Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 16, №8, 2020

Вернуться к номеру

Синдром стійкого запалення, імуносупресії та катаболізму: механізми саркопенії і шляхи корекції

Синдром стійкого запалення, імуносупресії та катаболізму: механізми саркопенії і шляхи корекції

Авторы: Чуклін С.М., Чуклін С.С., Шершень Г.В.
Львівська обласна клінічна лікарня, м. Львів, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Завдяки прогресу в галузі інтенсивної терапії багато пацієнтів із тяжкою патологією виписуються з відділень інтенсивної терапії. Проте у частини хворих зберігається тривале, слабкого ступеня запалення, відновлення є затяжним, розвивається хронічний критичний стан. Крім того, у деяких пацієнтів поряд зі стійким запаленням виникають імуносупресія та катаболізм. У 2012 році цей стан був виділений в окремий синдром, який може спостерігатися після тяжкої травми й опіків, сепсису, некротичного панкреатиту. Одним із провідних клінічних проявів при цьому є значна втрата м’язової маси тіла, що погано піддається корекції. При використанні літератури з бази MedLine описано сучасні уявлення про механізми саркопенії при синдромі стійкого запалення, імуносупресії та катаболізму і можливі шляхи оптимальної анаболічної підтримки.

Благодаря прогрессу в области интенсивной терапии многие пациенты с тяжелой патологией выписываются из отделений интенсивной терапии. Однако у части больных сохраняется длительное слабой степени воспаление, восстановление является затяжным, и у них развивается хроническое критическое состояние. Кроме того, у некоторых пациентов наряду с устойчивым воспалением возникают иммуносупрессия и катаболизм. В 2012 году это состояние было выделено в отдельный синдром, который может наблюдаться после тяжелой травмы и ожогов, сепсиса, некротического панкреатита. Один из ведущих клинических проявлений при этом — значительная потеря мышечной массы тела, плохо поддающаяся коррекции. При использовании литературы из базы MedLine описываются современные представления о механизмах саркопении при синдроме устойчивого воспаления, иммуносупрессии и катаболизма и возможные пути оптимальной анаболической поддержки.

Due to advances in intensive care, many patients with severe pathology are discharged from intensive care units. However, prolonged mild degree inflammation persists in some patients, recovery is protracted, and chronic critical illness develops in them. In addition, persistent inflammation, immunosuppression and catabolism arise. In 2012, this condition was identified as a separate syndrome, which can be observed after severe trauma and burns, sepsis, necrotizing pancreatitis. Significant loss of muscle mass that is difficult to correct is one of the leading clinical manifestations in this case. Using literature from the MEDLINE database, modern ideas about the mechanisms of sarcopenia in the persistent inflammation, immunosuppression and catabolism syndrome and possible ways of optimal anabolic support are described.


Ключевые слова

саркопенія; запалення; катаболізм; харчова підтримка

саркопения; воспаление; катаболизм; пищевая поддержка

sarcopenia; inflammation; catabolism; nutrition

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0586.16.7-8.2020.223712

Вступ

Провідною причиною ранньої смерті при тяжких запальних станах (сепсис, тяжка травма й опіки, некротичний панкреатит) у хірургічних хворих є розвиток поліорганної дисфункції (ПОД). З патофізіологічної точки зору при одночасному існуванні синдрому системної запальної відповіді (SIRS — systemic inflammatory response syndrom) і компенсаторного протизапального синдрому (CARS — compensatory antiinflammatory response syndrome) SIRS виходить з-під контролю, що призводить до ПОД із траєкторією фульмінантної смерті. Проте сучасні досягнення інтенсивної терапії дають можливість запобігти такому погіршенню; багато пацієнтів швидко одужують і досягають імунного гомеостазу [1]. На жаль, у частини хворих розвивається хронічний критичний стан (ХКС), який характеризується тривалим перебуванням у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) (> 14 днів) і слабкою дисфункцією органів (особливо нирок) [2]. У цих осіб після ВІТ розвивається новий синдром, який проявляється: а) стійким запаленням (підвищений рівень С-реактивного білка і збільшена концентрація запальних цитокінів — інтерлейкіну-6 та інтерлейкіну-8 із розмноженням мієлоїдних супресорних клітин (МСК); б) імуносупресією (зниження загального числа лімфоцитів і підвищений рівень sPDL-1 (soluble programmed death ligand-1); в) катаболізмом білка (низький рівень альбуміну в сироватці крові, високе відношення сечового 3-метилгістидину до креатиніну) з виснаженням м’язів [1, 3]. Цей стан стали називати синдромом стійкого запалення, імуносупресії та катаболізму (ССЗІК) [4]. Клінічно він характеризується рецидивуючим запаленням (наприклад, повторними операціями після контролю за пошкодженнями, внутрішньолікарняними інфекціями, реактивацією латентної вірусної інфекції), різкою втратою м’язової маси (ММ) тіла, незважаючи на оптимальну харчову підтримку, поганим загоєнням ран і пролежнями. Ці пацієнти (особливо літні люди), як правило, надходять до довготермінових закладів медичної допомоги зі значними когнітивними та функціональними порушеннями, з яких вони рідко повністю реабілітуються. 
Стійкий слабкий запальний та катаболічний стан під час ССЗІК [5] може призвести до кахексії, за якої поточні втручання не є ефективними, а оборотний процес часто неможливий. Незважаючи на отримання харчової підтримки, що відповідає рекомендаціям харчування критичних хворих ASPEN/SCCM (American Society for Parenteral and Enteral Nutrition/Society of Critical Care Medicine), пацієнти у ХКС не в змозі досягти імунометаболічного гомеостазу (відображений підвищеним GLP-1 — glucagon-like peptide-1) та переходять у хронічний голодуючий стан із поганими довготривалими наслідками. Тому їм потрібні поліпшені допоміжні засоби для зменшення запалення низького ступеня і сприяння анаболізму.
На сьогодні немає літературних відомостей про корекцію підвищеного катаболізму у пацієнтів із ССЗІК. Проте існує три патологічних стани, що мають перебіг, подібний до ССЗІК, у поєднанні зі станом персистуючого запалення: 1) саркопенія старіння; 2) великі опіки; 3) ракова кахексія. З огляду на ці три стани можна намагатися зробити висновки щодо адекватної/оптимальної харчової підтримки при ССЗІК. 

