Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 16, №8, 2020

Вернуться к номеру

Вітамін С при критичних станах: від експерименту до клініки (частина 1)

Вітамін С при критичних станах: від експерименту до клініки (частина 1)

Авторы: Чуклін С.М., Чуклін С.С.
Львівська обласна клінічна лікарня, м. Львів, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Вітамін С (аскорбінова кислота) відіграє важливу фізіологічну роль у численних метаболічних функціях. Він також є кофактором у синтезі важливих речовин, зокрема катехоламінів і вазопресину. Зниження рівня аскорбінової кислоти відзначено при різних захворюваннях і часто супроводжує тяжкий стан хворого. Метою цієї статті є огляд сучасних уявлень щодо фізіологічної ролі вітаміну С та експериментального обґрунтування його застосування при критичних станах у хірургічних хворих. Розглядається фармакодинаміка аскорбінової кислоти, можливість застосування високих доз вітаміну С. Для пошуку літературних джерел використовувалася база MEDLINE на платформі PubMed за ключовими словами: вітамін С, сепсис, шок, травма, опіки.

Витамин С (аскорбиновая кислота) играет важную физиологическую роль в многочисленных метаболических функциях. Он также является кофактором в синтезе важных веществ, в частности катехоламинов и вазопрессина. Снижение уровня аскорбиновой кислоты отмечено при различных заболеваниях и часто сопровождает тяжелое состояние больного. Целью этой статьи является обзор современных представлений о физиологической роли витамина С и экспериментального обоснования его применения при критических состояниях у хирургических больных. Рассматривается также фармакодинамика аскорбиновой кислоты, возможность применения высоких доз витамина С. Для поиска литературных источников использовалась база MEDLINE на платформе PubMed по ключевым словам: витамин С, сепсис, шок, травма, ожоги.

Vitamin C (ascorbic acid) plays an important physiological role in numerous metabolic functions. It is also a cofactor in the synthesis of important substances, in particular catecholamines and vasopressin. A decrease in the level of ascorbic acid has been noted in various diseases, often accompanying the severity of the patient’s state. The aim of this article is to review the current knowledge on the physiological role of vitamin C and the experimental evidences of its use in critically ill surgical patients. The pharmacodynamics of ascorbic acid, the possibility of using high doses of vitamin C are also considered. MEDLINE database on the PubMed platform was used to search for the literature sources with key words: vitamin C, sepsis, shock, trauma, burns.


Ключевые слова

вітамін С; фармакокінетика; фізіологічна роль; сепсис; шок; травма; опіки

витамин С; фармакокинетика; физиологическая роль; сепсис; шок; травма; ожоги

vitamin C; pharmacokinetics; physiological role; sepsis; shock; trauma; burns

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0586.16.7-8.2020.223713

Вступ

Вітамін С (аскорбінова кислота — АК) бере безпосередню участь у патофізіологічних процесах, пов’язаних з ішемією-реперфузією, імуномодуляцією та запаленням. Критичні стани призводять до швидкого виснаження запасів АК. З огляду на фізіологічну роль АК в організмі проводяться численні експериментальні дослідження із застосування АК як терапевтичного засобу при опіках, травмі, сепсисі, після кардіохірургічних операцій, при ішемічно-реперфузійних ускладеннях. У даному огляді розглядаються механізми дії АК, обґрунтовується можливість її клінічного застосування при критичних станах. 

