксиклав: 500 мг/125 мг 3 рази/добу + кларитроміцин: 500 мг 2 рази/добу.
При COVID-19-пневмонії тяжкого ступеня й у разі неможливості призначити інші лікарські засоби або їх неефективності як терапію вибору рекомендовано:
— левофлоксацин: 500 мг 1–2 рази/добу (враховуючи питання безпеки при застосуванні фторхінолонів).
Рекомендовані варіанти в/в антибіотикотерапії при негоспітальній COVID-19-пневмонії середнього або тяжкого ступеня:
— ко-амоксиклав: 1,2 г 3 рази/добу + кларитроміцин: 500 мг 2 рази/добу;
— цефуроксим: 750 мг 3–4 рази/добу (у разі тяжкої інфекції доза збільшується до 1,5 г 3 рази/добу) + кларитроміцин: 500 мг 2 рази/добу.
При COVID-19-пневмонії тяжкого ступеня й у разі неможливості призначити інші лікарські засоби або їх неефективності як терапію вибору рекомендовано:
— левофлоксацин: 500 мг 1–2 рази/добу (враховуючи питання безпеки при застосуванні фторхінолонів).
Рекомендованими варіантами пероральної антибіотикотерапії при негоспітальній COVID-19-пневмонії середнього або тяжкого ступеня за відсутності високого ризику резистентності є такі:
— доксициклін: 200 мг у перший день, потім 100 мг 1 раз/добу;
— ко-амоксиклав: 500 мг/125 мг 3 рази/добу;
— ко-тримоксазол: 960 мг 2 рази/добу.
У разі неможливості призначити інші лікарські засоби або їх неефективності як терапію вибору рекомендовано:
— левофлоксацин: 500 мг 1–2 рази/добу (враховуючи питання безпеки при застосуванні фторхінолонів).
Рекомендованими варіантами в/в антибіотикотерапії при негоспітальній COVID-19-пневмонії тяжкого ступеня (наприклад, за наявності симптомів сепсису або ШВЛ-асоційованої пневмонії) або за наявності високого ризику резистентності є такі:
— піперацилін з тазобактамом: 4,5 г 3 рази/добу (у разі тяжкої інфекції кратність введення збільшується до 4 разів/добу);
— цефтазидим: 2 г 3 рази/добу.
У разі неможливості призначити інші лікарські засоби або їх неефективності як терапію вибору рекомендовано:
— левофлоксацин: 500 мг 1–2 рази/добу (у разі тяжкої інфекції дозволяється застосовувати вищу дозу, враховуючи при цьому питання безпеки при застосуванні фторхінолонів).
Як бачимо з рекомендацій щодо лікування COVID-19-пневмонії у дорослих пацієнтів в умовах стаціонару, левофлоксацин є препаратом вибору при лікуванні COVID-19-пневмонії середнього та тяжкого ступеня у п/о та в/в формі введення, особливо в разі тяжкої ШВЛ-асоційованої пневмонії та неможливості призначити інші лікарські засоби або їх неефективності.
Рекомендації українських фахівців щодо пневмонії, викликаної SARS-CoV-2
Ще з початку пандемії COVID-19 українські фахівці та МОЗ України говорили про необхідність створення національного протоколу щодо лікування COVID-19. І такий протокол був упроваджений.
Згідно з Наказом Міністерства охорони здоров’я України № 2116 від 17.09.2020 рекомендується така схема лікування негоспітальної пневмонії у хворих на COVID-19:
— при лікуванні негоспітальної COVID-19-пневмонії:
- легкого та середньотяжкого ступеня: респіраторні фторхінолони (левофлоксацин або моксифлоксацин) є препаратами вибору у випадку алергії на бета-лактами;
- тяжкого перебігу: респіраторні фторхінолони (левофлоксацин або моксифлоксацин) є препаратами вибору та призначаються у вигляді монотерапії або в комбінації з цефалоспоринами III покоління.
— При лікуванні нозокоміальної COVID-19-пневмонії: респіраторні фторхінолони (левофлоксацин або моксифлоксацин) є препаратами вибору у вигляді монотерапії або в комбінації з цефалоспоринами III покоління.