М’язове виснаження та його механізми

Питання, що виникає в результаті спостереження постійної слабкості при ХКС, полягає в тому, чи здатний м’яз відновитися після первинного метаболічного удару під час госпіталізації у ВІТ. Довгий час було визнано, що втрата ММ тіла у пацієнтів із тривалим перебуванням в умовах інтенсивної терапії є драматичною. Зокрема, D. Monk зі співавт. cпостерігали за критично постраждалими пацієнтами протягом 25 днів у ВІТ і визнали, що, незважаючи на ранній позитивний калорійний і азотистий баланс, у хворих було обов’язкове зниження маси тіла на 16 %, а надмірне введення харчових субстратів було перетворено на жир. Ця значна втрата маси тіла була підтверджена Z. Putuchheary зі співавт., які здійснювали біопсію м’язів та серійний ультразвук для оцінки площі поперечного перерізу прямого м’яза стегна протягом перших 10 днів перебування у ВІТ [7]. Вчені продемонстрували зменшення площі поперечного перерізу на 20 %, а в пацієнтів із ПОД це зменшення становило 30 %. Також дослідники оцінили в пацієнтів синтез протеїну ноги (вимірювали шляхом включення лейцину) і розподіл (вимірювали розчиненням фенілаланіну стегновою веною) на 1-й день (без харчової підтримки) і на 7-й день (усі харчувались ентерально). Цікаво, що на 7-й день синтез білка різко підвищувався, але розпад був послідовно більшим у всіх пацієнтів з результуючим негативним білковим балансом. Біопсію м’язів проводили від 7-го дня, щоб спостерігати за внутрішньоклітинними регуляторами гомеостазу білка, що показало зниження анаболізму та збільшення катаболічних сигналів. На 7-й день у біоптатах 40 % пацієнтів виявлено некроз та клітинний інфільтрат. Імунний аналіз показав, що ці клітини були нейтрофілами та макрофагами; це свідчить про те, що викликаний запаленням міонекроз може відігравати важливу роль у втраті м’язової маси хворих із ХКС, що підтвердили й інші дослідники [8]. Зниження рівня АТФ у м’язах, креатину і фосфокреатину було тісно пов’язане з втратою м’язового білка — феномен, відомий як біоенергетична недостатність м’язів [9]. Відповідно, під час цієї катаболічної фази м’язу може не вистачати енергії, необхідної для підтримки й обігу, а націлювання на функцію мітохондрій може допомогти захистити м’яз від енергетичного стресу [10].
Наявні дані свідчать про те, що відновлення ММ дуже мінливе і часто неповне, оскільки м’язова атрофія зберігається в більшості пацієнтів навіть на шостому місяці після виписки з ВІТ [11]. Лише третина пацієнтів досягають ММ у межах 95% довірчого інтервалу очікуваних нормальних значень, але навіть вони відчувають стійку м’язову слабкість [11]. Тому відновлення ММ не обов’язково дорівнює відновленню м’язової сили. Це можна пояснити порушенням нервово-м’язової передачі сигналів, неефективним внутрішньоклітинним енергетичним обміном або структурними змінами в м’язах, такими як м’язовий фіброз або некроз м’язів, що часто спостерігаються при УЗД [12]. Подальше збільшення ММ через 6 місяців виявляється обмеженим [13]. Отже, на ММ та функціонування під час та після критичних захворювань впливають три фази: катаболічна фаза, де катаболізм м’язового білка згодом призводить до втрати ММ та функціонування, фаза відновлення, коли відновлюється білковий баланс, а потім деяке відновлення в масі, меншою мірою у функціонуванні, та тривалий стан, коли відновлення ММ та функції застоюється, а функція м’язів постійно нижча, ніж до прийому у ВІТ.
Крім того, м’язова атрофія найчастіше пов’язана зі зменшенням синтезу білка та збільшенням його розпаду, що посилюються при значній нерухомості хворого. Іммобілізація, яка відбувається практично в усіх хворих у ВІТ, є катаболічним стимулом, здатним викликати тяжку атрофію м’язів навіть у здорових добровольців [14]. М’язові релаксанти та використання внутрішньовенної седації ще більше посилюють іммобілізаційний компонент і є сильним провісником функціонального результату після ВІТ [15]. Іммобілізація впливає на всі етапи синтезу білка (транскрипційний, трансляційний, посттрансляційний), але найчастіше ураженим є етап трансляції. Білок mTOR (mammalian target of rapamycin, mechanistic target of rapamycin) та інсуліноподібний фактор росту-1 (IGF-1 — insulin-like growth factor-1) — це два внутрішньоклітинні регуляторні білки, що відіграють важливу роль у механізмах трансляційного конт-ролю [16]. Водночас у механізмах сприйняття амінокислот важливу роль відіграє ATF4 (activating transcription factor 4) [17]. mTOR взаємодіє з позаклітинними стимулами, включаючи поживні речовини та фактори росту, такі як IGF-1, і модулює ріст скелетних м’язів за рахунок активації трансляційних факторів синтезу білка [16]. Відомо, що IGF-1 збільшує синтез білка, зменшує його деградацію й, отже, протидіє виснаженню м’язів, активуючи шлях PI3K/Akt/mTOR (phosphoinositide 3-kinase/akt-protein kinase B/mammalian target of rapamycin) [18]. В експерименті на мишах і щурах доведено, що іммобілізація тимчасово знижує рівень мРНК IGF-1 та активність протеїнкінази, активованої аденозинмонофосфатом, і спричинює тяжку атрофію м’язів [19]. Крім того, м’язове виснаження може бути спричинене анаболічною резистентністю у скелетному м’язі, що викликане ендотеліальною дисфункцією, а також порушенням доставки амінокислот за рахунок зниження активності mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex) і підвищення активності ATF4 [17]. Тривала іммобілізація також стимулює деградацію м’язового білка за допомогою різних протеолітичних шляхів, таких як: 1) шлях ядерного фактора каппа В (NF-κB — nuclear factor-kappa B); 2) убіквітин-протеасомний шлях; 3) кальцій-залежні кальпаїни; 4) система каспази-3 і 5) лізосомальні протеази [20].
Запалення є не тільки ознакою критичної хвороби, але й потужним рушієм катаболізму та атрофії м’язів за допомогою активації цитокінами убіквітин-протеасомної системи, необхідної для протеолізу [21]. Внутрішньом’язове запалення, про що свідчать запальні інфільтрати лейкоцитів у м’язових біоптатах хворих у ВІТ, ще більше посилює катаболічний вплив запалення [11]. Воно також часто асоціюється з гіпоксією, й обидва тісно пов’язані зі зниженням синтезу білка та анаболічною резистентністю, що спостерігається у ранній фазі критичного захворювання [9]. Убіквітин-протеасомний шлях, член родини протеїн-розчинюючих ферментів, може активуватися після пошкодження саркомера й особливо пов’язаний зі швидкою атрофією м’язів [22]. При цьому прискорюється деградація білка, що опосередковується MAFbx (muscle atrophy F-box protein/atrogin-1), а також MuRF1 (muscle RING-finger 1), які є обидві м’язово-специфічними убіквітин-лігазами [23]. Крім того, кальпаїни відіграють певну роль в активації шляху NF-κB, і через те, що сарколема пошкоджена, індукований кальпаїном NF-κB активується і призводить до загибелі клітин [24]. Система каспази-3 виконує певні функції на ранній стадії деградації білка й активується активними радикалами оксигену [25]. У пацієнтів у критичному стані лізосомальний шлях активується та регулюється шляхами убіквітину та кальпаїну [26]. У моделях на мишах було показано, що лізосомальна активність збільшується після денервації м’язів [27]. Складні механізми та взаємодії також відіграють важливу роль, коли використовуються ці п’ять шляхів у розпаді м’язового білка. Проте вважають, що стійка м’язова атрофія після ВІТ пов’язана у першу чергу з недостатністю сателітних клітин, що призводить до порушення регенеративних процесів [11]. 

