Провідне місце серед хірургічних інфекцій як за частотою розвитку, так і щодо можливих ускладнень посідають гнійні захворювання шкіри і м’яких тканин [1]. Незважаючи на це, до цього часу хірургічні інфекції шкіри і м’яких тканин (ІШМТ) залишаються тією галуззю хірургії, на яку звертають мало уваги фахівці як поліклінічної, так і стаціонарної ланки. Значимість проблеми хірургічних ІШМТ підкреслюється тим фактом, що в структурі первинних звернень до загального хірурга їх частота сягає 70 %. Гнійно-запальні захворювання та їх ускладнення становлять, за різними джерелами, 30–40 % у структурі хірургічної патології [2]. У структурі нозокоміальних інфекцій частота хірургічних інфекцій м’яких тканин (післяопераційні нагноєння, постін’єкційні ускладнення тощо) сягає 36 % [3]. Інфекції шкіри і м’яких тканин посідають третє місце за частотою в структурі сепсису. З етіологічної точки зору ІШМТ є зазвичай бактеріальними, і в багатьох випадках вони полімікробні. Бактерії, які найчастіше беруть участь в процесі, — це Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes і меншою мірою — стрептококи груп В, С і G), ентеробактерії та анаеробні мікроорганізми (Bacteroides групи fragilis і Clostridium spp.) [4]. Більшість неускладнених хірургічних ІШМТ, що виникають унаслідок порушення захисних властивостей шкіри (абсцедуючий фурункул, гідраденіт, неускладнений абсцес, рожа й целюліт), є прикладами ураження мономікробної етіології, коли основним патогеном стають коки — S.aureus і S.pyogenes. Свіжі травматичні рани, як правило, також інфікуються представниками мікрофлори шкіри [5]. Целюліт, рожа й абсцеси в основному викликаються грампозитивними бактеріями, у тому числі S.aureus, Streptococcus pyogenes та іншими бета-гемолітичними стрептококами [6]. Отже, націленість на грампозитивні бактерії видається розумною при початковій емпіричній терапії цих станів. При встановлених показаннях етіологічно спрямована антибактеріальна терапія (АБТ) призначається після адекватного хірургічного втручання, що є основоположною умовою успішного лікування хірургічних ІШМТ. Антибактеріальний спектр препарату або їх комбінації повинен включати більшість можливих збудників інфекції в даній анатомічній ділянці [5].
Щорічно у світі використовується близько 700–800 тис. антибіотиків. Саме призначення антибактеріальної терапії має виходити зі співвідношення користі/шкоди для пацієнта, враховувати ймовірність ускладнень, наявність або відсутність антибактеріальної терапії, наростаючу антибіотикорезистентність і базуватися на принципах доказової медицини.
Виділяють такі принципи:
1. Антимікробний препарат (АМП) слід призначати тільки за наявності обґрунтованих показань: документованої або передбачуваної бактеріальної інфекції (крім обмеженого числа випадків антибіотикопрофілактики).
2. Вибір оптимального режиму антибактеріальної терапії слід здійснювати з урахуванням фармакокінетики й фармакодинаміки антибіотика, це передбачає призначення адекватного антибіотика в адекватній дозі при планованій адекватній тривалості терапії.
3. При виборі антимікробного препарату необхідно знати регіональну ситуацію з антибіотикорезистентністю найбільш актуальних збудників і враховувати наявність у пацієнта ризику інфікування даними стійкими збудниками.
4. Уникати призначення антимікробних препаратів низької якості і з недоведеною ефективністю.
5. Уникати необґрунтованого профілактичного призначення антибактеріальних, антифунгальних і противірусних засобів.
6. Оцінку ефективності антимікробної терапії слід проводити в інтервалі 48–72 год після початку лікування.
7. Пояснювати пацієнтам шкоду недотримання встановленого режиму антибактеріальної терапії і небезпеку самолікування антибіотиками.