Фармакокінетика

Вітамін С, або L-аскорбінова кислота — це водорозчинний вітамін, який міститься в усіх фруктах та овочах, але особливо зосереджений у цитрусових, зеленому перці, полуниці, броколі, зеленому листі та картоплі. Він був уперше виділений між 1927 і 1930 роками з надниркових залоз нобелівським лауреатом Albert Szent-Györgyi у Кембриджському університеті та клініці Mayo. Аскорбінова кислота синтезується в печінці або нирках із глюкозо-6-фосфату в більшості ссавців та із фруктозо-6-фосфату в усіх рослин. Проте люди, деякі ссавці (зокрема, горили, мавпи, кажани та морські свинки), птахи і риби не можуть виробляти АК [1], тому що втратили здатність синтезувати фермент L-гулоно-γ-лактон-оксидазу (L-gulono-γ-lactone oxidase, GLO), який каталізує останній етап синтезу АК: окиснення L-гулоно-1-лактону до L-аскорбінової кислоти [1]. Ген GLO людини був інактивований випадковими мутаціями десь між 38 та 92 мільйонами років тому [2]. Ця втрата генів була сумісною з виживанням через велику кількість АК у раціоні людини [3]. Хімічно вітамін С є донором електронів, а електрони з аскорбату припадають на всі його відомі фізіологічні ефекти. Аскорбат жертвує один електрон у вільнорадикальних реакціях, генеруючи аскорбатний радикал, однак він може жертвувати два електрони в інших окиснювальних реакціях, таких як з гіпохлорною кислотою (HOCl) [4]. Дисмутація двох радикалів аскорбату утворює молекулу кожного аскорбату та дегідроаскорбату за наявності достатньої кількості редукторів. Гідроліз лактонового кільця дегідроаскорбату необоротно перетворює його у 2,3-дикето-1-гулонову кислоту, яка потім перетворюється в оксалат і виводиться з сечею.
Оскільки людина не синтезує АК, вона залежить від її прийому в раціоні, щоб залишитися живою. Рекомендована добова пероральна доза АК становить 75 мг для жінок і 90 мг для чоловіків, а для запобігання цинзі необхідно лише 10 мг добової дози пероральної АК (рівень у плазмі < 0,1 мг/дл; нормальний діапазон 0,8–1,6 мг/дл; 50–80 мкМ). Організм людини зберігає приблизно 1,5 г АК, а цинга розвивається, коли запаси нижчі від 0,3 г [5], проте концентрація у тканинах часто може досягати мілімолярного рівня (за винятком слини) [5]. У здорових людей дефіцит АК легко відновлюється прийомом вітаміну С 200 мг/добу внутрішньовенно або 500 мг/добу перорально протягом семи днів. Вітамін С також секретується в шлунковий сік, спинномозкову рідину та сльозну рідину, всі вони мають вищі концентрації, ніж у плазмі. Вітамін С циркулює в плазмі та переміщується внутрішньоклітинно білками-носіями, відомими як натрій-залежні транспортери вітаміну С (sodium-dependent vitamin C transporter, SVCT). Існують дві ізоформи SVCT (SVCT1 і SVCT2), які є глікопротеїнами з 12 трансмембранними доменами [6]. Хоча майже всі тканини тіла (включаючи лейкоцити й тромбоцити) експресують SVCT2, SVCT1 експресується винятково клітинами епітелію кишок, проксимальними звивистими канальцями нирок і печінкою [6]. При пероральному прийомі SVCT1 в апікальній мембрані епітеліального просвіту тонкої кишки активно транспортує АК в епітеліальні клітини [7]. Крім того, в просвіті кишок окиснена форма АК (дегідроаскорбінова кислота, ДГАК) переміщується транспортерами глюкози (glucose transporters, GLUT) в епітелій [7]. Якщо більш конкретно, то GLUT2 та GLUT8, які експресуються на апікальній (люмінальній) мембрані кишкового епітелію, є невід’ємними частинами поглинання ДГАК [8]. Після всмоктування водорозчинна молекула АК розподіляється в крові та позаклітинному просторі. Потім тканини поглинають АК через транспортери SVCT2 [8]. Еритроцити є винятком, оскільки вони поглинають ДГАК і знижують її за допомогою білка глутаредоксину або глутатіону [9]. Нарешті, нирки вільно фільтрують АК і реабсорбують її через SVCT1 у проксимальних звивистих канальцях [8]. В умовах гіповітамінозу С його виділення з сечею є мінімальним [10]. У той час як SVCT1 регулює гомеостаз АК у всьому тілі, SVCT2 захищає метаболічно-активні клітини від окиснювального стресу, що полегшує накопичення АК там, де це потрібно [11].
Фармакокінетика поглинання АК була визначена у важливому дослідженні добровольців [12]. Біодоступність, що становить відсоток препарату, що досягає системного кровообігу, становить 100 % для разової пероральної дози 200 мг, але зменшується до 33 % при одноразовій дозі 1250 мг [12]. Це пояснюється тим, що кишковий транспортер SVCT1 досягає максимальної насиченості близько 500–1000 мг. Загалом максимальна пікова концентрація в плазмі крові, що була досягнута при тривалому пероральному застосуванні з високою дозою (тобто 3 г кожні 4 год), становить 220 мкМ [13]. Внутрішньовенне введення АК, однак, може обійти обмеження біодоступності, спричинене SVCT1, для досягнення 70-кратних вищих концентрацій у плазмі крові порівняно з пероральним прийомом [13]. На відміну від прийому всередину при внутрішньовенному введенні може бути досягнута пікова концентрація в плазмі до 15 000 мкМ [13]. 
Один із можливих побічних ефектів високих доз АК — підвищена схильність до продукції оксалатових каменів у нирках, але це досі не показало жодне клінічне випробування. Вважається, що використання АК може спричинити артефактичне підвищення рівня глюкози в крові при дослідженні майже в усіх пристроях, що здійснюють вимірювання [14]. Слід зазначити, що АК може потенційно впливати на лабораторні тести, які спираються на реакції відновлення окиснення. Високі концентрації АК у плазмі крові (15 та 30 мг/дл) можуть спричинити помилкове підвищення рівня глюкози в цільній крові при вимірюванні певними глюкометрами [15]. Помилкове збільшення рівня натрію, калію, кальцію, креатиніну в сироватці крові, а також помилкове зниження концентрації хлориду, загального білірубіну, сечової кислоти, загального холестерину, тригліцеридів, аміаку та лактату було зареєстровано при концентрації АК у сироватці крові 12 ммоль/л навіть на стандартних лабораторних аналізаторах [16]. Однак, якщо використовувати для аналізу технологію гексокінази, показники крові з основної метаболічної панелі зазвичай є адекватними [17]. Слід особливо подбати про те, щоб забезпечити точний рівень глюкози в крові перед початком будь-якої інсулінотерапії, з урахуванням ризику виникнення гіпоглікемії через неправильне дозування інсуліну за артефактичних показань глюкометра.