Отже, згідно з національним протоколом, респіраторний фторхінолон левофлоксацин у вигляді монотерапії або в комбінації з цефалоспоринами III покоління є препаратом вибору при лікуванні як негоспітальної, так і нозокоміальної пневмонії середнього та тяжкого ступеня, зокрема у випадку алергії на бета-лактами та при дуже тяжкому перебігу пневмонії.
У свою чергу, провідні фахівці ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського НАМН України» та Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України розробили схему антибактеріальної терапії хворих на SARS-CoV-2-негоспітальну пневмонію в умовах стаціонару, згідно з якою респіраторний фторхінолон левофлоксацин є препаратом вибору при лікуванні негоспітальної SARS-CoV-2-пневмонії тяжкого ступеня за наявності факторів ризику інфікування P.aeruginosa, а також є альтернативним варіантом терапії негоспітальної SARS-CoV-2-пневмонії середнього та тяжкого ступеня (табл. 1).
/23.jpg)
Дозування левофлоксацину
ATS рекомендує призначати левофлоксацин у добовій дозі 750 мг однократно.
Комітет NICE рекомендує дотримуватися добової дози левофлоксацину у 500 мг. Ці дані засновані на порівняльному дослідженні двох доз левофлоксацину: 500 мг 1 раз/добу та 750 мг 1 раз/добу (Zhao та співавт., 2016 рік), у результаті якого левофлоксацин у добовій дозі 500 мг продемонстрував не меншу ефективність, ніж у дозі 750 мг.
Ефективність левофлоксацину
У рекомендаціях NICE наведені дані про дослідження клінічної ефективності левофлоксацину в багатьох клінічних випробуваннях.
Зокрема, серед пацієнтів із негоспітальною пневмонією легкого ступеня тяжкості проводили порівняння клінічної ефективності левофлоксацину й азитроміцину (Pakhale та співавт., 2014) і левофлоксацину порівняно з цефтріаксоном + азитроміцином (Raz-Pasteur та співавт., 2015). Тривалість курсу лікування становила від 7 до 14 днів. Відмінностей у клінічній ефективності зазначених препаратів виявлено не було.
Серед пацієнтів із негоспітальною пневмонією середнього та тяжкого ступеня проводили порівняння клінічної ефективності левофлоксацину й тигецикліну (Nemeth та співавт., 2015), левофлоксацину й доксицикліну (Nemeth та співавт., 2015) і моксифлоксацину й левофлоксацину (Yuan та співавт., 2012). Тривалість курсу лікування становила від 7 до 14 днів. Відмінностей у клінічній ефективності зазначених препаратів виявлено не було.
Що стосується інших порівнянь антибіотиків у дорослих пацієнтів із негоспітальною пневмонією середнього або тяжкого ступеня, то спостерігались певні відмінності в деяких результатах ефективності. Зокрема, при порівнянні фторхінолону (левофлоксацину або моксифлоксацину) з бета-лактамним антибіотиком і макролідом не спостерігалося статистично значущих відмінностей у смертності чи мікробіологічній активності, але клінічна ефективність була вірогідно нижчою при застосуванні фторхінолону (окрім випадків пневмококової пневмонії в дорослих пацієнтів, у яких ця відмінність не була статистично значущою; Raz-Pasteur та співавт., 2015).
Комітет NICE надає докази того, що монотерапія фторхінолоном (левофлоксацином або моксифлоксацином) була настільки ж ефективною, як і комбінована терапія бета-лактамом + двокомпонентна терапія макролідами в пацієнтів із пневмонією середнього та тяжкого ступеня.
Серед дітей і дорослих пацієнтів молодого віку, хворих на негоспітальну пневмонію тяжкого та дуже тяжкого ступеня, проводилося порівняння левофлоксацину з бета-лактамними антибіотиками (ко-амоксиклавом або цефтріаксоном) (дослідження Lodha та співавт., 2013). Тривалість курсу становила від 3 до 10 днів. Статистично значущих відмінностей у клінічній ефективності зазначених препаратів виявлено не було.
Комітет NICE надає докази того, що в дорослих із негоспітальною пневмонією середнього та тяжкого ступеня левофлоксацин має клінічну ефективність, яка є аналогічною доксицикліну. Однак дані про доксициклін були взяті лише з одного невеликого дослідження, тому доказів щодо порівняння цих двох препаратів недостатньо.