Споживання білка

Європейське товариство з ентерального та парентерального харчування рекомендує від 1,3 до 1,5 г/кг/добу білка майже для всіх критичних хворих, а Європейське товариство інтенсивної допомоги — 1,8 г/кг/добу [28, 29]. Хоча в клінічній літературі є різні рекомендації, більшість тяжкохворих пацієнтів повинні отримувати не менше 1,5 г/кг/добу білка, а клінічні дослідження також настійно рекомендують, що 2–2,5 г/кг/добу білка є безпечним і корисним для пацієнтів у критичному стані [30]. Серед хворих із ХКС оптимальні кількості споживання білків можуть бути важливішими, ніж сумарне щоденне споживання калорій, у сприянні відновленню. Проте оптимальні добові рівні білка для введення пацієнтам із ХКС не з’ясовані. Якщо пацієнти з ХКС мають однакові метаболічні вимоги, як пацієнти з раковою кахексією та старечою саркопенією, то рекомендоване добове споживання білків становитиме 1,5–2,0 г/кг/добу [31]. Консенсус «Білкового саміту» (Protein Summit) рекомендує 2 г/кг/добу для тяжкохворих та пацієнтів зі стійким запаленням [32]. У 2013 році N. Deutz і R. Wolfe описали анаболічну відповідь, при якій вищі добавки білка пригнічували його ендогенний розпад залежним від дози способом [33]. Це має велике значення для пацієнтів із ХКС-ССЗІК щодо боротьби з катаболізмом при годуванні їх високими дозами білка.
У дослідженнях критичних і некритичних пацієнтів літнього віку комбіновані фізичні вправи та дієта з більшим умістом білка (1–1,5 г/кг/добу) є найефективнішими втручаннями [34]. У консенсусній заяві Protein Summit рекомендовано, що для встановлення оптимізації харчування, збереження ММ та зменшення смертності може бути необхідна добавка у ВІТ білка до 1,2–2,5 г/кг/добу [34].
D. Herndon зі співавт. рекомендували білкову добавку у 2 г/кг/добу для компенсації величезного катаболічного удару при опіках [35]. Одне проспективне обсерваційне когортне дослідження 113 хворих із опіками було спрямовано на вивчення взаємозв’язку між летальністю та потребами в енергії і білках. У цих тяжкохворих у ВІТ вище забезпечення білками і амінокислотами було пов’язане з меншою смертністю (0,79 ± 0,29 г; 1,06 ± 0,23 г та 1,46 ± 0,29 г білка/кг/до–бу корелювало з 10-денною виживаністю у 50, 78 і 87 % відповідно) [36]. Крім того, деякі настанови (Society of Critical Care Medicine and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition) рекомендують 2,0 г білка/кг ідеальної маси тіла як мінімальну кількість для забезпечення хворих із тяжкими опіками і травмами та мінімум 2,5 г білка/кг ідеальної маси тіла для тяжкохворих із ожирінням [37]. Настанова Американської асоціаціації з опіків рекомендує 1,5–3,0 г білка/кг маси тіла пацієнтам із тяжкими опіками [38].
Щодо пацієнтів з активним захворюванням в огляді досліджень ракової кахексії було зроблено висновок про те, що дієтичний білок > 1,5 г/кг/добу може підтримувати або покращувати ММ, і ці ефекти можуть бути більш істотними при поєднанні з фізичними вправами в інших клінічних групах із кахексією [39]. Це також узгоджується з опублікованим документом позиції «Товариства саркопенії, кахексії та розладів виснаження» (Society of Sarcopenia, Cachexia and Wasting Disorders) [40]. На тлі низької ММ при раку досі невідомо, чи є достатньою кількістю 1,5 г/кг/до–бу для сприятливого модулювання складу тіла. Під час написання нових керівних принципів щодо онкологічного харчування ESPEN відзначила відсутність сучасних досліджень для оновлення попередніх рекомендацій [41]. Ця настанова дозволяє стверджувати, що потрібен більший діапазон споживання білка (1,2–1,5 г/кг/добу), і 2,0 г/кг/добу асоціюється з позитивним балансом білка, хоча дослідження необхідні для підтримки останнього як рекомендації [41].

Анаболічні ад’юванти 

Пацієнти, які вижили у ВІТ, стикаються з постійним катаболізмом і гіперметаболізмом протягом місяців або років. У дослідженні HP-ONS і іншому огляді підкреслюється, що анаболічні й антикатаболічні втручання, такі як пропранолол, оксандролон та інші засоби, спрямовані на відновлення ММ, можуть бути важливими компонентами, що забезпечують значуще відновлення якості життя і виживання після ВІТ [42, 43].
Деякі дослідники показали, що додаткові анаболічні втручання при опіках можуть попередити руйнування м’язів і зберегти ММ, зокрема: 1) оксандролон [44]; 2) пропранолол [45]; 3) програми фізичних вправ [46]. Вивчено п’ять анаболічних стратегій та їх вплив на ускладнення і смертність у дітей з опіками, у тому числі: 1) гормон росту; 2) інтенсивна інсулінотерапія; 3) оксандролон; 4) пропранолол; 5) програми фізичних вправ. D. Hart зі співавт. продемонстрували, що гормон росту може бути потужним анаболічним агентом і сприятливим модулятором посттравматичних метаболічних реакцій протягом 12 місяців спостереження [47]. В іншому дослідженні L. Porro зі співавт. довели, що оксандролон істотно зменшує споживання енергії у спокої, збільшує секрецію інсуліноподібного фактора росту-1 протягом першого року після опікової травми, а в комбінації з фізичними вправами збільшує ММ тіла та м’язову силу [44], тоді як D. Herndon зі співавт. показали зменшення протеолізу, викликаного опіками, зі збільшенням м’язового анаболізму після приймання пропранололу [45]. 
Серед вищезазначених стратегій бета-адренергічне блокування було найбільш вивченою терапевтичною стратегією з усіх і єдиною, з якої існує консенсус Американської асоціації з опіків [48] як щодо найбільш адекватної в контролі метаболічної відповіді на стрес у цих пацієнтів. Це так, тому що під час опіку спостерігається значне збільшення кількості катехоламінів — до 10 разів вище порівняно з базовим рівнем, що, зокрема, може пояснити збільшення швидкості основного обміну. Пропранолол, неспецифічний бета-блокатор, здатний послаблювати симпатичну гіперактивність, зменшуючи термогенез у спокої. З іншого боку, він знижує периферичний ліполіз і підвищує ефективність синтезу білка, сприяючи кращій кінетиці білка у скелетних м’язах, з поліпшеним балансом чистого білка, який збільшується майже на 82 % [45]. Використання оксандролону (0,1 мг/кг кожні 12 годин у різні періоди часу (від 6 до 12 місяців) довели позитивні ефекти щодо більш коротких термінів перебування у стаціонарі [49], приросту маси тіла, сили і ММ, загоєння травм і метаболізму кісток [50]; особливо в обпечених пацієнтів під час гострої і реабілітаційної фаз.
Введення гормонів є особливо вивченою терапією саркопенії. Було показано, що гормон росту викликає збільшення ММ [51], але не змінює функціональних результатів і тому має сумнівну цінність. Було показано, що добавки тестостерону збільшують як ММ, так і силу в чоловіків, але також пов’язані з несприятливими серцево-судинними станами [52]. Через їх тканинну селективність особливий інтерес становлять селективні модулятори андрогенних рецепторів. Є надія, що передача андрогенних сигналів сприяє поліпшенню маси і сили скелетних м’язів без впливу дози цих препаратів [53]. Міостатин, талідомід, OHR/AVR118, целекоксиб, VT-122 й анаболічні агенти, такі як грелін і його аналоги, MT-102, BYM338 і руксолітиніб, є іншими досліджуваними сполуками як терапія саркопенії. У фазі 2 клінічних випробувань для лікування кахексії в пацієнтів із пізньою стадією раку був протестований MT-102, перший у своєму класі анаболічний катаболічний трансформуючий агент. Результати випробувань показали істотне збільшення маси тіла у пацієнтів, які отримували 10 мг МТ-102 два рази на день протягом періоду випробування у 16 тижнів, порівняно з істотним зниженням маси тіла у пацієнтів, які отримували лікування плацебо [54]. Нині триває робота над МТ-102 як середником для терапії саркопенії. Дотепер було зроблено мало спроб фармакотерапії саркопенії після випробувань фази 2. Стимулюючі ріст агенти (в тому числі інгібітори міостатину, тестостерон і SARM) здатні підвищувати ММ у літніх людей, але для перетворення цих переваг у клінічно виражені зміни м’язової сили і фізичної активності потрібна додаткова оцінка [55]. 