Функції вітаміну С

Численні фізіологічні ролі АК залежать від її здатності бути донором електронів або відновлювачем. У цій якості АК є потужним антиоксидантом, що безпосередньо очищує вільні радикали кисню, а також перешкоджає утворенню нових вільних радикалів завдяки супресивним впливам на шляхи НАДФ-оксидази, ксантиноксидази [18]. Низький потенціал відновлення електронів як АК, так і його продукту одноелектронного окиснення, аскорбіл радикалу, дозволяє їм знижувати більшість клінічно важливих радикалів та окиснювачів. Дегідроаскорбінова кислота, продукт двохелектронного окиснення АК, переміщується через транспортер GLUT1 в мітохондрії, де перетворюється на АК і діє як потужний антиоксидант, що обмежує окисне пошкодження мітохондрій [19]. Вітамін С є також кофактором для численних біологічних реакцій, відіграє вирішальну роль у нейротрансмісії та нейромодуляції [20]. Крім того, АК відіграє критичну роль у захисті організму від інфекцій, збільшуючи бактеріальне знищення, захищаючи господаря від окиснювального пошкодження, зберігаючи мітохондріальну та метаболічну функції, модулюючи запальну відповідь, обмежуючи пошкодження органів [18, 21, 22]. Показано, що АК підсилює хемотаксис нейтрофілів, фагоцитоз і, отже, мікробний кліренс [23], регулює бактерицидну активність макрофагів та супресує активацію NF-kB через пригнічення фосфорилювання інгібіторної каппа-В кінази (IkB кінази), тим самим зменшуючи продукування прозапальних медіаторів (наприклад, ФНП-альфа) [24]. Крім того, АК сприяє проліферації Т-клітин та природних клітин-кілерів і модулює їх функції [25]. У дослідженнях впливу АК на В-клітини виявлено суперечливі дані щодо проліферації та диференціювання [25]. Вітамін С індукує вироблення антитіл у лімфоцитах людини та морських свинок [26]. Нарешті, АК запобігає імуносупресії, спричиненій сепсисом, імовірно внаслідок зменшення апоптозу лімфоцитів та моноцитів [27].
Вітамін С також покращує мікроциркуляцію, пригнічуючи експресію міжклітинної молекули адгезії-1, індукованої ФНП, тим самим зменшуючи адгезивність лейкоцитів [10].
Крім того, АК місцево підвищує біосинтез колагену у шкірі здорових добровольців [28], забезпечуючи належне складання ланцюга проколагену [4]. Ендотеліальна функція та мікроциркуляційний потік зберігаються завдяки сприянню АК синтезу колагену та його впливу на щільність з’єднань між ендотеліальними та епітеліальними клітинами [4].
Вітамін С є кофактором у синтезі карнітину — молекули, що сприяє проникненню жирних кислот у мітохондрії, зменшує окиснювальний стрес та сприяє росту ендотелію [29]. Дефіцит карнітину пов’язаний з кардіоміопатією та нейрометаболічним захворюванням [30], може виникнути на тлі сепсису, а попередні дані свідчать про те, що інфузія L-карнітину може бути корисною для пацієнтів із септичним шоком [31].
Вітамін С також є кофактором синтезу катехоламінів і стероїдогенезу надниркових залоз [32], підвищує адренергічну передачу речовин [33]. У мишей нокаутування транспортера SVCT2 призводить до помітного зниження синтезу норадреналіну, епінефрину та кортикостероїдів у наднирниках [34]. Аскорбат підсилює активність як α-адренергічних, так і β-адренергічних рецепторів через зв’язування з рецептором, тим самим посилюючи його активацію катехоламінами [35].
Аскорбінова кислота сприяє перетворенню дофаміну в норадреналін під впливом бета-гідроксилази дофаміну [35], підсилює синтез норадреналіну як шляхом рециркуляції тетрагідробіоптерину, критичного кофактора в синтезі катехоламінів, так і шляхом збільшення експресії тирозингідроксилази [36]. Крім того, АК є кофактором α-амідуючої монооксигенази пептидилгліцину, необхідної для ендогенного синтезу вазопресину [33].
Вітамін С є важливим кофактором активності моно- та діоксигеназних ферментів, що містять залізо та мідь [37]. Аскорбінова кислота знижує секрецію HMGB1 [38], який є важливим пізнім прозапальним цитокіном. Вітамін С може зменшити синтез та інактивувати гістамін [39], який відіграє важливу роль при сепсисі [40]. Вітамін С впливає на експресію генів, тому що є кофактором деметилювання як ДНК, так і гістонів [4]. Основні функції АК підсумовані у табл. 1.
Різні переваги АК, виявлені як у доклінічних, так і в клінічних випробуваннях, відповідно до різних систем [42]: 
— Система гемостазу: покращує функцію тромбоцитів, зменшує проникність капілярів, зменшує сепсис-індуковану тромбоцитопенію.
— Імунна система: пригнічує ріст бактерій, покращує знешкодження бактерій, покращує епітеліальний бар’єр.
— Нервова система: захист нейронів від оксидантів (у великих дозах), зменшення розміру інфаркту після ішемії.
— Система травлення: зменшує запалення, пригнічує апоптоз, зменшує інфільтрацію нейтрофілами.
— Серцево-судинна система: зменшує розмір інфаркту міокарда, зменшує потребу у вазопресорах, зменшує фібриляцію передсердь, покращує ендотеліальну функцію.
— Дихальна система: зменшує час штучної вентиляції легень, зменшує захворюваність на пневмонію, зменшує запалення альвеол.
— Ниркова система: зменшує потребу в рідині, збільшує продукування сечі. 
Хоча АК є найпотужнішим та найважливішим антиоксидантом у ссавців, за наявності перехідних металів (заліза та міді) АК може парадоксально асоціюватися з прооксидантною дією [43]. За наявності вільного заліза АК може відновлювати його до двохвалентної форми. Потім ця форма вступає в реакцію типу Fenton з пероксидом водню, призводячи до гідроксильних або гідроксилоподібних реакцій. Вітамін С може генерувати активні форми оксигену в експериментах in vitro, культурі клітин або при інкубації тканин, де можуть існувати вільні іони металів [43]. Зазвичай залізо щільно зв’язується з білком і не існує у вільній формі. Однак в таких умовах, як гіпоксія (ішемія-реперфузія) та сепсис, вільне залізо може вивільнятися з феритину. Крім того, сепсис асоціюється з гемолізом і вивільненням вільного гема. Вільний гем може бути сильно цитотоксичним за наявності прозапальних медіаторів [44]. Атом двохвалентного заліза, що міститься в його кільці протопорфірину IX, може сприяти продукуванню вільних радикалів. За наявності вільного заліза або вільного гема та залежно від дози АК і термінів введення дози відносно ініціації події АК може діяти як антиоксидант або прооксидант. Ця концепція була продемонстрована в моделі ішемії-реперфузії печінки, де M. Seo і S. Lee продемонстрували, що введення 30 та 100 мг/кг АК зменшує маркери окиснювального пошкодження, тоді як ці маркери збільшувались при дозі 300 і 1000 мг/кг [45]. Аналогічно, у моделі печінкової ішемії-реперфузії S. Park зі співавт. продемонстрували, що окиснювальне пошкодження послаблюється при концентрації АК 0,25 та 0,5 мМ, проте посилюється при концентрації 2 мМ [46]. Ця концепція додатково підтримується низкою досліджень з використанням моделі ішемії-реперфузії із зупинкою серця. У двох дослідженнях на мишах застосування АК у дозі 50 та 100 мг/кг внутрішньовенно (в/в) зменшило пошкодження міокарда, покращивши неврологічний результат та рівень виживання [47, 48]. Однак, використовуючи подібну модель, J. Motl зі співавт. повідомили, що доза 250 мг/кг є шкідливою [49].
За відсутності вільного заліза чи гема АК діє як окиснювач лише у надзвичайно високих фармакологічних дозах (> 100 г), коли застосовується як допоміжне лікування у хворих на рак [50]. Повторні внутрішньовенні ін’єкції АК 750–7500 мг/добу протягом шести днів у здорових добровольців не викликали зміни прооксидантних маркерів у плазмі [51].