Безпека терапії левофлоксацином
Щодо питань безпеки, пов’язаних із застосуванням фторхінолонів, слід враховувати дані Управління з контролю лікарських засобів і виробів медичного призначення Великої Британії (MHRA), згідно з яким є повідомлення про дуже рідкісні випадки потенційно тривалих або необоротних побічних ефектів фторхінолонів на опорно-руховий апарат і нервову систему, які навіть приводили до інвалідизації. Ці попередження включають: припинення лікування при перших ознаках серйозної побічної реакції (наприклад, розвитку тендиніту й розриву сухожиль), призначення препаратів з особливою обережністю людям, старшим від 60 років, та уникнення спільного введення фторхінолонів із кортикостероїдами (березень 2019 року).
Загалом побічні ефекти антибіотиків були подібними, хоча спостерігалися деякі відмінності. Так, у дослідженні Pakhale та співавт. (2014) у дорослих пацієнтів із негоспітальною пневмонією низького ступеня тяжкості побічні ефекти були значно вищими в азитроміцину порівняно з левофлоксацином (19,9 % порівняно з 12,3 %).
Комітет NICE відзначив такі проблеми безпеки при застосуванні фторхінолонів, як пошкодження сухожилків та аневризма аорти, а також зазначив, що ліцензія на даний клас препаратів повинна обмежуватися негоспітальною пневмонією, і погодився, що фторхінолони слід застосовувати лише в разі неможливості призначення інших лікарських засобів або їх неефективності.
Згідно з Наказом Міністерства охорони здоров’я України № 2116 від 17.09.2020 «Про внесення змін до протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)», у пацієнтів, які отримували пероральні антикоагулянти в поєднанні з антибактеріальними препаратами, у тому числі з фторхінолонами, макролідами й деякими цефалоспоринами, відзначалися численні випадки підвищення антикоагулянтної активності. Факторами ризику є інфекційні захворювання (і супутній запальний процес), вік і загальний стан пацієнта. У зв’язку з цими обставинами складно оцінити, чи спричиняє інфікування або лікування відхилення показника міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Як застережний захід можливий більш частий моніторинг МНВ. У разі необхідності слід провести належне коригування дози перорального коагулянту.
Отже, при призначенні фторхінолонів слід ретельно зважувати співвідношення користі й ризиків.
Висновки
Респіраторні фторхінолони характеризуються сприятливими фармакокінетичними властивостями: вони накопичуються в значно вищих концентраціях у легеневій тканині порівняно з сироваткою і мають задовільний профіль безпеки.
З огляду на це респіраторні фторхінолони, зокрема левофлоксацин, є лікарськими засобами, що посідають важливе місце в лікуванні негоспітальної пневмонії, асоційованої із SARS-CoV-2. А у випадку тяжкого перебігу вони є препаратами вибору першої лінії терапії згідно з міжнародними та національними клінічними рекомендаціями щодо її лікування.
Список литературы
- Metlay J.P., Waterer G.W., Long A.C., Anzueto A., Brozek J., Crothers K., Cooley L.A., Dean N.C., Fine M.J., Flanders S.A., Griffin M.R., Metersky M.L., Musher D.M., Restrepo M.I., Whitney C.G. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. 7. 45-67.
- Karampelaa І., Dalamaga М. Чи можуть респіраторні фторхінолони, левофлоксацин та моксифлоксацин бути корисним у якості допоміжних засобів лікування при COVID-19? Архіви медичних досліджень. 2020.
- Швидкі рекомендації з лікування COVID-19: антибіотикотерапія при пневмонії у дорослих в умовах стаціонару: Рекомендації NICE, 1 травня 2020 року. www.nice.org.uk/guidance/ng173.
- Негоспітальна пневмонія: призначення антимікробних препаратів: Рекомендації NICE. 16 вересня 2019 року. www.nice.org.uk/guidance/ng138.
- Metlay J.P., Waterer G.W. Treatment of Community-Acqui-red Pneumonia During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic. Annals of Internal Medicine. 173. 4. 304-305.
- Фещенко Ю.І., Дзюблик О.Я., Дзюблик Я.О., Пилипенко М.М., Боророва О.Л. Негоспітальна пневмонія, асоційована з Сovid-19: погляд на лікування. Український пульмонологічний журнал. 2020. № 2.
- Наказ Міністерства охорони здоров’я України № 2116 від 17.09.2020 «Про внесення змін до протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)». https://zakon.rada.gov.ua/rada/show/v2116282-20#Text.