Амінокислоти

Рівні амінокислот у плазмі повинні перевищувати певний анаболічний поріг, щоб надавати анаболічний ефект, на який можна впливати як позитивно, так і негативно. Відомо, що запалення і гіпоксія пригнічують анаболічні сигнали в м’язах [9]. У критично хворих пацієнтів порушується системна доступність амінокислот, похідних ентерального білка, що ускладнює досягнення анаболічного порогу [56]. Слід докласти зусиль до підвищення системної доступності амінокислот у раціоні та поліпшення анаболічного потенціалу м’язів. Збільшення дози білка, що забезпечує гідролізований білок, який легше засвоюється, ніж цілісний білок або болюсний і ніж безперервне годування, може поліпшити системну доступність амінокислот [57].
Аргінін. Розмноження МСК у тих, хто вижив після тяжкого сепсису, сприяє імуносупресії через надмірну експресію аргінази-1, яка виснажує аргінін, тим самим погіршуючи проліферацію лімфоцитів. Отже, додавання аргініну може мати важливе значення для запобігання виникненню ССЗІК. Підвищення аргінази-1 в МСК спостерігається після травми та сепсису [58, 59], що може призвести до втрати аргініну. Аргінін необхідний для функції Т-клітинних рецепторів, так само, як і орнітин, який перетворюється на поліаміни та проліни, необхідні для лікування ран і репарації тканин [60]. Тому при розмноженні МСК та персистенції під час ССЗІК аргінін може відновлювати проліферацію лімфоцитів і сприяти загоєнню ран та репарації тканин.
Лейцин. Інтерес до амінокислот із розгалуженим ланцюгом (BCAAs — branched-chain amino acids, лейцин, ізолейцин і валін) сягає 80-х років, коли було продемонстровано, що ці амінокислоти знижують катаболізм м’язового білка та стимулюють його синтез [61]. Лейцин є однією з декількох амінокислот із розгалуженим ланцюгом [62]. У здорових людей похилого віку лейцин індукує синтез білка в дозах > 2 г, але довгострокове додавання не обов’язково призводить до збільшення ММ [63]. Із нещодавнім розумінням внутрішньоклітинної регуляції синтезу білків відновився інтерес до лейцину, оскільки було показано, що він є потужним стимулятором синтезу білка mTOR [64, 65]. Останніми роками було проведено багато досліджень з вивчення його ролі в синтезі білка. Відомо, що завдяки активації mTORC1 лейцин може сприяти синтезу білка, діючи як сигнальна молекула прямо на м’язовому рівні [66]. У поєднанні шляху PI3K/Akt/mTOR і UPS показано, що додавання лейцину покращує регенерацію скелетних м’язів у старих щурів внаслідок збереження деяких біологічних реакцій, таких як більша кількість проліферуючих сателітних клітин і більший розмір регенеруючих м’язових волокон [67]. Інше дослідження повідомило, що дієтичний лейцин може відігравати роль в експресії генів, стимулюючи трансляційну програму, що сприяє посиленню енергетичного обміну і здатності до синтезу білка [66]. Доповнення лейцином може мати частковий захисний вплив на здоров’я м’язів протягом відносно коротких періодів фізичної активності до 14 днів [62]. Відповідно до ідеї, що лейцинові добавки повинні стимулювати синтез протеїну, останнім часом було показано, що він ефективний у людей похилого віку [68]. Крім того, це підтверджується і в пацієнтів з онкологічними захворюваннями [69]. 
Під час фази ХКС (тобто понад 14 днів) лейцин та потенційний β-гідрокси-β-метилбутират (HMB — β-hydroxy-β-methylbutyrate; метаболіт лейцину) можуть допомогти послабити і навіть повернути назад катаболічний стан [70]. Довготривале перебування у ВІТ тільки додає хронічності до постійного катаболізму, що спричинює слабкість і фенотип ХКС-ССЗІК [71]. Добавка лейцину та HMB може збільшити ММ і силу для поліпшення реабілітаційного потенціалу пацієнтів та відновлення деякої подоби базової функції і незалежності після виписки з ВІТ, а також, можливо, для покращення загальної виживаності [72].
β-гідрокси-β-метилбутират є метаболітом ВСАА, лейцину і, природно, знаходиться на низькому рівні в раціоні. Вважається, що він модулює обмін білка, насамперед мінімізуючи його деградацію [73]. Протеоліз — головний механізм, завдяки якому м’язи втрачаються при раку [74]; отже, HMB досліджувався як потенційно ефективна харчова добавка. Проте не існує опублікованих досліджень, які оцінювали би вплив тільки HMB на пов’язану з раком втрату м’язів; HMB поєднувався, зазвичай, з іншими амінокислотами в добавках. Водночас ефективність HMB була показана у здорових людей похилого віку, при ВІЛ/СНІДі, хронічній обструктивній хворобі легень і ревматоїдному артриті [75].
З огляду на нечутливість скелетних м’язів людини до анаболічного впливу лейцину в постпрандіальному періоді у літніх чоловіків було запропоновано приймати препарати лейцину поза їжею [76]. Хоча кількісні та якісні маніпуляції з подачею лейцину можуть полегшити анаболічну стійкість, це питання залишається спірним з точки зору можливих несприятливих побічних ефектів високої дози, тривалої добавки лейцину на резистентність до інсуліну та пухлиногенез [77].
Глутамін. Глутамін — незамінна амінокислота, яка відіграє багато ролей у метаболізмі людини. Він є джерелом енергії для шлунково-кишкових ентероцитів, субстратом для глюконеогенезу і діє як поживна речовина в метаболізмі білка у м’язах під час інфекції, запалення та травми [78]. Глутамін може стати умовно важливим при таких захворюваннях, як рак. Він може бути корисним для запобігання низькій ММ через його роль у синтезі білка. 
Креатин. Креатин — це трипептид, що складається з аргініну, метіоніну та гліцину. Креатин можна отримувати за допомогою різноманітної дієти; протягом десятиліть він використовувався спортсменами як доповнення, завдяки його здатності покращувати продуктивність під час коротких, високоінтенсивних тренувань [79]. У старших людей добавки з креатином можуть покращити ММ і функцію. Також добавки з креатином застосовувались у десятках досліджень цієї популяції [80]. При ХКС-ССЗІК потрібні додаткові дослідження.