Застосування вітаміну С в експерименті

До плейотропних функцій АК, що мають відношення до критичних станів, зараховують її імуностимулюючі, антиоксидантні та потенційні антимутагенні ефекти [52]. З огляду на це проводяться численні експериментальні дослідження для підтвердження можливостей застосування АК у клінічній практиці. 
Y. Gao зі співавт., використовуючи модель сепсису лігуванням і пункцією сліпої кишки (cecal ligation and puncture, CLP) у звичайних мишей та мишей із браком GULO, продемонстрували більшу виживаність звичайних мишей [27]. Однак смертність знизилася майже до нуля в обох групах мишей, яких лікували АК парентерально. Це дослідження демонструє корисну роль як ендогенно виробленої, так і екзогенної (терапевтичної) АК при сепсисі. J. Armor зі співавт. повідомили, що у подібній моделі рівень аскорбату в плазмі швидко знизився на 50 %, що було пов’язано зі збільшенням концентрації аскорбату в сечі на 1000 % [53], а введення АК відновлювало артеріальний тиск та мікросудинну перфузію [54], покращувало виживання внаслідок зміни пригнічуючої функції регуляторних Т-клітин [27]. Експериментальні дані також показали, що АК зменшує прозапальні та прокоагулянтні зміни, що індукують ураження судин легень при сепсисі [55], і зберігає їх бар’єрну функцію [56]. В іншому дослідженні на тваринах (щури із сепсисом) B. Bark зі співавт. досліджували гіпотезу, що АК зменшує втрати об’єму плазми при сепсисі. Проте вони не виявили значних відмінностей в обсязі плазми або у фізіологічних показниках, але визначили більше вироблення сечі при одноразових болюсних дозах (200 мг/кг) порівняно з контрольною групою [57].
Біологічні властивості АК посилюються синергічно при поєднанні з іншими агентами (антибіотиками, кортикостероїдами, тіаміном). S. Dey і B. Bishayi [58] оцінювали АК в поєднанні з антибіотиками (офлоксацин і хлорамфенікол) для знищення S. aureus мишачими перитонеальними макрофагами. У цій моделі знищення бактерій було значно посилене, коли мишачі перитонеальні макрофаги попередньо інкубували з АК, а потім обробляли антибіотиками,  порівняно з дією тільки антибіотиків. Крім того, інкубування з АК зменшило вироблення прозапальних цитокінів, включаючи ФНП-α, інтерферон-γ та інтерлейкін-6, і маркерів запалення, зокрема індуцибельну синтазу оксиду нітрогену (iNOS) і циклооксигеназу-2. Аналогічно, N. Barabutis зі співавт. продемонстрували, що комбінація АК та кортикостероїдів захищала легеневі ендотеліальні клітини від індукованої ліпополісахаридом загибелі клітин при застосуванні у комбінації, але не при призначенні самостійно [59]. 
Травма та геморагічний шок можуть призвести до значної коагулопатії та запалення, що збільшує смертність та кількість ускладнень. З огляду на антиоксидантну дію АК тривалий час оцінювалась як захисний засіб для пом’якшення впливу на прозапальні та прокоагулянтні шляхи, викликані травмою та геморагічним шоком [60]. У моделі гострого геморагічного шоку у свиней тварин рандомізували для отримання внутрішньовенно звичайного фізіологічного розчину, низької (50 мг/кг) або високої дози АК (200 мг/кг). У групі тварин, які отримували звичайний фізіологічний розчин (контроль), спостерігалися значно тяжчі ураження органів, підтверджені гістологічно, підвищені показники гострого пошкодження легень та рівні мРНК ІЛ-1β, ІЛ-8, ФНП-α, інгібітора-1 активації плазміногену і тканинного фактора, порівняно з групами, які отримували АК. Крім того, у групі з АК спостерігалася лише незначна корекція коагулопатії порівняно з групою звичайного фізіологічного розчину [60]. Аналогічно, у щурячій моделі геморагічного шоку показано, що введення АК (низька доза 100 мг/кг або висока доза 500 мг/кг) послаблює ураження нирок, можливо, за допомогою механізму, опосередкованого SIRT1 (Sirtuin 1). Рівні креатиніну в сироватці крові, азоту сечовини, ФНП-α та ІЛ-1β були нижчими у групі з АК порівняно з контрольною групою. І навпаки, рівень гемооксигенази-1 (HO-1), білка стрес-відповіді, який, як вважається, відіграє ключову роль у захисті від окиснювального пошкодження легень, був вищим у нирках тварин, які отримували АК. Цей ефект не залежав від уведеної дози АК [61]. 
Ще одне дослідження впливу АК (100 мг/кг) на функцію нирок виявило зменшення експресії індукованої дендритними клітинами міжклітинної адгезії молекули-3, яка захоплює неінтегриновий білок у трубчастих епітеліальних клітинах нирок щурів. Вважається, що рівні цього білка корелюють із виникненням ураження нирок. Також було встановлено, що введення АК до ресусцитації зменшує вироблення прозапальних цитокінів, що пом’якшує ураження нирок [62]. Ще в одній щурячій моделі геморагічного шоку виявили, що лікування АК індукувало експресію HO-1 у різних тканинах, включаючи нирки, легені та печінку, зі зменшенням ураження органів та прозапальної реакції [63]. Можливо, що попереднє лікування АК в умовах геморагічного шоку захищає епітелій кишок внаслідок зниження експресії запальних цитокінів і нейтрофільної інфільтрації. Вважається, що цей ефект був опосередкований HO-1 і був скасований фармакологічним гальмуванням HO-1 [64]. Дослідження свідчать, що попереднє введення щурам АК (1 мг/100 г або 5 мг/100 г) зменшує кровотечу зі слизової шлунка після індукції геморагічного шоку та ретрансфузії [65]. Також комбінація прийому АК (50 мг/кг на добу протягом 3 діб) до індукції кровотечі разом із внутрішньовенною інфузією АК (50 мг/кг) після кровотечі покращила серцево-судинні параметри, такі як артеріальний тиск і функцію лівого шлуночка, а також зменшила вироблення вільних радикалів у щурячій моделі геморагічної гіпотензії [66]. Ці корисні ефекти АК відрізняються від результатів, отриманих у щурячій моделі травми печінки та геморагічного шоку, в яких попереднє введення АК (10 мг/кг) не покращило одужання тварин після реанімації [67]. Аналогічно, дослідження виживання щурів з геморагічним шоком не показало різниці, коли для реанімації вводили розчин Рінгера лактат плюс АК (50 мг/кг), порівняно із самим розчином Рінгера лактату [68]. Ці доклінічні дослідження вказують на безліч механізмів, за допомогою яких АК може бути антиоксидантом при геморагічному шоці і, таким чином, може забезпечити захист органів. Однак доказів, що свідчать на користь АК щодо виживання, немає. Також немає даних про дослідження на людях, які б демонстрували клінічну користь введення АК як доповнення до лікування травм і геморагічного шоку.