8. Сприяти дотриманню пацієнтами встановленого режиму застосування антимікробного препарату (препарат, добова доза, кратність прийому, тривалість застосування).
9. Використовувати в практичній роботі можливості мікробіологічної лабораторії та активно впроваджувати експрес-методи етіологічної діагностики інфекцій.
10. Використовувати як керівництво практичні рекомендації експертів, засновані на принципах доказової медицини [8].
Антибактеріальна терапія повинна проводитися до досягнення стійкої позитивної динаміки стану пацієнта й зникнення основних симптомів інфекції. У зв’язку з відсутністю патогномонічних ознак бактеріальної інфекції абсолютні критерії припинення антибактеріальної терапії встановити складно. Зазвичай питання про припинення антибіотикотерапії вирішується індивідуально на підставі комплексної оцінки динаміки стану пацієнта. У загальному вигляді критерії достатності антибактеріальної терапії можуть бути подані таким чином: стійка нормалізація температури тіла, позитивна динаміка основних симптомів інфекції, відсутність ознак системної запальної реакції, нормалізація функції шлунково-кишкового тракту, нормалізація кількості лейкоцитів у крові й лейкоцитарної формули, негативна гемокультура.
Збереження тільки однієї ознаки бактеріальної інфекції (гарячка або лейкоцитоз) не є абсолютним показанням для продовження антибактеріальної терапії. Ізольована субфебрильна гарячка (максимальна денна температура 37,9 °С) без ознобу й змін у периферичній крові може бути проявом постінфекційної астенії або небактеріального запалення після оперативного втручання й не вимагає продовження антибактеріальної терапії, так само як і збереження помірного лейкоцитозу (9–12 × 109/л) за відсутності зсуву вліво та інших ознак бактеріальної інфекції [5]. Звичайні терміни антибактеріальної терапії хірургічних інфекцій різної локалізації становлять від 5 до 10 днів. Більш тривала антибіотикотерапія небажана через розвиток можливих ускладнень лікування, ризик селекції резистентних штамів і розвитку суперінфекції. За відсутності стійкої клініко-лабораторної відповіді на адекватну антибактеріальну терапію протягом 5–7 днів необхідне проведення додаткового обстеження (ультразвукове дослідження, комп’ютерна томографія тощо) для виявлення ускладнень або вогнища інфекції іншої локалізації.
Антибактеріальний спектр препарату повинен включати більшість можливих збудників інфекції з урахуванням анатомічної ділянки й характеристик хворого. Крім цього, призначений антимікробний препарат повинен подолати можливі набуті чинники резистентності патогенів при встановленні певного ризику їх присутності. У недавньому минулому основним фактором вибору АМП було місце виникнення інфекції — позалікарняна або нозокоміальна. Вважалося, що для нозокоміальних інфекцій ризик присутності множини резистентних збудників досить високий, у той час як для позалікарняних інфекцій він мізерно малий. На даний момент ситуація кардинально змінюється, і мікробний пейзаж навіть позалікарняних інфекцій може включати стійкі штами збудників. Саме тому проблема вибору адекватної емпіричної АБТ не тільки тяжких життєзагрозливих інфекцій нозокоміального походження, але й позалікарняних дуже актуальна сьогодні. У даному аспекті доцільною видається стратифікація пацієнтів за факторами ризику наявності резистентних або полірезистентних мікроорганізмів як збудників інфекцій [9]. Такий підхід дозволяє більш вірогідно оцінити ризик, пов’язаний зі стійкістю патогенів, і спочатку зробити вибір на користь препаратів, здатних подолати механізми резистентності, знизивши тим самим темпи подальшого поширення «проблемного» мікроорганізму.
Ключовими параметрами стратифікації пацієнтів можуть бути вік, факти АБТ в анамнезі, як і попередній (поточний) контакт із системою охорони здоров’я, а також наявність тяжкої супутньої патології.