Омега-3 поліненасичені жирні кислоти та SPM

M. Rondanelli зі співавт. повідомили, що на додаток до фізичних вправ та білкових добавок вітамін D і покращене співвідношення ɷ-6 до ɷ-3 поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) (або добавки ɷ-3 безпосередньо, або споживання риби щонайменше 4 рази на тиждень) позитивно впливають на підтримання ММ у людей похилого віку [81]. Омега-3 жирні кислоти та спеціалізовані прорезолюючі медіатори (specialized proresolving mediators — SPM) мають потенційні переваги як пряме допоміжне харчування для пацієнтів із ХКС-ССЗІК. Ейкозапентаєнова кислота окремо або в добавках із риб’ячим жиром є ефективним середником для зменшення системного запалення, збільшення маси тіла, збільшення споживання їжі та покращення працездатності [82]. Зважаючи на велику кількість досліджень, що повідомляють про позитивний вплив на ММ, цілком імовірно, що застосування риб’ячого жиру було би практичною та ефективною методикою запобігання втраті м’язів без значних побічних ефектів.
Вважається, що SPM є біоактивним агентом при ферментативній конверсії ɷ-3 ПНЖК [83]. Вони поділяються на три класи: резолвіни, протектини та марезини (макрофагальні медіатори запалення). Резолвіни — це плюрипотентні молекули, що розрішують запалення, які служать ендогенним гальмом запалення через різні механізми: зменшення нейтрофільної інфільтрації та діапедезу із посткапілярних венул, рекрутинг мононуклеарних клітин, зниження активації тромбоцитів, зменшення молекул адгезії та стимулювання фагоцитозу та ефероцитозу макрофагів [83, 84]. Існує лише одне дослідження пацієнтів ВІТ, яке виявило, що у померлих після сепсису спостерігається більш високий рівень прозапальних медіаторів порівняно з резолвінами [85]. Наразі відомо, що SPM також сприяють регенерації тканин, зменшують біль, збільшують кліренс клітинних уламків та потенційно обмежують поточне пошкодження органів шляхом зменшення фіброзу, що може допомогти запобігти прогресуванню ХКС-ССЗІК [86]. N. Chiang і С. Serhan заявили, що зараз є нові докази, які свідчать про те, що патологічні стани, пов’язані зі зниженими SPMs, можуть сприяти хронічності та масштабу постійного запалення [87]. У цьому контексті SPM (зокрема, резолвіни) можуть відігравати вирішальну роль у перешкоджанні розвитку ХКС-ССЗІК шляхом зменшення катаболізму, спричиненого стійким запаленням.

Вітамін D

Використання вітаміну D може покращити клінічні результати лікування саркопенії, а також запобігти їй [88]. A. Braun зі співавт. вивчали взаємозв’язок між дефіцитом 25-гідроксивітаміну-D (25(OH)D) і летальністю від усіх причин у 1325 тяжкохворих пацієнтів. Вони продемонстрували, що дефіцит 25(OH)D прогнозує короткочасну та довгострокову смертність. Коефіцієнт шансів смертності виявився 1,85 при дефіциті 25(OH)D (≤ 15 нг/мл) і 1,31 при недостатності (16–29 нг/мл). Кількість хворих на сепсис та органну недостатність була більшою у групі дефіциту 25(OH)D (p < 0,001 і p = 0,009 відповідно) [89]. Ще одне дослідження D. Higgins зі співавт. продемонструвало, що недостатність 25(ОН)D дуже часто зустрічається у ВІТ (82 %) і значною мірою пов’язана з тривалим перебуванням у ВІТ; вони також повідомили, що рівень 25(OH)D продовжував значно знижуватися протягом усього періоду перебування у ВІТ [90]. В іншому ретроспективному дослідженні було встановлено, що у пацієнтів у ВІТ, що вижили, спостерігався значно нижчий показник дефіциту вітаміну D порівняно з померлими (28 проти 53 %), а пацієнти з дефіцитом вітаміну D перебували у ВІТ протягом ≥ 3 днів і мали значно більший ризик смерті (RR = 1,81) порівняно з недефіцитною групою. Отже, у своєму дослідженні вони рекомендували регулярно перевіряти рівень 25(ОН)D і ліквідувати цей дефіцит [91].
Вітамін D у поєднанні з білком покращує роботу м’язів та масу у старших людей при застосуванні тренувань [88] або без них [92].

Висновок

Оптимальних терапевтичних варіантів для зворотного ССЗІК-асоційованого персистуючого катаболізму та мінімізації виснаження м’язів ще не визначено. Клінічні протоколи, що включають ранню мобілізацію та фізичні вправи, а також адекватне та послідовне введення білкових і калорійних потреб, імовірніше, будуть необхідні як частина багатомодального підходу до терапії [93]. Дисфункції у використанні субстрату (а не справжній дефіцит), найімовірніше, є ключовим компонентом цього катаболічного стану, а це означає, що адекватне харчування та фізична реабілітація є, мабуть, недостатньою терапією. Подальший розвиток уявлень про механізми, що стимулюють стійкий катаболізм при ХКС, необхідний для розробки таргетної терапії, спрямованої на оборотність або обмеження виснаження м’язів, пов’язаних з ССЗІК, та покращення функціональних результатів у будь-яких майбутніх мультимодальних терапевтичних підходах.
З огляду на патогенетичні механізми розвитку саркопенії і її корекції при опіках, старінні та раку основними шляхами боротьби з катаболізмом при ССЗІК натепер можна вважати: адекватне енергетичне забезпечення та споживання білка, використання харчових добавок і анаболічних ад’ювантів, вітаміну D, фізичну реабілітацію. 
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Внесок авторів у підготовку статті: С.М. Чуклін — первинний пошук літератури, переклад літературних джерел, написання статті, загальне редагування; С.С. Чуклін — первинний пошук літератури, переклад літературних джерел, написання статті; Г.В. Шершень — написання статті.