У моделі гризунів при опіковій травмі виявилося, що високі дози АК покращують дисфункцію мікросудинного бар’єра, не впливаючи на активацію лейкоцитів [69]. У дослідженні морських свинок із 70% опіками третього ступеня, які отримували високу дозу АК (170, 340 та 680 мг/кг на добу), потреби в рідині були значно знижені при збереженні стабільного серцевого викиду [70]. Під час дослідження собак з опіковими травмами прийом АК (14 мг/кг на годину) зменшив пероксидне окиснення ліпідів і витік білків та рідини з мікросудин [70]. Дослідження опіку в овець надало додаткові докази того, що високі дози АК (250 мг/кг болюсно плюс 15 мг/кг на годину) можуть зменшити потребу в рідині та пероксидне окиснення ліпідів, а також покращити антиоксидантний статус [71]. Вітамін С є кофактором синтезу колагену, мітогеном для фібробластів, і, як вважають, позитивно модулює прозапальну передачу сигналів і розрішення запалення, що виникають у поранених ложах [72]. Добавка АК у дефіцитних мишей сприяє загоєнню ран через посилене відкладання матриксу та проліферацію фібробластів [72], запобігання дефосфорилюванню окклюдину [10].
Плейотропна дія АК [73], що враховується при ішемічно-реперфузійному пошкодженні: очищує вільні радикали від супероксиду (O2–); інгібує активацію ксантиноксидази та NADPH-оксидази; захищає мітохондрії від окисного стресу, спричиненого посиленим витоком електронів з дисфункціонального ланцюга транспорту електронів; відновлює тетрагідробіоптерин (BH4) з дигідробіоптерину (BH2), відновлюючи активність ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNOS) та збільшуючи біодоступність eNO; пригнічує активацію індуцибельної NOS (iNOS), запобігаючи рясному продукуванню iNO та генерації пероксинітриту (ONOO–); видаляє ONOO–, запобігаючи втраті тісних з’єднань ендотелію; відновлює α-токоферол, який захищає від пероксидного окиснення ліпідів.
J. Hao зі співавт. продемонстрували, що АК суттєво зменшує оксидаційне пошкодження міокарда, послаблює апоптоз та підтримує функціональну цілісність мітохондрій, обмежуючи перевантаження кальцієм та інгібуючи відкриття перехідних пор мітохондріальної проникності (mPTP) [74]. Ішемічно-реперфузійне пошкодження міокарда може спричинити чотири типи тяжкої серцевої дисфункції: летальну реперфузійну травму (інфаркт), реперфузійну аритмію, мікросудинне ураження (феномен no-reflow, невідновлення кровотоку) та скорочувальну дисфункцію (оглушення міокарда). Пошкодження від реперфузії становить до 50 % кінцевого інфаркту міокарда. У дослідженнях на тваринах високі дози в/в АК переважно зменшували розмір інфаркту [75–78]. Однак деякі дослідження не показали зменшення [79–81] або лише зменшення серця при діабеті [82], або коли АК вводили в окисненій формі ДГАК [83] або в поєднанні з глутатіоном [84]. Ішемічно-реперфузійна аритмія сприяє безлічі епізодів раптової смерті у людини [85]. Вибух АФК, викликаний реперфузією, призводить до пероксидного окиснення ліпідів у клітинній мембрані, що може призвести до притоку кальцію через пошкоджену сарколему. Крім того, АФК гальмують поглинання кальцію в саркоплазматичному ретикулумі. Ці фактори збільшують рівень внутрішньоклітинного вільного кальцію, що може призвести до аномального утворення/проведення імпульсу та виникнення аритмії. Висока доза в/в вітаміну С зменшувала реперфузійні аритмії, такі як шлуночкова фібриляція, шлуночкова тахікардія та передчасні шлуночкові комплекси [86], хоча не всі зміни були суттєвими [85]. У деяких дослідженнях значне зниження спостерігалось лише тоді, коли АК поєднувалася з дефероксаміном [86] або глутатіоном [84]. Постішемічна реперфузія викликає набухання ендотеліальних клітин і блеббінг люмінальної мембрани в мікроциркуляції міокарда. Ці фактори сприяють зменшенню мікроциркуляторного потоку (‘no-reflow’ phenomenon). Крім того, міоцити, що набухли, стискають сусідні капіляри. Вітамін С запобігав набуханню клітин ендотелію та міоцитів і зменшував блеббінг мембран [87]. Навіть коли пошкодження не є необоротним і коронарний кровотік повністю відновлюється після ішемії міокарда, скорочувальна дисфункція може зберігатися після реперфузії (оглушення міокарда). Це може призвести до систолічної та діастолічної недостатності та навіть кардіогенного шоку. Вітамін С покращував функцію лівого шлуночка у багатьох [76, 77, 82], хоча не в усіх дослідженнях [79].
Ефект високої дози в/в вітаміну С при системній ішемічно-реперфузійній травмі після зупинки серця досліджувався лише у трьох доклінічних дослідженнях, а не в клінічних умовах. У всіх дослідженнях використовували щурячу модель фібриляції шлуночків та ураження електричним струмом. Під час зупинки серця міокард уражений не тільки основною ішемічною хворобою серця та ішемічно-реперфузійним пошкодженням, а й фібриляцією шлуночків та електричним шоком. Отримана травма міокарда є важливою причиною внутрішньолікарняної смертності після серцевої зупинки. Дози ураження електричним струмом, які застосовуються у моделях зупинки серця щурів, є великими при перенесенні на людину на ваговій основі. У двох дослідженнях на щурах АК (50 та 100 мг/кг в/в) зменшила ураження міокарда та покращила виживаність та неврологічні результати [88, 89]. Окиснювальний стрес міокарда, оцінений за концентраціями малонового діальдегіду, був значно знижений. Ці сприятливі ефекти спостерігалися не тільки при введенні АК на початку серцево-легеневої реанімації, але і при введенні після повернення спонтанного кровообігу. Водночас дослідження, яке використовувало як АК, так і дегідроаскорбат, окиснену форму АК, у значно більшій дозі (250 мг/кг в/в), виявило гіршу чутливість до реанімації [49].