Отже, до пацієнтів 1-го типу (мінімальний ризик присутності резистентних збудників) можна віднести хворих за такою сукупністю характеристик:
— пацієнти молодого віку без супутніх захворювань;
— відсутність попередньої АБТ;
— не було попереднього контакту із системою охорони здоров’я.
До пацієнтів 2-го типу (з можливою наявністю резистентних збудників) можна віднести хворих за такими характеристиками:
— літній вік (понад 65 років) і супутня (у тому числі множинна) патологія;
— АБТ в анамнезі (у попередні 90 днів);
— наявність контакту із системою охорони здоров’я в анамнезі (госпіталізація, денний стаціонар і стаціонар на дому, діаліз), але без інвазивних процедур.
У пацієнтів 3-го типу ризик виділення полірезистентних збудників надзвичайно високий. Наступні характеристики дозволяють віднести суб’єктів до даної категорії ризику:
— пацієнти з тяжкою супутньою патологією (у тому числі хронічне обструктивне захворювання легень, цукровий діабет, нейтропенія, СНІД та інші імунодефіцити);
— АБТ в анамнезі (у попередні 90 днів);
— поточна тривала госпіталізація і/або інфекція, що виникла після інвазивних процедур у стаціонарі [5].
Даний підхід до підвищення адекватності емпіричної АБТ є універсальним для будь-якої інфекційної патології. Стосовно хірургічних ІШМТ приналежність пацієнтів до 1-ї групи означає наявність метицилін-чутливого стафілокока або піогенного стрептокока як етіологічного агента. Як адекватні препарати тут можуть бути використані пероральні цефалоспорини ІІІ покоління. Серед пероральних цефалоспоринів цефдинір відзначається високим рівнем бактерицидної активності проти метицилін-чутливого Staphylococcus aureus [7]. При цьому він дає значний постантибіотичний ефект щодо Staphylococcus aureus і Streptococcus pyogenes [10].
У пацієнтів 2-ї групи з вторинними, довго існуючими й багаторазово пролікованими антимікробними препаратами інфекціями ймовірна наявність грамнегативних патогенів, що продукують бета-лактамази розширеного спектра (БЛРС) [16]. У даних пацієнтів може бути використаний цефдинір, пероральний цефалоспорин ІІІ покоління, стійкий до дії багатьох бета-лактамаз, що продукуються грампозитивними й грамнегативними бактеріями [24]. Зокрема, цефдинір більш стійкий до 15 тестованих бета-лактамаз, ніж цефуроксим або цефіксим. Завдяки цьому багато мікроорганізмів, резистентних до пеніциліну й деяких цефалоспоринів, є чутливими до цефдиніру.
Найбільшу проблему можуть становити пацієнти 3-ї групи, у яких поряд з MRSA в етіологічній картині можуть бути присутніми грамнегативні неферментуючі полірезистентні патогени (синьогнійна паличка, ацинетобактер) і/або БЛРС-продукуючі ентеробактерії. Емпіричний вибір АБТ у даній ситуації найчастіше повинен включати комбінацію анти-MRSA-препарату і АМП з антисиньогнійною активністю/активністю щодо БЛРС-продуцентів.
Заслуженою довірою серед лікарів різного профілю користуються цефалоспорини. Вони згруповані за поколіннями залежно від спектра їх активності.
Цефалоспорини першого покоління активні щодо грампозитивних аеробів, але неактивні щодо стійких до пеніциліну пневмококів. Зазвичай вони мають низьку активність проти грамнегативних організмів, хоча деякі штами Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis і Shigella можуть бути сприйнятливими.
Цефалоспорини другого покоління мають більшу активність проти Haemophilus influenzaе порівняно з цефалоспоринами першого покоління і мають підвищену активність проти грамнегативних бактерій.