Список литературы

  1. Mira J.C., Gentile L.F., Mathias B.J. et al. Sepsis pathophysiology, chronic critical illness, and persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome. Crit. Care. Med. 2017. Vol. 45. P. 253-262. 
  2. Stortz J.A., Mira J.C., Raymond S.L. et al. Benchmarking clinical outcomes and the immunocatabolic phenotype of chronic critical illness after sepsis in surgical intensive care unit patients. J. Trauma Acute Care Surg. 2018. Vol. 84. P. 342-349. 
  3. Gardner A.K., Ghita G.L., Wang Z. et al. The development of chronic critical illness determines physical function, quality of life, and longterm survival among early survivors of sepsis in surgical ICUs. Crit. Care Med. 2019. Vol. 47. P. 566-573
  4. Gentile L.F., Cuenca A.G., Efron P.A. et al. Persistent inflammation and immunosuppression: a common syndrome and new horizon for surgical intensive care. J. Trauma Acute Care Surg. 2012. Vol. 72. P. 1491-1501. 
  5. Mira J.C., Cuschieri J., Ozrazgat-Baslanti T. et al. The epidemiology of chronic critical illness after severe traumatic injury at two level-one trauma centers. Crit. Care Med. 2017. Vol. 45. P. 1989-1996. 
  6. Monk D.N., Plank L.D., Franch-Arcas G. et al. Sequential changes in the metabolic response in critically injured patients during the first 25 days after blunt trauma. Ann. Surg. 1996. Vol. 223. P. 395-405. 
  7. Puthucheary Z.A., Rawal J., McPhail M., et al. Acute skeletal muscle wasting in critical illness. JAMA. 2013. Vol. 310. P. 1591-1600. 
  8. Wischmeyer P.E., San-Millan I. Winning the war against ICU-acquired weakness: new innovations in nutrition and exercise physiology. Crit. Care. 2015. Vol. 19, Suppl. 3. S6. 
  9. Puthucheary Z.A., Astin R., McPhail M.J.W. et al. Metabolic phenotype of skeletal muscle in early critical illness. Thorax. 2018. Vol. 73. P. 926-935.
  10. Wesselink E., Koekkoek W.A.C., Grefte S. et al. Feeding mitochondria: potential role of nutritional components to improve critical illness convalescence. Clin. Nutr. 2019. Vol. 38. P. 982-995.
  11. Dos Santos C., Hussain S.N., Mathur S. et al. Mechanisms of chronic muscle wasting and dysfunction after an intensive care unit stay. A pilot study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016. Vol. 194. P. 821-830.
  12. Parry S.M., El-Ansary D., Cartwright M.S. et al. Ultrasono-graphy in the intensive care setting can be used to detect changes in the quality and quantity of muscle and is related to muscle strength and function. J. Crit. Care. 2015. Vol. 30. 1151. e9-1151.e14.
  13. Chan K.S., Mourtzakis M., Aronson Friedman L. et al. National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Network. Evaluating muscle mass in survivors of acute respiratory distress syndrome: a 1-year multicenter longitudinal study. Crit. Care Med. 2018. Vol. 46. P. 1238-1246.
  14. Wall B.T., Dirks M.L., Snijders T. et al. Substantial skeletal muscle loss occurs during only 5 days of disuse. Acta Physiol. 2014. Vol. 210. P. 600-611.
  15. Gandotra S., Lovato J., Case D. et al. Physical function trajectories in survivors of acute respiratory failure. Ann. Am. Thorac. Soc. 2019. Vol. 16. P. 471-477.
  16. Schefold J.C., Bierbrauer J., Weber-Carstens S. Intensive care unitacquired weakness (ICUAW) and muscle wasting in critically ill patients with severe sepsis and septic shock. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2010. Vol. 1. P. 147-157. 
  17. Moro T., Ebert S.M., Adams C.M., Rasmussen B.B. Amino acid sensing in skeletal muscle. Trends Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 27. P. 796-806. 
  18. Bowen T.S., Schuler G., Adams V. Skeletal muscle wasting in cachexia and sarcopenia: molecular pathophysiology and impact of exercise training. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2015. Vol. 6. P. 197-207. 
  19. Gordon S.E., Lake J.A., Westerkamp C.M., Thomson D.M. Does AMP-activated protein kinase negatively mediate aged fast-twitch skeletal muscle mass? Exerc. Sport Sci. Rev. 2008. Vol. 36. P. 179-186. 
  20. Meng S.J., Yu L.J. Oxidative stress, molecular inflammation and sarcopenia. Int. J. Mol. Sci. 2010. Vol. 11. P. 1509-1526. 
  21. Schiaffino S., Dyar K.A., Ciciliot S. et al. Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy. FEBS J. 2013. Vol. 280. P. 4294-4314.
  22. Glass D.J. Skeletal muscle hypertrophy and atrophy signaling pathways. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005. Vol. 37. P. 1974-1984.
  23. Wada S., Kato Y., Okutsu M. et al. Translational suppression of atrophic regulators by microRNA-23a integrates resistance to skeletal muscle atrophy. J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286. P. 38456-38465.
  24. Mourkioti F., Rosenthal N. NF-kappaB signaling in skeletal muscle: prospects for intervention in muscle diseases. J. Mol. Med. 2008. Vol. 86. P. 747-759.
  25. Mitch W.E., Hu Z., Lee S.W., Du J. Strategies for suppressing muscle atrophy in chronic kidney disease: mechanisms activating distinct proteolytic systems. J. Renal Nutr. 2005. Vol. 15. P. 23-27.
  26. Diaz M.C., Ospina-Tascon G.A., Salazar C.B. Respiratory muscle dysfunction: a multicausal entity in the critically ill patient undergoing mechanical ventilation. Arch. Bronconeumol. 2014. Vol. 50. P. 73-77.
  27. Tagerud S., Libelius R. Lysosomes in skeletal muscle following denervation. Time course of horseradish peroxidase uptake and increase of lysosomal enzymes. Cell Tissue Res. 1984. Vol. 236. P. 73-79.
  28. Singer P., Berger M.M., Van den Berghe G., Biolo G. et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: intensive care. Clin. Nutr. 2009. Vol. 28. P. 387-400.
  29. Jolliet P., Pichard C., Biolo G. et al. Enteral nutrition in intensive care patients: a practical approach. Working group on nutrition and metabolism, ESICM. European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med. 1998. Vol. 24. P. 848-859.
  30. Hoffer L.J., Bistrian B.R. What is the best nutritional support for critically ill patients? Hepatobil. Surg. Nutr. 2014. Vol. 3. P. 172-174.
  31. Moore F.A., Phillips S.M., McClain C.J. et al. Nutrition support for persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism syndrome. Nutr. Clin. Pract. 2017. Vol. 32. Suppl. 1. S. 121-127. 