Висновки

З огляду на важливу роль вітаміну С в організмі після багатьох експериментів in vitro та in vivo є велика кількість правдоподібних даних щодо захисного впливу АК при різноманітних критичних станах. Тільки при парентеральному застосуванні високої дози дефіцит АК можна скорегувати ефективно. Вітамін С знову стає центром інтенсивного інтересу щодо його ролі в лікуванні тяжких пацієнтів.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Внесок авторів у підготовку статті: С.М. Чуклін — дизайн роботи, пошук літератури, переклад літературних джерел, написання статті, загальне редагування; С.С. Чуклін — пошук літератури, переклад літературних джерел, написання статті.

Список литературы

  1. Drouin G., Godin J.-R., Pagé B. The genetics of vitamin C loss in vertebrates. Curr. Genom. 2011. Vol. 12. P. 371-378. 
  2. Lachapelle M.Y., Drouin G. Inactivation dates of the human and guinea pig vitamin C genes. Genetica. 2011. Vol. 139. P. 199-207.
  3. Pauling L. Evolution and the need for ascorbic acid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1970. Vol. 67. P. 1643-1648. 
  4. May J.M., Harrison F.E. Role of vitamin C in the function of the vascular endothelium. Antioxid. Redox Signal. 2013. Vol. 19. P. 2068-2083. 
  5. Granger M., Eck P. Dietary vitamin C in human health. Adv. Food Nutr. Res. 2018. Vol. 83. P. 281-310. 
  6. Daruwala R., Song J., Koh W.S. et al. Cloning and functional characterization of the human sodium-dependent vitamin C transporters hSVCT1 and hSVCT2. FEBS Lett. 1999. Vol. 460. P. 480-484. 
  7. Tsukaguchi H., Tokui, T., Mackenzie B. et al. A family of mammalian Na+-dependent L-ascorbic acid transporters. Nature. 1999. Vol. 399. P. 70-75.
  8. Corpe C.P., Eck P., Wang J. et al. Intestinal dehydroascorbic acid (DHA) transport mediated by the facilitative sugar transporters, GLUT2 and GLUT8. J. Biol. Chem. 2013. Vol. 288. P. 9092-9101. 
  9. Kuhn V., Diederich L., Keller T.C.S. et al. Red blood cell function and dysfunction: Redox regulation, nitric oxide metabolism, anemia. Antioxid. Redox Signal. 2017. Vol. 26. P. 718-742. 
  10. Berger M.M., Oudemans-van Straaten H.M. Vitamin C supplementation in the critically ill patient. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2015. Vol. 18. P. 193-201. 
  11. Savini I., Rossi A., Pierro C. et al. SVCT1 and SVCT2: key proteins for vitamin C uptake. Amino Acids. 2008. Vol. 34. P. 347-355. 
  12. Levine M., Conry-Cantilena C., Wang Y. et al. Vitamin C pharmacokinetics in healthy volunteers: Evidence for a recommended dietary allowance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93. P. 3704-3709. 
  13. Padayatty S.J., Sun H., Wang Y. et al. Vitamin C pharmacokinetics: Implications for oral and intravenous use. Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 140. P. 533-537. 
  14. Hager D.N., Martin G.S., Sevransky J.E., Hooper M.H. Glucometry when using vitamin C in sepsis: A note of caution. Chest. 2018. Vol. 154. P. 228-229. 
  15. Cho J., Ahn S., Yim J. et al. Influence of vitamin C and maltose on the accuracy of three models of glucose meters. Ann. Lab. Med. 2016. Vol. 36(3). P. 271-274. 
  16. Meng Q.H., Irwin W.C., Fesser J., Massey K.L. Interference of ascorbic acid with chemical analytes. Ann. Clin. Biochem. 2005. Vol. 42 (Pt 6). P. 475-477. 
  17. Smith K.E., Brown C.S., Manning B.M. et al. Accuracy of Point of Care Blood Glucose Level Measurements in Critically Ill Patients with Sepsis Receiving High-Dose Intravenous Vitamin C. Pharmacotherapy. 2018. Vol. 38. P. 1155-1161. 
  18. Moskowitz A., Andersen L.W., Huang D.T. et al. Ascorbic acid, corticosteroids, and thiamine in sepsis: a review of the biologic rationale and the present state of clinical evaluation. Crit. Care. 2018. Vol. 22. P. 283. 
  19. Lowes D.A., Webster N.R., Galley H.F. Dehydroascorbic acid as pre-conditioner: Protection from lipopolysaccharide induced mitochondrial damage. Free Radic. Res. 2010. Vol. 44. P. 283-292. 
  20. Yimcharoen M., Kittikunnathum S., Suknikorn C. et al. Effects of ascorbic acid supplementation on oxidative stress markers in healthy women following a single bout of exercise. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2019. Vol. 16. P. 2. 
  21. Marik P.E. Hydrocortisone, Ascorbic Acid and Thiamine (HAT therapy) for the treatment of sepsis. Focus on ascorbic acid. Nutrients. 2018. Vol. 10. P. 1762.
  22. Marik P.E. Vitamin C for the treatment of sepsis: The scientific rationale. Pharmacol. Ther. 2018. Vol. 189. P. 63-70.
  23. Carr A.C., Maggini S. Vitamin C and Immune Function. Nutrients. 2017. Vol. 9. P. 1211.
  24. Padayatty S.J., Levine M. Vitamin C physiology: the known and the unknown and Goldilocks. Oral. Dis. 2016. Vol. 22. P. 463-493. 
  25. Van Gorkom G.N.Y., Klein Wolterink R.G.J., Van Elssen C.H.M.J. et al. Influence of Vitamin C on Lymphocytes: An Overview. Antioxidants. 2018. Vol. 7. E41. 
  26. Tanaka M., Muto N., Gohda E., Yamamoto I. Enhancement by ascorbic acid 2-glucoside or repeated additions of ascorbate of mitogen-induced IgM and IgG productions by human peripheral blood lymphocytes. Jpn. J. Pharmacol. 1994. Vol. 66. P. 451-456. 
  27. Gao Y.L., Lu B., Zhai J.H. et al. The parenteral vitamin C improves sepsis and sepsis-induced multiple organ dysfunction syndrome via preventing cellular immunosuppression. Mediators Inflamm. 2017. Vol. 2017. P. 4024672.
  28. Nusgens B.V., Humbert P., Rougier A. et al. Stimulation of collagen biosynthesis by topically applied vitamin C. Eur. J. Dermatol. 2002. Vol. P. 12. XXXII-XXXIV. 
  29. Teuwen L.A., Draoui N., Dubois C., Carmeliet P. Endothelial cell metabolism: an update anno 2017. Curr. Opin. Hematol. 2017. Vol. 24. P. 240-247. 
  30. Wang Z.Y., Liu Y.Y., Liu G.H. et al. l-Carnitine and heart disease. Life Sci. 2018. Vol. 194. P. 88-97. 