Цефалоспорини третього покоління активні проти стрептококів, Haemophilus influenzaе і Moraxella catarrhalis і більш активні щодо грамнегативних бактерій порівняно з першою або другою генерацією цефалоспоринів. За антистафілококовою активністю цефалоспорини III покоління поступаються іншим поколінням цефалоспоринів. У зв’язку з цим необхідно відзначити, що серед пероральних цефалоспоринів ІІІ покоління цефдинір (Родинір) має більш широкий спектр дії, і за впливом на S.aureus і стрептококи його можна порівняти з цефалоспоринами I покоління [25]. При цьому цефдинір ефективний відносно штамів Staphylococcus aureus, що продукують бета-лактамази.
Цефалоспорини четвертого покоління активні щодо грампозитивних коків і грамнегативних паличок (у тому числі Pseudomonas aeruginosa) і є препаратами резерву.
Довгий час цефалоспорини III покоління були доступними тільки для парентерального прийому. У результаті багаторічних досліджень шляхом модифікації молекулярної структури ліків вдалося розробити перший пероральний цефалоспорин ІІІ покоління Родинір, діюча речовина цефдинір. Дана молекула з’явилася у світі в 1991 р., в Україні — у 2020 р. Препарат діє бактеріостатично, пригнічуючи синтез клітинної мембрани збудника. Маючи у своїй структурі β-лактамне кільце, цефдинір має властивості, спрямовані на інгібування синтезу пептидоглікану бактерій — полімеру, що становить основу клітинної стінки грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. При цьому мішенню його дії, так само як і всіх β-лактамних антибіотиків, є ферменти транспептидази, названі так через їх здатність взаємодіяти з пеніцилінзв’язуючими білками. Унаслідок інактивації транспептидаз стає неможливою збірка повноцінної клітинної стінки, і клітина піддається лізису під надлишковим осмотичним тиском цитоплазми. Цефдинір швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту (середній час до досягнення максимальної концентрації в плазмі — 3 години) і не піддається істотному перетворенню, виводиться переважно нирками [13]. При одно- і двократному прийомі на добу в пацієнтів з нормальною функцією нирок цефдинір не накопичується в плазмі крові.
Загальна добова доза для лікування всіх інфекцій становить 600 мг. Прийом Родиніру в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 10 діб є таким же ефективним, як і прийом у дозі 300 мг 2 рази на добу. Прийом 1 раз на добу не вивчався при лікуванні пневмонії та інфекцій шкіри, тому в цих випадках препарат слід застосовувати 2 рази на добу [14].
Цефдинір має широкий спектр дії проти багатьох грамнегативних і грампозитивних аеробних організмів, включно з Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae і Moraxella catarrhalis. Порівняно з більш ранніми цефалоспориновими антибіотиками (наприклад, цефалексином, цефуроксимом і цефаклором) цефдинір охоплює більш широкий спектр грамнегативних бактерій. Серед доступних пероральних цефалоспоринів ІІІ покоління Родинір (цефдинір) має більшу активність проти стафілококів порівняно з цефіксимом і цефтибутеном [12], стійкий до дії β-лактамаз, що продукуються більшістю грампозитивних і грамнегативних бактерій: заміщуючи бічний ланцюг в 7-й позиції, він забезпечує, порівняно з цефалоспоринами I–II поколінь, більш високу стабільність щодо β-лактамаз широкого спектра дії грамнегативних бактерій.
Хірургічні інфекції шкіри і м’яких тканин, як і раніше, є актуальною проблемою сучасної охорони здоров’я. Так, саме ІШМТ у різних нозологічних варіантах посідають перше місце в структурі амбулаторних звернень по хірургічну медичну допомогу [16]. Прийом цефдиніру один раз на день протягом 7 замість 10 днів ефективний при неускладнених інфекціях шкіри і м’яких тканин [17].
При фурункулах, карбункулах, абсцесах і гідраденіті надійний ефект прогнозується при призначенні антибактеріальних засобів з антистафілококовою активністю. Серед пероральних препаратів слід виділити цефалоспорини I–ІІI поколінь. Природні пеніциліни, ампіцилін і амоксицилін не повинні призначатися при цих захворюваннях, тому що більшість стафілококів до них не чутливі [11].