  32. Hurt R.T., McClave S.A., Martindale R.G. et al. Summary points and consensus recommendations from the international protein summit. Nutr. Clin. Pract. 2017. Vol. 32. Suppl. 1. S. 142-151.
  33. Deutz N.E., Wolfe R.R. Is there a maximal anabolic response to protein intake with a meal? Clin. Nutr. 2013. Vol. 32. P. 309-313.
  34. Anton S.D., Hida A., Mankowski R. et al. Nutrition and exercise in sarcopenia. Curr. Protein Pept. Sci. 2018. Vol. 19. P. 649-667.
  35. Herndon D.N., Tompkins R.G. Support of the metabolic response to burn injury. Lancet. 2004. Vol. 363. P. 1895-1902.
  36. Allingstrup M.J., Esmailzadeh N., Wilkens Knudsen A. et al. Provision of protein and energy in relation to measured requirements in intensive care patients. Clin. Nutr. 2012. Vol. 31. P. 462-468.
  37. McClave S.A., Martindale R.G., Vanek V.W. et al. Guidelines for the provision and assessment of nutrition support therapy in the adult critically Ill patient: Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN). J. Parenter. Enter. Nutr. 2009. Vol. 33. P. 277-316.
  38. Hoffer L.J., Bistrian B.R. Appropriate protein provision in critical illness: a systematic and narrative review. Am. J. Clin. Nutr. 2012. Vol. 96. P. 591-600.
  39. Op den Kamp C.M., Langen R.C., Haegens A., Schols A.M. Muscle atrophy in cachexia: can dietary protein tip the balance? Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2009. Vol. 12. P. 611-616.
  40. Bauer J., Morley J.E., Schols A.M.W.J. et al. Sarcopenia: a time for action. An SCWD Position Paper. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2019. Vol. 10. P. 956-961. 
  41. Arends J., Bachmann P., Baracos V. et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clin. Nutr. 2017. Vol. 36. P. 11-48.
  42. Deutz N.E., Matheson E.M., Matarese L.E. et al. Readmission and mortality in malnourished, older, hospitalized adults treated with a specialized oral nutritional supplement: a randomized clinical trial. Clin. Nutr. 2016. Vol. 35. P. 18-26.
  43. Stanojcic M., Finnerty C.C., Jeschke M.G. Anabolic and anticatabolic agents in critical care. Curr. Opin. Crit. Care. 2016. Vol. 22. P. 325-331.
  44. Porro L.J., Herndon D.N., Rodriguez N.A. et al. Five-year outcomes after oxandrolone administration in severely burned children: a randomized clinical trial of safety and efficacy. J. Am. Coll. Surg. 2012. Vol. 214. P. 489-502.
  45. Herndon D.N., Hart D.W., Wolf S.E. et al. Reversal of catabolism by beta-blockade after severe burns. N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 1223-1229.
  46. Suman O.E., Spies R.J., Celis M.M. et al. Effects of a 12-wk resistance exercise program on skeletal muscle strength in children with burn injuries. J. Appl. Physiol. 2001. Vol. 91. P. 1168-1175.
  47. Hart D.W., Herndon D.N., Klein G. et al. Attenuation of posttraumatic muscle catabolism and osteopenia by long-term growth hormone therapy. Ann. Surg. 2001. Vol. 17. P. 827-834.
  48. Gibran N., Wiechman S., Meyer W. et al. Summary of the 2012 ABA burn quality consensus conference. J. Burn Care Res. 2013. Vol. 34. P. 361-385.
  49. Jeschke M.G., Finnerty C.C., Suman O.E. et al. The effect of oxandrolone on the endocrinologic, inflammatory, and hypermetabolic responses during the acute phase postburn. Ann. Surg. 2007. Vol. 246. P. 351-360.
  50. Reeves P.T., Herndon D.N., Tanksley J.D. et al. Five-year outcomes after long-term oxandrolone administration in severely burned children. Shock. 2016. Vol. 45. P. 367-374.
  51. Giannoulis M.G., Martin F.C., Nair K.S. et al. Hormone replacement therapy and physical function in healthy older men. Time to talk hormones? Endocr. Rev. 2012. Vol. 33. P. 314-377.
  52. Xu L., Freeman G., Cowling B.J., Schooling C.M. Testosterone therapy and cardiovascular events among men: A systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. BMC Med. 2013. Vol. 11. Article number: 108.
  53. Lynch G.S. Emerging drugs for sarcopenia: Age-related muscle wasting. Expert Opin. Emerg. Drugs. 2004. Vol. 9. P. 345-361.
  54. Stewart Coats A.J., Srinivasan V., Surendran J. et al. The ACT-ONE trial, a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding study of the anabolic/catabolic transforming agent, MT-102 in subjects with cachexia related to stage III and IV non-small cell lung cancer and colorectal cancer: Study design. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2011. Vol. 2. P. 201-207.
  55. Rooks D., Roubeno R. Development of Pharmacotherapies for the Treatment of Sarcopenia. J. Frailty Aging. 2019. Vol. 8. P. 120-130.
  56. Liebau F., Wernerman J., van Loon L.J., Rooyackers O. Effect of initiating enteral protein feeding on whole-body protein turnover in critically ill patients. Am. J. Clin. Nutr. 2015. Vol. 101. P. 549-557.
  57. Bear D.E., Hart N., Puthucheary Z. Continuous or intermittent feeding: pros and cons. Curr. Opin. Crit. Care. 2018. Vol. 24. P. 256-261.
  58. Mathias B., Delmas A.L., Ozrazgat-Baslanti T. et al. Human myeloid-derived suppressor cells are associated with chronic immune suppression after severe sepsis/septic shock. Ann. Surg. 2017. Vol. 265. P. 827-834. 
  59. Zhu X., Pribis J.P., Rodriguez P.C., Morris S.M. Jr. et al. The central role of arginine catabolism in T-cell dysfunction and increased susceptibility to infection after physical injury. Ann. Surg. 2014. Vol. 259. P. 171-178. 
  60. Wu G., Bazer F.W., Davis T.A. et al. Arginine metabolism and nutrition in growth, health and disease. Amino Acids. 2009. Vol. 37. P. 153-168. 
  61. Rosenthal M.D., Vanzant E.L., Martindale R.G., Moore F.A. Evolving paradigms in the nutritional support of critically ill surgical patients. Curr. Probl. Surg. 2015. Vol. 52. P. 147-182. 
  62. English K.L., Mettler J.A., Ellison J.B. et al. Leucine partially protects muscle mass and function during bed rest in middle-aged adults. Am. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 103. P. 465-473. 
  63. Nicastro H., Artioli G.G., Costa Ados S. et al. An overview of the therapeutic effects of leucine supplementation on skeletal muscle under atrophic conditions. Amino Acids. 2011. Vol. 40. P. 287-300.