  31. Puskarich M.A., Kline J.A., Krabill V. et al. Preliminary safety and efficacy of L-carnitine infusion for the treatment of vasopressor-dependent septic shock: A randomized control trial. JPEN. 2014. Vol. 38. P. 736-743.
  32. Oudemans-van Straaten H.M., Spoelstra-de Man A., de Waard M.C. Vitamin C revisited. Crit. Care. 2014. Vol. 18. P. 460.
  33. Carr A.C., Shaw G., Fowler A.A., Natarajan R. Ascorbate-dependent vasopressor synthesis — a rationale for vitamin C administration in severe sepsis and septic shock? Crit. Care. 2015. Vol. 19. P. 418.
  34. Bornstein S.R., Yoshida-Hiroi M., Sotiriou S. et al. Impaired adrenal catecholamine system function in mice with deficiency of the ascorbic acid transporter (SVCT2). FASEB J. 2003. Vol. 17. P. 1928-1930.
  35. Dillon P.F., Root-Bernstein R., Robinson N.E. et al. Receptor-mediated enhancement of beta adrenergic drug activity by ascorbate in vitro and in vivo. PloS One. 2010. Vol. 5. e15130.
  36. May J.M., Qu Z.C., Meredith M.E. Mechanisms of ascorbic acid stimulation of norepinephrine synthesis in neuronal cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012. Vol. 426. P. 148-152. 
  37. Wilson J.X. Evaluation of vitamin C for adjuvant sepsis therapy. Antioxid. Redox Signal. 2013. Vol. 19. P. 2129-2140.
  38. Kim S.R., Kim Y.M., Park E.J. et al. Ascorbic acid reduces HMGB1 secretion in lipopolysaccharide-activated RAW 264.7 cells and improves survival rate in septic mice by activation of Nrf2/HO-1 signals. Biochem. Pharmacol. 2015. Vol. 95. P. 279-289.
  39. Hagel A.F., Layritz C.M., Hagel W.H. et al. Intravenous infusion of ascorbic acid decreases serum histamine concentrations in patients with allergic and non-allergic diseases. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2013. Vol. 386. P. 789-793.
  40. Hattori M., Yamazaki M., Ohashi W. et al. Critical role of endogenous histamine in promoting end-organ tissue injury in sepsis. Intensive Care Med. Exp. 2016. Vol. 4. P. 36.
  41. Kashiouris M.G., L’Heureux M., Cable C.A. et al. The Emerging Role of Vitamin C as a Treatment for Sepsis. Nutrients. 2020. Vol. 12. P. 292. 
  42. Langlois P.L., Lamontagne F.L. Vitamin C for the critically ill: Is the evidence strong enough? Nutrition. 2019. Vol. 60. P. 185-190. 
  43. Carr A., Frei B. Does vitamin C act as a pro-oxidant under physiological conditions? FASEB J. 1999. Vol. 13. P. 1007-1024.
  44. Larsen R., Gozzelino R., Jeney V. et al. A central role for free heme in the pathogenesis of severe sepsis. Sci. Transl. Med. 2010. Vol. 2. 51ra71.
  45. Seo M.Y., Lee S.M. Protective effect of low dose of ascorbic acid on hepatobiliary function in hepatic ischemia/reperfusion in rats. J. Hepatol. 2002. Vol. 36. P. 72-77.
  46. Park S.W., Lee S.M. Antioxidant and prooxidant properties of ascorbic acid on hepatic dysfunction induced by cold ischemia/reperfusion. Eur. J. Pharmacol. 2008. Vol. 580. P. 401-406.
  47. Manzella J.P., Roberts N.J. Human macrophage and lymphocyte responses to mitogen stimulation after exposure to influenza virus, ascorbic acid, and hyperthermia. J. Immunol. 1979. Vol. 123. P. 1940-1944.
  48. Siegel B.V. Enhancement of interferon production by poly(rI)-poly(rC) in mouse cell cultures by ascorbic acid. Nature. 1975. Vol. 254. P. 531-532.
  49. Motl J., Radhakrishnan J., Ayoub I.M. et al. Vitamin C compromises cardiac resuscitability in a rat model of ventricular fibrillation. Am. J. Ther. 2014. Vol. 21. P. 352-357.
  50. Levine M., Padayatty S.J., Espey M.G. Vitamin C: A concentration-function approach yields pharmacology and therapeutic discoveries. Adv. Nutr. 2011. Vol. 2. P. 78-88.
  51. Muhlhofer A., Mrosek S., Schlegel B. et al. High-dose intravenous vitamin C is not associated with an increase of pro-oxidative biomarkers. Eur. J. Clin. Nutr. 2004. Vol. 58. P. 1151-1158.
  52. Dennis J.M., Witting P.K. Protective Role for Antioxidants in Acute Kidney Disease. Nutrients. 2017. Vol. 9. E718. 
  53. Armour J., Tyml K., Lidington D., Wilson J.X. Ascorbate prevents microvascular dysfunction in the skeletal muscle of the septic rat. J. Appl. Physiol. 2001. Vol. 90. P. 795-803.
  54. Tyml K., Li F., Wilson J.X. Delayed ascorbate bolus protects against maldistribution of microvascular blood flow in septic rat skeletal muscle. Crit. Care Med. 2005. Vol. 33. P. 1823-1828.
  55. Fisher B.J., Seropian I.M., Kraskauskas D. et al. Ascorbic acid attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Crit. Care Med. 2011. Vol. 39. P. 1454-1460. 
  56. Fisher B.-J., Kraskauskas D., Martin E.J. et al. Mechanisms of attenuation of abdominal sepsis induced acute lung injury by ascorbic acid. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2012. Vol. 303. L20-32. 
  57. Bark B.P., Grände P.-O. The effect of vitamin C on plasma volume in the early stage of sepsis in the rat. Intensive Care Med. Exp. 2014. Vol. 2. P. 11.
  58. Dey S., Bishayi B. Killing of S.aureus in murine peritoneal macrophages by Ascorbic acid along with antibiotics Chloramphenicol or Ofloxacin: Correlation with inflammation. Microbial. Pathogenesis. 2018. Vol. 115. P. 239-250. 
  59. Barabutis N., Khangoora V., Marik P.E. et al. Hydrocortisone and Ascorbic Acid synergistically protect and repair lipopolysaccharide-induced pulmonary endothelial barrier dysfunction. Chest. 2017. Vol. 152. P. 954-962. 
  60. Reynolds P.S., Fisher B.J., McCarter J. et al. Interventional vitamin C: A strategy for attenuation of coagulopathy and inflammation in a swine multiple injuries model. J. Trauma Acute Care Surg. 2018. Vol. 85. S. 57-67. 
  61. Qi M.Z., Yao Y., Xie R.L. et al. Intravenous Vitamin C attenuates hemorrhagic shock-related renal injury through the induction of SIRT1 in rats. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018. Vol. 501. P. 358-364. 