З огляду на широкий спектр збудників, їх різноманітність, особливості чутливості й наростаючу в усьому світі антибіотикорезистентність, а також початок антибактеріальної терапії на амбулаторному етапі, що ґрунтується переважно на емпіричному виборі, доцільно підходити до вибору препаратів з урахуванням цих особливостей [18].
З урахуванням високої клінічної ефективності й низької токсичності β-лактамні антибіотики становлять основу антимікробної хіміотерапії на сучасному етапі, посідаючи провідне місце при лікуванні більшості інфекцій. На відміну від препаратів групи пеніциліну цефдинір здатний знищити бета-гемолітичні стрептококи групи A [15].
Низка досліджень показала, що пеніциліназостійкі пеніциліни (оксацилін), а також цефалоспорини I і II поколінь позбавлені антипневмококової активності, нестійкі в умовах наявності β-лактамази, що підштовхує лікаря до вибору цефалоспоринів III покоління, якщо призначена терапія виявилася недостатньо ефективною або пацієнт приймав вищевказані препарати раніше [19]. Крім особливостей антибактеріальної дії, цефдинір ще й стійкий до впливу багатьох бета-лактамаз, що продукуються грампозитивними й грамнегативними бактеріями [24].
Отже, цефдинір є препаратом першої лінії з групи цефалоспоринів для лікування дорослих, підлітків і дітей з легкими або помірними інфекціями дихальних шляхів або шкіри, особливо в регіонах з підвищеним рівнем бета-лактамазопродукуючих Haemophilus influenzae і там, де виявлена резистентність до інших груп антибіотиків (таких, наприклад, як макроліди, пеніциліни, тетрациклін, фторхінолони і триметоприм-сульфаметоксазол) [20]. Цефалоспорини третього покоління можуть бути альтернативою аміноглікозидам, тому що вони мають виражену тропність до грамнегативних бактерій [21].
Пероральні форми антибіотиків в основному призначають в амбулаторних умовах — це безпечно і зручно. Амбулаторне застосування антибіотиків становить 2/3 їх світового обороту. Найчастіше пероральні антибіотики застосовуються при патології респіраторного тракту (у середньому 50–70 % від усього споживання), захворюваннях сечостатевої системи й кишкових інфекціях.
Однією з особливостей Родиніру є пероральний спосіб прийому. Саме ця особливість дозволяє широко використовувати всі переваги цефалоспоринових антибіотиків III покоління в амбулаторній практиці. На відміну від препаратів, що застосовуються парентерально, застосування Родиніру не вимагає щоденної медичної допомоги у вигляді ін’єкцій, а відповідно, легше переноситься пацієнтом і економічно більш вигідне для нього, знижує ризик постін’єкційних ускладнень, покращує клінічний перебіг захворювання.
Можливість широкого застосування Родиніру обумовлена такими властивостями: висока природна активність щодо основних збудників ІШМТ; сприятлива фармакокінетика, що дозволяє зберігати високу ефективність при прийомі один раз на добу; низька токсичність і добра переносимість. Цефіксим може викликати біль у суглобах, гарячку, свербіж, у той час як цефдинір — ні. Завдяки зручній схемі лікування з одноразовим добовим прийомом, що й не пов’язаний із прийомом їжі, можна розраховувати на добрий комплаєнс пацієнта при використанні препарату Родинір — це особливо важливо з урахуванням того, що терапія запальних захворювань є комплексною.
Для терапії інфекцій легкого й середнього ступеня тяжкості в амбулаторних умовах адекватним є пероральний шлях призначення. Можливості етіотропної терапії ІШМТ в амбулаторних умовах можуть бути розширені за рахунок застосування нового перорального цефалоспорину III покоління Родиніру, що може розглядатися як препарат як першого, так і другого вибору залежно від конкретної клінічної ситуації. Також можливе обґрунтоване використання цефдиніру (Родиніру) для ступеневої (послідовної) антибіотикотерапії після парентерального введення цефалоспоринів III покоління.