  64. Cynober L., De Bandt J.P., Moinard C. Leucine and citrulline: two major regulators of protein turnover. World Rev. Nutr. Diet. 2013. Vol. 105. P. 97-105.
  65. Hernandez-Garcia A.D., Columbus D.A., Manjarin R. et al. Leucine supplementation stimulates protein synthesis and reduces degradation signal activation in muscle of newborn pigs during acute endotoxemia. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 311. E. 791-801. 
  66. Drummond M.J., Reidy P.T., Baird L.M. et al. Leucine differentially regulates gene-specific translation in mouse skeletal muscle. J. Nutr. 2017. Vol. 147. P. 1616-1623. 
  67. Pereira M.G., Silva M.T., da Cunha F.M. et al. Leucine supplementation improves regeneration of skeletal muscles from old rats. Exp. Gerontol. 2015. Vol. 72. P. 269-277. 
  68. Katsanos C.S., Kobayashi H., Sheffield-Moore M. et al. A high proportion of leucine is required for optimal stimulation of the rate of muscle protein synthesis by essential amino acids in the elderly. Am. J. Physiol. 2006. Vol. 291. E. 381-387. 
  69. Deutz N.E., Safar A., Schutzler S. et al. Muscle protein synthesis in cancer patients can be stimulated with a specially formulated medical food. Clin. Nutr. 2011. Vol. 30. P. 759-768. 
  70. Holecek M. Beta-hydroxy-beta-methylbutyrate supplementation and skeletal muscle in healthy and muscle-wasting conditions. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017. Vol. 8. P. 529-541.
  71. Rosenthal M.D., Rosenthal C.M., Moore F.A., Martindale R.G. Persistent immunosuppression, inflammation, catabolism syndrome and diaphragmatic dysfunction. Curr. Pulmonol. Rep. 2017. Vol. 6. P. 54-57. 
  72. Delphan M., Lin T., Liesenfeld D.B. et al. Associations of branched chain amino acids with parameters of energy balance and survival in colorectal cancer patients: results from the ColoCare Study. Metabolomics. 2018. 2018(14). 22. 
  73. Nissen S.L., Abumrad N.N. Nutritional role of the leucine metabolite β-hydroxy β-methylbutyrate (HMB). J. Nutr. Biochem. 1997. Vol. 8. P. 300-311. 
  74. Smith K.L., Tisdale M.J. Increased protein degradation and decreased protein synthesis in skeletal muscle during cancer cachexia. Br. J. Cancer. 1993. Vol. 67. P. 680-685. 
  75. Bear D.E., Langan A., Dimidi E. et al. β-hydroxy-β-methylbutyrate and its impact on skeletal muscle mass and physical function in clinical practice: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr. 2019. Vol. 109. P. 1119-1132.
  76. Mitchell W.K., Phillips B.E., Hill I. et al. Human skeletal muscle is refractory to the anabolic effects of leucine during the postprandial muscle-full period in older men. Clin. Sci. 2017. Vol. 131. P. 2643-2653. 
  77. De Bandt J.P. Leucine and mammalian target of rapamycin-dependent activation of muscle protein synthesis in aging. J. Nutr. 2016. Vol. 146. S. 2616-2624.
  78. Bergstrom J., Furst P., Noree L.O., Vinnars E. Intracellular free amino acid concentration in human muscle tissue. J. Appl. Physiol. 1974. Vol. 36. P. 693-697. 
  79. Thomas D.T., Erdman K.A., Burke L.M. Position of the Academy of Nutrition and Dietetics, Dietitians of Canada, and the American College of Sports Medicine: nutrition and athletic performance. J. Acad. Nutr. Diet. 2016. Vol. 116. P. 501-528. 
  80. Gualano B., Rawson E.S., Candow D.G., Chilibeck P.D. Creatine supplementation in the aging population: effects on skeletal muscle, bone and brain. Amino Acids. 2016. Vol. 48. P. 1793-1805. 
  81. Rondanelli M., Faliva M., Monteferrario F. et al. Novel insights on nutrient management of sarcopenia in elderly. Biomed. Res. Int. 2015. Vol. 2015. Article ID 524948. 
  82. Pappalardo G., Almeida A., Ravasco P. Eicosapentaenoic acid in cancer improves body composition and modulates metabolism. Nutrition. 2015. Vol. 31. P. 549-555. 
  83. Rosenthal M.D., Patel J., Staton K. et al. Can specialized pro-resolving mediators deliver benefit originally expected from fish oil? Curr. Gastroenterol. Rep. 2018. Vol. 20. Article 40. 
  84. Dalli J., Colas R.A., Serhan C.N. Novel n-3 immunoresolvents: structures and actions. Sci. Rep. 2013. Vol. 3. Article 1940. 
  85. Dalli J., Colas R.A., Quintana C. et al. Human sepsis eicosanoid and proresolving lipid mediator temporal profiles: correlations with survival and clinical outcomes. Crit. Care. Med. 2017. Vol. 45. P. 58-68. 
  86. Serhan C.N., Dalli J., Karamnov S. et al. Macrophage proresolving mediator maresin 1 stimulates tissue regeneration and controls pain. FASEB J. 2012. Vol. 26. P. 1755-1765. 
  87. Chiang N., Serhan C.N. Structural elucidation and physiologic functions of specialized pro-resolving mediators and their receptors. Mol. Aspects Med. 2017. Vol. 58. P. 114-129. 
  88. Rondanelli M., Klersy C., Terracol G. et al. Whey protein, amino acids, and vitamin D supplementation with physical activity increases fat-free mass and strength, functionality, and quality of life and decreases inflammation in sarcopenic elderly. Am. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 103. P. 830-840. 
  89. Braun A.B., Gibbons F.K., Litonjua A.A. et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D at critical care initiation is associated with increased mortality. Crit. Care Med. 2012. Vol. 40. P. 63-72. 
  90. Higgins D.M., Wischmeyer P.E., Queensland K.M. et al. Relationship of vitamin D deficiency to clinical outcomes in critically ill patients. J. Parenter. Enter. Nutr. 2012. Vol. 36. P. 713-720. 
  91. McKinney J.D., Bailey B.A., Garrett L.H. et al. Relationship between vitamin D status and ICU outcomes in veterans. J. Am. Med. Di. Assoc. 2011. Vol. 12. P. 208-211. 
  92. Bauer J.M., Verlaan S., Bautmans I. et al. Effects of a vitamin D and leucine-enriched whey protein nutritional supplement on measures of sarcopenia in older adults, the PROVIDE study: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. J. Am. Med. Dir. Assoc. 2015. Vol. 16. P. 740-747.
  93. Rosenthal M.D., Kamel A.Y., Rosenthal C.M. et al. Chronic critical illness: Application of what we know. Nutr. Clin. Pract. 2018. Vol. 33. P. 39-45.

Вернуться к номеру