  62. Ma L., Fei J., Chen Y. et al. Vitamin C Attenuates Hemorrha-gic Shock-induced Dendritic Cell-specific Intercellular Adhesion Molecule 3-grabbing Nonintegrin Expression in Tubular Epithelial Cells and Renal Injury in Rats. Chin. Med. J. 2016. Vol. 129. P. 1731-1736. 
  63. Zhao B., Fei J., Chen Y. et al. Vitamin C treatment attenuates hemorrhagic shock related multi-organ injuries through the induction of heme oxygenase-1. BMC Complement Altern. Med. 2014. Vol. 14. P. 442. 
  64. Zhao B., Fei J., Chen Y. et al. Pharmacological preconditioning with vitamin C attenuates intestinal injury via the induction of heme oxygenase-1 after hemorrhagic shock in rats. PLoS One. 2014. Vol. 9. e99134. 
  65. Ekman T., Risberg B., Bagge U. Ascorbate reduces gastric bleeding after hemorrhagic shock and retransfusion in rats. Eur. Surg. Res. 1994. Vol. 26. P. 187-193. 
  66. Bhandari B., Kohli S.K., Lal V. Protective role of ascorbic acid in hemorrhage-induced cardiovascular depression. Indian J. Physiol. Pharmacol. 2014. Vol. 58. P. 371-375. 
  67. Minor T., Niessen F., Klauke H., Isselhard W. No evidence for a protective effect of ascorbic acid on free radical generation and liver injury after hemorrhagic shock in rats. Shock. 1996. Vol. 5. P. 280-283. 
  68. Daughters K., Waxman K., Gassel A., Zommer S. Anti-oxidant treatment for shock: vitamin E but not vitamin C improves survival. Am. Surg. 1996. Vol. 62. P. 789-792. 
  69. Kremer T., Harenberg P., Hernekamp F. et al. High-dose vitamin C treatment reduces capillary leakage after burn plasma transfer in rats. J. Burn. Care Res. 2010. Vol. 31. P. 470-479. 
  70. Matsuda T., Tanaka H., Williams S. et al. Reduced fluid volume requirement for resuscitation of thirddegree burns with high-dose vitamin C. J. Burn Care Rehabil. 1991. Vol. 12. P. 525-532. 
  71. Dubick M.A., Williams C., Elgjo G.I., Kramer G.C. High-dose vitamin C infusion reduces fluid requirements in the resuscitation of burn-injured sheep. Shock. 2005. Vol. 24. P. 139-144. 
  72. Mohammed B.M., Fisher B.J., Kraskauskas D. et al. Vitamin C promotes wound healing through novel pleiotropic mechanisms. Int. Wound J. 2016. Vol. 13. P. 572-584. 
  73. Spoelstra-de Man A.M.E., Elbers P.W.G., Oudemans-van Straaten H.M. Making sense of early high-dose intravenous vitamin C in ischemia/reperfusion injury. Critical Care. 2018. Vol. 22. P. 70. 
  74. Hao J., Li W.W., Du H. et al. Role of vitamin C in cardioprotection of ischemia/reperfusion injury by activation of mitochondrial KATP channel. Chem. Pharm. 2016. Bull 64. P. 548-557. 
  75. Okazaki T., Otani H., Shimazu T. et al. Ascorbic acid and N-acetyl cysteine prevent uncoupling of nitric oxide synthase and increase tolerance to ischemia/reperfusion injury in diabetic rat heart. Free Radic. Res. 2011. Vol. 45. P. 1173-1183.
  76. Klein H.H., Pich S., Lindert S. et al. Combined treatment with vitamins E and C in experimental myocardial infarction in pigs. Am. Heart J. 1989. Vol. 118. P. 667-673.
  77. Doppelfeld I.S., Parnham M.J. Experimental conditions determine effects of ascorbic acid on reperfusion injury: comparison of tissue damage with hemodynamic parameters in rat isolated hearts. Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 1992. Vol. 14. P. 419-430.
  78. Mickle D.A., Li R.K., Weisel R.D. et al. Myocardial salvage with trolox and ascorbic acid for an acute evolving infarction. Ann. Thorac. Surg. 1989. Vol. 47. P. 553-557.
  79. Chatziathanasiou G.N., Nikas D.N., Katsouras C.S. et al. Combined intravenous treatment with ascorbic acid and desferrioxamine to reduce myocardial reperfusion injury in an experimental model resembling the clinical setting of primary PCI. Hell. J. Cardiol. 2012. Vol. 53. P. 195-204.
  80. Skyschally A., Schulz R., Gres P., Korth H.G., Heusch G. Attenuation of ischemic preconditioning in pigs by scavenging of free oxyradicals with ascorbic acid. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. Vol. 284. H698-703.
  81. Nikas D.N., Chatziathanasiou G., Kotsia A. et al. Effect of intravenous administration of antioxidants alone and in combination on myocardial reperfusion injury in an experimental pig model. Curr. Ther. Res. Clin. Exp. 2008. Vol. 69. P. 423-439.
  82. Okazaki T., Otani H., Shimazu T. et al. Ascorbic acid and N-acetyl cysteine prevent uncoupling of nitric oxide synthase and increase tolerance to ischemia/reperfusion injury in diabetic rat heart. Free Radic. Res. 2011. Vol. 45. P. 1173-1183.
  83. Guaiquil V.H., Golde D.W., Beckles D.L., Vitamin C inhibits hypoxia-induced damage and apoptotic signaling pathways in cardiomyocytes and ischemic hearts. Free Radic. Biol. Med. 2004. Vol. 37. P. 1419-1429. 
  84. Gao F., Yao C. L., Gao E. et al. Enhancement of glutathione cardioprotection by ascorbic acid in myocardial reperfusion injury. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. Vol. 301. P. 543-550.
  85. Tan D.X., Manchester L.C., Reiter R.J. et al. Ischemia/reperfusion-induced arrhythmias in the isolated rat heart: prevention by melatonin. J. Pineal. Res. 1998. Vol. 25. P. 184-191. 
  86. Karahaliou A., Katsouras C., Koulouras V. et al. Ventricular arrhythmias and antioxidative medication: experimental study. Hell. J. Cardiol. 2008. Vol. 49. P. 320-328. 
  87. Molyneux C.A., Glyn M.C., Ward B.J. Oxidative stress and cardiac microvascular structure in ischemia and reperfusion: the protective effect of antioxidant vitamins. Microvasc. Res. 2002. Vol. 64. P. 265-277.
  88. Tsai M.S., Huang C.H., Tsai C.Y. et al. Ascorbic acid mitigates the myocardial injury after cardiac arrest and electrical shock. Intensive Care Med. 2011. Vol. 37. P. 2033-2040.
  89. Tsai M.S., Huang C.H., Tsai C.Y. et al. Combination of intravenous ascorbic acid administration and hypothermia after resuscitation improves myocardial function and survival in a ventricular fibrillation cardiac arrest model in the rat. Acad. Emerg. Med. 2014. Vol. 21. P. 257-265.

Вернуться к номеру