Перехід від внутрішньовенної до пероральної терапії необхідний, як тільки пацієнти стануть клінічно стабільними, що в подальшому скорочує терміни госпіталізації і знижує пов’язані з цим медичні витрати. Сьогодні на ринку наявні антибіотики, у яких біодоступність однакова як при внутрішньовенному, так і при пероральному шляху ведення. Оптимальний інтервал часу для прийняття рішень про переведення на пероральну форму прийому антибіотиків становить 2–4 дні від початку внутрішньовенного застосування. Цей період дозволяє лікареві оцінити отримані результати мікробіологічного дослідження, а також побачити клінічну відповідь. Велика кількість клінічних випробувань підтверджує ранній перехід на пероральні антибіотики з однаковою ефективністю лікування і без побічних ефектів для пацієнта [22].
Рекомендації (IV to Oral Switch Clinical Guideline for adult patients) щодо правил безпечного переведення пацієнтів на пероральну форму антибіотиків:
— ознаки клінічного покращання (температура тіла 36–38 ᵒС за останні 48 годин, C-реактивний білок має тенденцію до зниження, стабільна імунна відповідь (WCC > 4 і < 12 × 109 кл/л або має тенденцію до нормального діапазону), немає незрозумілої тахікардії, немає незрозумілої гіпотензії, немає тахіпное);
— пацієнт здатний переносити пероральну терапію (пацієнт переносить пероральне або ентеральне харчування, пероральне всмоктування не порушене (відсутність діареї, блювання, порушення всмоктування, втрати свідомості, розладу ковтання));
— відсутність стану, при якому потрібні більш високі концентрації антибіотика в тканинах.
Існує низка захворювань, при яких слід розглянути можливість переходу на пероральну терапію, у тому числі:
— пневмонія;
— інфекції шкіри і м’яких тканин;
— інфекції сечовивідних шляхів;
— неускладнена грамнегативна бактеріємія [23].
Родинір може бути використаний не тільки як стартовий антибіотик при лікуванні ІШМТ, але і як компонент ступеневої терапії, розпочатої парентеральними цефалоспоринами III покоління (цефтріаксон, цефотаксим). При тяжкому перебігу ІШМТ Родинір може використовуватися в складі ступеневої терапії після 3-денного парентерального введення антибіотика, що має спектр дії, порівнянний із цефдиніром, або проявляє аналогічну активність щодо виділеного збудника.
Висновки
Для лікування хірургічних ІШМТ в амбулаторних умовах адекватний вибір АМП є важливим. Сучасна лікувальна практика висуває до вибору антибіотика певні вимоги. Перш за все препарат повинен мати широкий спектр антимікробної дії, з мінімально вираженою антибіотикорезистентністю мікробних агентів, не мати тяжких побічних дій. За інших рівних умов вибір АМП для амбулаторного лікування визначається наявністю форми для перорального застосування, а також якістю.
Цефалоспорини можуть бути призначені амбулаторним хірургом емпірично в типових випадках інфекції, викликаної золотистим стафілококом або піогенним стрептококом.
Цефдинір — це напівсинтетичний цефалоспорин III покоління з розширеним спектром дії. Його молекулярна структура забезпечує бактерицидну активність проти золотистого стафілокока, включно зі штамами, які продукують бета-лактамазу, і Streptococcus pyogenes — основних збудників ІШМТ.
Пероральний цефалоспорин III покоління цефдинір — його представником на ринку України є препарат Родинір — є кращим для застосування в амбулаторній практиці в пацієнтів з неускладненими інфекціями шкіри і м’яких тканин, при лікуванні інфекцій легкого й середнього ступеня тяжкості, спричинених чутливими мікроорганізмами.
Конфлікт інтересів. Статтю підготовлено за підтримки компанії «Ворлд Медицин».
Отримано/Received 01.02.2021
Рецензовано/Revised 12.02.2021
Прийнято до друку/Accepted 22.02.2021